【仅靠一张膜就能实现癌症分子分型诊断】科技日报 :循环肿瘤细胞(CTC)是液体活检的重要临床标志物,可用于早期癌症诊断。但它在人体内的数量非常稀少,仅占正常血细胞数量的十亿分之一。想要找到它,可谓大海捞针。

近年来,中外科学家都在想办法从血液中准确找到循环肿瘤细胞。日前,江苏大学材料科学与工程学院、新材料研究院研究员刘磊团队研制出一款多功能仿生柔性膜。这种膜不仅拥有“火眼金睛”和“智慧大脑”,可以准确“生擒”循环肿瘤细胞,还具有媲美人体环境的仿生机制,能将循环肿瘤细胞毫发无损地带回,并在实验室“释放”出来用作进一步检测。在目前已开展的乳腺癌患者的血样检测中,该膜的检测数据和术后免疫组织化学染色结果高度一致,准确率达到100%。同时,它可以分类捕获和选择性分离循环肿瘤细胞,实现对癌症的分子分型诊断。相关研究成果在线发表于国际期刊《先进材料》。

捕获“掉队”的肿瘤细胞

众所周知,癌细胞是一种变异细胞,有着容易转移和扩散的特性,会经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部位。在转移过程中,循环肿瘤细胞会从肿瘤组织上脱落进入血液。如果能精准捕获到循环肿瘤细胞,就可比体检中常规的肿瘤标志物检测更早一步获得预警信号,知晓人体组织可能存在癌变风险。

“但循环肿瘤细胞不仅数量少,而且非常‘狡猾’。它具有不同的表面标记物,会‘变装’,一会儿穿上‘马甲’,一会儿披上‘外套’,很难识别。”刘磊介绍,由于循环肿瘤细胞具有稀有性和表面异质性的特点,使得循环肿瘤细胞检测面临极大挑战。

抓住“狡猾”的循环肿瘤细胞,是检验和鉴别肿瘤的第一步。目前,国际上已有纳米磁珠技术,即利用磁场回收的方式抓取循环肿瘤细胞。但这项技术有一个严重缺陷:无数个磁珠组成的“网”捕获循环肿瘤细胞后,细胞会“误食”直径仅有百纳米的磁珠,导致循环肿瘤细胞死亡。这样一来,医生就无法进一步分析细胞中携带着的宝贵生物学信息。

2018年,刘磊将研究目光聚焦到循环肿瘤细胞的抓取上。他计划设计一个智能生物材料界面,集成靶向识别功能。“这种材料界面就像个高明的侦探,能够准确识别循环肿瘤细胞,伸出‘大手’紧紧地抓住它们。同时又能够按需释放,使循环肿瘤细胞从界面上脱落下来,为下游分析提供基础。”刘磊说。

制出既坚固又柔软的仿生膜

为了实现循环肿瘤细胞的捕获与分离,刘磊团队创建了具有动态生物活性的智能生物界面材料体系。“最开始,我们尝试的是类似于玻璃片的石英片界面。但是石英片又大又脆,无法裁剪,使用极不方便。”论文第一作者、江苏大学博士生白蒙起告诉记者,团队曾制备出一种多功能膜,用于修复牙釉质。受仿生牙釉质结构的启发,他们将一层二氧化钛纳米管和一层蚕丝蛋白叠加融合,制成了一张柔性膜。

这种柔性膜结构牢固、性能稳定、延展性好,拉伸应变可接近80%,拉伸强度可达到十几个兆帕。因此,该柔性膜可以被任意裁剪,制成需要的片段进行应用。与单一的硬基质材料相比,在这种柔性膜上可以添加各种功能蛋白,从而为提高捕获能力打下基础。同时,它还可以模拟人体的生理机制,创造出适合循环肿瘤细胞生存的微环境。

在实验中,科研人员在柔性膜上添加了靶向肽和牛血清白蛋白。前者可以准确捕获并识别循环肿瘤细胞,后者则具有良好的抗污能力,可确保靶向肽正常工作。为了提升柔性膜的捕获能力,团队设计了多靶点的界面。与单一靶点界面相比,多靶点界面对溶液中循环肿瘤细胞的捕获能力提高了1倍以上。

“简单来说,这种膜就是靠分子间作用力,把循环肿瘤细胞牢牢抓在界面上。后期需要释放的时候,通过糖、多肽等刺激剪断这种分子间作用力,把循环肿瘤细胞释放出来。”白蒙起说。

智能高效识别癌症病理分型

团队在成功研发了多功能仿生柔性膜后,首先在乳腺癌领域开展了检测实验。乳腺癌是全球女性第一高发肿瘤。人上皮生长因子受体2(HER2)是迄今为止被研究得比较透彻的乳腺癌基因之一。区分乳腺癌患者HER2高表达或低表达,可以帮助医生诊断患者是HER2阳性还是阴性。临床中,有50%的HER2阳性患者极易发生脑转移。因此,捕获具有不同表型的循环肿瘤细胞,可为医生提供重要的术后治疗依据。

