#国际创新药闻# 绿叶制药自主研发的创新制剂LY03010在美国新药上市审评中取得突破
绿叶制药集团于日前更新其棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液（LY03010）在美国的新药上市审评最新进展。
目前，该产品的新药上市申请（NDA）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的受理，且在《美国联邦食品、药品和化妆品法》规定的诉讼时限内未被提起专利侵权诉讼，意味着LY03010项目在FDA审批进程中的专利挑战获得成功。
LY03010是绿叶制药自主研发的创新制剂，用于治疗精神分裂症和分裂情感性障碍。该产品于2023年获得美国发明专利授权，专利将于2039年到期。绿叶制药在美国通过505（b）（2）的途径向FDA提交了LY03010的新药上市申请后，向INVEGA SUSTENNA®的新药持有人和专利权人发送了第四段专利声明（Paragraph IV），根据《美国联邦食品、药品和化妆品法》的规定，新药持有人和专利权人须于收到第四段专利声明后45天内起诉绿叶，才会触发30个月的停滞期。
截至本公告发布时，触发30个月停滞期的起诉期限已届满，绿叶制药并未被提起诉讼，因此LY03010在美国FDA的审批进程无专利障碍。根据处方药申报者付费法案（PDUFA），FDA对于LY03010的上市申请做出决议的目标日期为美国时间2024年7月26日。公司预计将于该产品在美获批上市后第一时间开展在美国的商业化推广。与此同时，LY03010也在中国进入上市审评阶段，并在欧洲开展关键临床试验。 LY03010是帕利哌酮的长效注射剂，每月给药一次，其在美国的新药上市申请基于一项随机、多次给药、开放、与INVEGA SUSTENNA®平行对照的关键临床试验。试验结果显示：与INVEGA SUSTENNA®的给药方案相比，LY03010减少起始给药频率, 免去患者首次注射后第八天的给药，且可实现与INVEGA SUSTENNA®相当的暴露量。安全性方面：LY03010具有良好的安全性和耐受性。该试验提示：LY03010通过优化的起始给药方案，在确保疗效和安全性的同时，将进一步方便给药提高顺应性。 每月给药一次的LY03010，有望与绿叶制药已在美国上市的每两周给药一次的Rykindo®（利培酮缓释微球注射剂）形成具有明显优势的产品组合。目前，绿叶制药已就该产品在美国的商业化推广，与潜在的跨国公司合作伙伴在积极推进中。 精神分裂症是一种严重的精神类疾病，在全球范围内困扰约2400万人[i]。作为一种反复发作的慢性迁延性疾病，患者治疗依从性低而导致的复发率高、病情反复，成为长期以来精神分裂症治疗的主要难点。而长效剂型可进一步满足临床需求，明显改善患者的治疗依从性、减少复发，已成为抗精神病治疗的重要手段。LY03010上市后有望为患者提供新的治疗选择。据公开信息显示：棕榈酸帕利哌酮长效注射剂2023年在全球和美国市场的销售额分别为41.15亿美元和28.97亿美元。
绿叶制药集团总裁杨荣兵先生表示："LY03010有望成为首个在美国获批的具有自主知识产权的国产棕榈酸帕利哌酮长效注射剂。当前该产品在美国的上市审评进展符合预期，相关专利问题的进展进一步增强了我们对于其能够如期获批的信心。我们将积极配合FDA的审评要求，并为接下来的上市批准前检查（PAI，Pre-Approval Inspection）做好全面准备。期待该产品能够尽早惠及全球患者，服务临床治疗所需。" 精神分裂症所在的中枢神经系统（CNS）治疗领域是绿叶制药战略布局的核心治疗领域之一。
公司已围绕该治疗领域形成一系列具有差异化优势的产品组合：在美获批的Rykindo®（利培酮缓释微球注射剂）成为首个由中国药企自主研发并在美获批的CNS新药；在华获批的1类新药若欣林®（盐酸托鲁地文拉法辛缓释片）为中国首个自主研发的、用于治疗抑郁症的化药1类创新药。另有思瑞康®（富马酸喹硫平）及其缓释片、每日给药一次的利斯的明透皮贴剂在中国及海外市场销售，每周给药两次的利斯的明透皮贴剂在中国和欧洲主要国家上市销售。