为此,刘磊团队将靶向上皮生物标志物和HER2蛋白这两种肿瘤细胞表面生物标志物的特异性多肽固定在膜表面,制备出具有多重动态生物活性表面的二氧化钛纳米管/丝素蛋白柔性膜。刘磊告诉记者,他们已与江苏省人民医院、镇江市第一人民医院开展合作,利用该膜对乳腺癌患者的血液样本进行检测。截至目前,他们已对10例病人的血样进行了检测,同时采集3例健康人的血样开展双盲实验。实验结果显示,多功能仿生柔性膜做出的诊断,与依靠病人组织切片的免疫组织化学染色数据做出的诊断结果高度一致,检测准确率达100%。江苏省人民医院教授徐建认为,这将为今后癌症患者的预后和癌症分子分型诊断提供依据。

在实验室内,刘磊向记者展示了这种多功能仿生柔性膜如何进行检测操作。科研人员首先将1毫升血液样本进行稀释,得到4毫升稀释血液并分成4份;再把膜剪切成0.5厘米见方的大小,分别投入4份稀释血液中;2小时后将膜取出,在荧光显微镜下,就可以直观地看到膜上是否有循环肿瘤细胞。

为了进一步分辨捕获的细胞是否为循环肿瘤细胞和HER2高表达肿瘤细胞,科研人员用三色免疫法给细胞染色。利用特异性探针,就可以区分循环肿瘤细胞和白细胞,以及区分HER2高表达和低表达的肿瘤细胞,进而判断患者是否为HER2阳性。

刘磊介绍,目前他们还在与相关医院持续开展检测实验。随着实验样本的增加,团队将在同样界面上实现对不同类型乳腺癌病理分型的全面快速检测和判断。

“这种膜不仅可以检测肿瘤,还可以用于外伤给药。通过特异性形式把药物添加到界面上,在病理微环境的刺激下,就能实现定点释放药物,达到治疗效果。”刘磊说,通过和临床的进一步结合,这种多功能仿生柔性膜还可以继续优化并拓展实用性,为患者提供无损伤、快速便捷的诊疗方案。

【#美媒声称印度制造的对手是越南非中国#】作为美国“印太战略”的关键盟友,印度被西方舆论热炒为“替代中国”打造电子信息制造业等关键领域另类“供应链安全”的一环,但印度的高关税也令美国不满。彭博社2月8日刊登评论文章,声称印度“要认识到越南才是其最大的竞争对手,而非中国”,试图敦促印度进一步“开放市场”。

该署名文章作者、前彭博社科技记者蒂姆·丘尔潘(Tim Culpan)说,包括印度所在“四方安全对话”(QUAD)其他成员国美国、日本和澳大利亚在内的许多国家,都希望这个世界上人口最多的国家取得成功,而原因归根结底只有一个:打造一个可“替代中国”的国家。

为此,美国不断推动印度领导人开放市场,为国际公司提供便利。文章提到一个细节,上周二(1月30日),美国驻印度大使埃里克·加塞蒂(Eric Garcetti)刚刚在印美商会表态称,削减进口关税应该是印度首要任务。一天后,印度政府便宣布将电池盖、镜头、天线等手机关键零部件的进口关税从15%降至10%。

“这个时间点看起来像是新德里在奉命行事,但更像是一种巧合,甚至有可能华盛顿早就知道会这样。”文章称,在“劝说”印度优化营商环境这个问题上,美国并非“孤军奋战”。去年7月,日本外相林芳正访问印度期间“要求合作改善投资环境”,并会见了印度总理莫迪。

丘尔潘借此“建言”称,印度应降低其关税水平,并将来自美国等方面适当开放市场的建议“视为真心实意”,而不仅仅是出于自身利益的游说,因为印度工业基础的崛起对这些国家而言是“双赢”的结果,而印度当前实施的投资激励措施并不成功。

在他看来,莫迪政府十年前推出的“印度制造”政策初看起来似乎达到了预期效果,以“果链(苹果公司全球供应链)”为代表的电子制造业快速发展为该国带来了一定实惠,但实际也在某种程度上束缚了印度制造业的更多发展。

文章称,印度政府提高了制成品的关税,刺激了富士康、和硕等苹果代工大厂扩大在印业务,以规避关税。但是,“在印度且只为印度生产是行不通的,只需与拥有10亿多智能手机用户的中国相比,我们就会发现,仅靠国内市场并不足以支撑庞大而复杂的电子产品供应链,中国制造的大部分产品都用于出口”。

丘尔潘提到,虽然印度获得了大量海外投资,但富士康上个月宣布将斥资1亿美元在越南新建工厂,这提醒人们,印度并未“垄断”承接住所谓“产业外迁”。墨西哥、泰国、印度尼西亚和捷克也在争取更多资金,以建立全球计算机和电子产品制造商的供应链。

他指出,大多数国家都通过税收减免、设立专门的自由贸易区或工业区、提供水电等公用设施优惠、免费提供土地、保障工地劳动力等措施来吸引投资者,对比之下,印度的高关税显得“格格不入”。实施较高的进口税确实促使企业在印度设立公司,为当地消费者供货,同时也降低了它们在出口市场上的竞争力。

文章称,印度要想取得成功,就必须开始“向外看”,而这就意味着要了解印度的投资和商业环境并不具有竞争力,意味着“要认识到越南才是其最大的竞争对手,而非中国”。文章引述研究说,在超过85%的电子产品关税类别中,中国、墨西哥、泰国和越南都拥有更具竞争力的关税水平。

为抓住所谓“中国+1”,印度政府出台了一系列举措,包括生产挂钩计划、税收补贴等。印度已签署13项自由贸易协定和6项优惠贸易协定,并正在与加拿大、英国和欧盟进行谈判。不过,包括印度媒体在内的一些国际媒体也意识到,限于自身短板太多,印度所获得的机会也很有限。

印度“clearias”网站曾在一篇文章中提到跨国企业在印度要面临的诸多挑战:复杂的官僚程序和税收制度;部分地区的基础设施落后;土地征用问题,特别是企业可能会面临当地社区的阻力;员工的培训和技能培训投入过大;文化和语言差异等等。

“印度能否取代中国成为第二个世界工厂,晋升为超级经济强国,还是一场媒体神话,有待更多的观察。”台湾“中时电子报”去年8月也刊文提到,印度发展的速度远不及中国,这与两项指标落后中国有关,一是性别平等,一是人力资本投资。

印度是全球女性劳动力参与率最低的国家之一,据统计,2021-2022年,印15-59岁间劳动力人口中女性占比仅为29.4%,男性劳动力人口占比80.7%。在教育水准上,中国的成人识字率已接近百分之百,印度则是76%,其中妇女只有69%。

至于近来一些产业出现向东南亚等地区转移的现象,有专家认为,从长远来看,这未必是坏事。据第一财经报道,冯氏集团主席冯国经在去年11月的第六届虹桥国际经济论坛上表示,目前地缘政治影响加剧,非必需品的供应链产生了新的趋势,但这并不意味着会有中国供应链完全搬走的情况,且中国也希望供应链能够升级,产生更多以技术为主导的链条。

中国国际贸易学会中美欧研究中心共同主任、全球中小企业联盟副主席何伟文则认为,如果中国投资越南、墨西哥等地的产业链,那么从越南、墨西哥卖到美国和欧盟的产品多了,从国家角度来说,中国本土出口的产品数量少了,但从企业的角度来说,出口的产品数量反而还多了。而且从全球来讲,中国的全球供应链仍然是完整的。

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丘尔潘提到,虽然印度获得了大量海外投资,但富士康上个月宣布将斥资1亿美元在越南新建工厂,这提醒人们,印度并未“垄断”承接住所谓“产业外迁”。墨西哥、泰国、印度尼西亚和捷克也在争取更多资金,以建立全球计算机和电子产品制造商的供应链。

他指出,大多数国家都通过税收减免、设立专门的自由贸易区或工业区、提供水电等公用设施优惠、免费提供土地、保障工地劳动力等措施来吸引投资者,对比之下,印度的高关税显得“格格不入”。实施较高的进口税确实促使企业在印度设立公司,为当地消费者供货,同时也降低了它们在出口市场上的竞争力。

文章称,印度要想取得成功,就必须开始“向外看”,而这就意味着要了解印度的投资和商业环境并不具有竞争力,意味着“要认识到越南才是其最大的竞争对手,而非中国”。文章引述研究说,在超过85%的电子产品关税类别中,中国、墨西哥、泰国和越南都拥有更具竞争力的关税水平。

为抓住所谓“中国+1”,印度政府出台了一系列举措,包括生产挂钩计划、税收补贴等。印度已签署13项自由贸易协定和6项优惠贸易协定,并正在与加拿大、英国和欧盟进行谈判。不过,包括印度媒体在内的一些国际媒体也意识到,限于自身短板太多,印度所获得的机会也很有限。

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印度是全球女性劳动力参与率最低的国家之一,据统计,2021-2022年,印15-59岁间劳动力人口中女性占比仅为29.4%,男性劳动力人口占比80.7%。在教育水准上,中国的成人识字率已接近百分之百,印度则是76%,其中妇女只有69%。

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中国国际贸易学会中美欧研究中心共同主任、全球中小企业联盟副主席何伟文则认为,如果中国投资越南、墨西哥等地的产业链,那么从越南、墨西哥卖到美国和欧盟的产品多了,从国家角度来说,中国本土出口的产品数量少了,但从企业的角度来说,出口的产品数量反而还多了。而且从全球来讲,中国的全球供应链仍然是完整的。


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