在研产品中，注射用罗替高汀缓释微球（LY03003）也在中国和海外市场同步开发，其在中国的新药上市申请被纳入优先审评审批程序；另有VMAT2抑制剂LY03015等多个在研新药在中国及海外处于临床阶段。公司已建立起较有优势的国际化研发、注册临床、供应链与商业化能力，为未来新产品的全球商业化奠定坚实基础。
绿叶制药集团于日前更新其棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液（LY03010）在美国的新药上市审评最新进展。
目前，该产品的新药上市申请（NDA）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的受理，且在《美国联邦食品、药品和化妆品法》规定的诉讼时限内未被提起专利侵权诉讼，意味着LY03010项目在FDA审批进程中的专利挑战获得成功。
LY03010是绿叶制药自主研发的创新制剂，用于治疗精神分裂症和分裂情感性障碍。该产品于2023年获得美国发明专利授权，专利将于2039年到期。绿叶制药在美国通过505（b）（2）的途径向FDA提交了LY03010的新药上市申请后，向INVEGA SUSTENNA®的新药持有人和专利权人发送了第四段专利声明（Paragraph IV），根据《美国联邦食品、药品和化妆品法》的规定，新药持有人和专利权人须于收到第四段专利声明后45天内起诉绿叶，才会触发30个月的停滞期。
截至本公告发布时，触发30个月停滞期的起诉期限已届满，绿叶制药并未被提起诉讼，因此LY03010在美国FDA的审批进程无专利障碍。根据处方药申报者付费法案（PDUFA），FDA对于LY03010的上市申请做出决议的目标日期为美国时间2024年7月26日。公司预计将于该产品在美获批上市后第一时间开展在美国的商业化推广。与此同时，LY03010也在中国进入上市审评阶段，并在欧洲开展关键临床试验。 LY03010是帕利哌酮的长效注射剂，每月给药一次，其在美国的新药上市申请基于一项随机、多次给药、开放、与INVEGA SUSTENNA®平行对照的关键临床试验。试验结果显示：与INVEGA SUSTENNA®的给药方案相比，LY03010减少起始给药频率, 免去患者首次注射后第八天的给药，且可实现与INVEGA SUSTENNA®相当的暴露量。安全性方面：LY03010具有良好的安全性和耐受性。该试验提示：LY03010通过优化的起始给药方案，在确保疗效和安全性的同时，将进一步方便给药提高顺应性。 每月给药一次的LY03010，有望与绿叶制药已在美国上市的每两周给药一次的Rykindo®（利培酮缓释微球注射剂）形成具有明显优势的产品组合。目前，绿叶制药已就该产品在美国的商业化推广，与潜在的跨国公司合作伙伴在积极推进中。 精神分裂症是一种严重的精神类疾病，在全球范围内困扰约2400万人[i]。作为一种反复发作的慢性迁延性疾病，患者治疗依从性低而导致的复发率高、病情反复，成为长期以来精神分裂症治疗的主要难点。而长效剂型可进一步满足临床需求，明显改善患者的治疗依从性、减少复发，已成为抗精神病治疗的重要手段。LY03010上市后有望为患者提供新的治疗选择。据公开信息显示：棕榈酸帕利哌酮长效注射剂2023年在全球和美国市场的销售额分别为41.15亿美元和28.97亿美元。
绿叶制药集团总裁杨荣兵先生表示："LY03010有望成为首个在美国获批的具有自主知识产权的国产棕榈酸帕利哌酮长效注射剂。当前该产品在美国的上市审评进展符合预期，相关专利问题的进展进一步增强了我们对于其能够如期获批的信心。我们将积极配合FDA的审评要求，并为接下来的上市批准前检查（PAI，Pre-Approval Inspection）做好全面准备。期待该产品能够尽早惠及全球患者，服务临床治疗所需。" 精神分裂症所在的中枢神经系统（CNS）治疗领域是绿叶制药战略布局的核心治疗领域之一。
公司已围绕该治疗领域形成一系列具有差异化优势的产品组合：在美获批的Rykindo®（利培酮缓释微球注射剂）成为首个由中国药企自主研发并在美获批的CNS新药；在华获批的1类新药若欣林®（盐酸托鲁地文拉法辛缓释片）为中国首个自主研发的、用于治疗抑郁症的化药1类创新药。另有思瑞康®（富马酸喹硫平）及其缓释片、每日给药一次的利斯的明透皮贴剂在中国及海外市场销售，每周给药两次的利斯的明透皮贴剂在中国和欧洲主要国家上市销售。
在研产品中，注射用罗替高汀缓释微球（LY03003）也在中国和海外市场同步开发，其在中国的新药上市申请被纳入优先审评审批程序；另有VMAT2抑制剂LY03015等多个在研新药在中国及海外处于临床阶段。公司已建立起较有优势的国际化研发、注册临床、供应链与商业化能力，为未来新产品的全球商业化奠定坚实基础。
?《失忆日》剧本杀复盘真相+凶手是谁+剧透解
《失忆日》剧本杀故事简介：
日本在多年前出现了全民周期性失忆的症状，最少的人每隔一天失忆一次，最长的人每周失忆一天。日本的社会阶层规则也悄然改变，从学历文凭财力变成了记忆的能力，每到失忆日当晚10点，每个人都会使用记忆科技运营的失忆日APP来写日记。在记忆科技新CEO继任的媒体招待晚宴上，一名工作人员被绞死在舞台上，在场的都人心惶惶，是连环杀手绞首魔又一次出来作案了吗？
《失忆日》剧本杀故事复盘：
放事发生在207年的日本，由于祖辈向大海里排放被核污染的废水导致了日本人发生了基因突变，所有人日本人都得了周期失忆的病症。日本社会的规则也悄然改变。
一种社会制度之所以能顺利运作，是建立在它的故事能被大多数人接受的。能记住更多的人是更优秀的人，这是一个能被大众普遍接受的故事，因此日本的统治阶级通过控制失亿周期的鉴定，来掌握了社会游戏规则的制定权。使得社会财富从大多数失忆周期短的人群流向少数失忆周期长的精英阶层。
黑石兄弟资本是控制着日本政治背后的大财团，他们掌握布莱恩生物科技和记忆科技两大企业，个控制每个人的失忆周期，另一个是控制每个人的记忆。
由于社会的基础规则是基于记忆能力，所以如果出现一种在记忆能力上远超于统治阶级，并拥有更好的基因的人群，一定会对统治阶级产生冲击。
这是统治阶级最害怕也正在发生的。
数年前出现了一种不失忆的人，他们是由失忆人的基因突变产生的，虽然这种人的比例很低，但这种基因更优秀，如果这种基因扩散，统治阶级建立的故事就会被改写，统治地位也会被颠覆。
因此布莱恩生物科技基于这种基因研发了一系列的食品，可以激活这类基因中潜在的失忆要素让不失忆人在喝了布莱恩牛乳后也会短暂地失忆。
失忆了就会记日记，统治阶级便可以通过记忆科技的数据找到这些人，把他们控制起来。
同时统治阶级也要利用控制七日的基因来让他们的后代保持优秀。
因此黑石兄弟资本通过记忆科技和布莱恩生物科技资助了横滨市精神病院，通过精神病院来控制两类人，拥有七日周期的女性以及不失忆人。
在故事中的主人公，渡边直子和木村雄，便是这两种人。
渡边直子在20年前生下渡边夏美后便被抓到了精神病院，强迫接受治疗，后来被伊藤真吾霸占，生下了伊藤文夫……
?《失忆日》测评：
《失忆日》剧本体量适中，剧情是非常丰富饱满的，花一定时间是能盘出来的，并且角色塑造饱满，剧本中每一个玩家紧密相连，每位玩家都能参与，并且体验感会非常不错
在这个剧本里，每个角色都有饱满的故事情节，希望大家可以代入角色，细细去品味他们的人生，仔细理清剧情和案件之间的联系，不得不说文字带给我很多共感的地方，整个故事悬疑反转一应俱全，整个过程给我们很大的发挥空间。
而推理部分的凶案和杀人手法设计非常精妙，需要玩家脑洞大开的同时还要有逻辑思维，游戏全程可以说是非常的费脑细胞。
《失忆日》剧本杀故事简介：
日本在多年前出现了全民周期性失忆的症状，最少的人每隔一天失忆一次，最长的人每周失忆一天。日本的社会阶层规则也悄然改变，从学历文凭财力变成了记忆的能力，每到失忆日当晚10点，每个人都会使用记忆科技运营的失忆日APP来写日记。在记忆科技新CEO继任的媒体招待晚宴上，一名工作人员被绞死在舞台上，在场的都人心惶惶，是连环杀手绞首魔又一次出来作案了吗？
《失忆日》剧本杀故事复盘：
放事发生在207年的日本，由于祖辈向大海里排放被核污染的废水导致了日本人发生了基因突变，所有人日本人都得了周期失忆的病症。日本社会的规则也悄然改变。
一种社会制度之所以能顺利运作，是建立在它的故事能被大多数人接受的。能记住更多的人是更优秀的人，这是一个能被大众普遍接受的故事，因此日本的统治阶级通过控制失亿周期的鉴定，来掌握了社会游戏规则的制定权。使得社会财富从大多数失忆周期短的人群流向少数失忆周期长的精英阶层。
黑石兄弟资本是控制着日本政治背后的大财团，他们掌握布莱恩生物科技和记忆科技两大企业，个控制每个人的失忆周期，另一个是控制每个人的记忆。
由于社会的基础规则是基于记忆能力，所以如果出现一种在记忆能力上远超于统治阶级，并拥有更好的基因的人群，一定会对统治阶级产生冲击。
这是统治阶级最害怕也正在发生的。
数年前出现了一种不失忆的人，他们是由失忆人的基因突变产生的，虽然这种人的比例很低，但这种基因更优秀，如果这种基因扩散，统治阶级建立的故事就会被改写，统治地位也会被颠覆。
因此布莱恩生物科技基于这种基因研发了一系列的食品，可以激活这类基因中潜在的失忆要素让不失忆人在喝了布莱恩牛乳后也会短暂地失忆。
失忆了就会记日记，统治阶级便可以通过记忆科技的数据找到这些人，把他们控制起来。
同时统治阶级也要利用控制七日的基因来让他们的后代保持优秀。
因此黑石兄弟资本通过记忆科技和布莱恩生物科技资助了横滨市精神病院，通过精神病院来控制两类人，拥有七日周期的女性以及不失忆人。
在故事中的主人公，渡边直子和木村雄，便是这两种人。
渡边直子在20年前生下渡边夏美后便被抓到了精神病院，强迫接受治疗，后来被伊藤真吾霸占，生下了伊藤文夫……
?《失忆日》测评：
《失忆日》剧本体量适中，剧情是非常丰富饱满的，花一定时间是能盘出来的，并且角色塑造饱满，剧本中每一个玩家紧密相连，每位玩家都能参与，并且体验感会非常不错
在这个剧本里，每个角色都有饱满的故事情节，希望大家可以代入角色，细细去品味他们的人生，仔细理清剧情和案件之间的联系，不得不说文字带给我很多共感的地方，整个故事悬疑反转一应俱全，整个过程给我们很大的发挥空间。
而推理部分的凶案和杀人手法设计非常精妙，需要玩家脑洞大开的同时还要有逻辑思维，游戏全程可以说是非常的费脑细胞。
精神科药物妊娠安全性分级及其使用原
FDA分类等级
A
足够样本量的、设计严谨的对照研究证实妊娠期服药不会增加胎儿致畸风险
B
动物实验已证实药物对胎儿无致畸风险；然而尚无足够样本量的、针对妊娠女性的、设计严谨的对照研究；或，动物实验显示药物存在不良反应，但有足够样本量的、设计严谨的、针对妊娠女性的对照研究未证实药物对胎儿存在致畸风险。不是所有列入B级的药物致畸风险等同。例如安非他酮的相关研究的样本量较小，因此最初被列入B级，然而后经由动物实验结果提示，安非他酮被归入C级
C
动物实验已证实药物对胎儿有致畸风险；然而尚无足够样本量的、针对妊娠女性的、设计严谨的对照研究；或，未进行相关的动物实验且无足够样本量的、针对妊娠女性的、设计严谨的对照研究。不是所有列入C级的药物致畸风险等同。例如西甲硅油不会被组织吸收，因而不会增加致畸风险；卡马西平为致畸剂，却归入C级
D
足够样本量的、设计严谨的对照或观察性研究证实妊娠女性服药对胎儿有致畸风险。然而，风险-效益研究显示，获益大于潜在风险
X
足够样本量的、设计严谨的对照或观察性动物或妊娠女性研究均证实药物的致畸风险。禁用于怀孕和计划怀孕的女性。某些药物由于无理由在妊娠期服用，而非致畸风险，被归入X级。例如口服避孕药。
在精神科临床上常用的药物中：氯氮平、马普替林、唑吡坦、丁螺环酮为B级；
丙咪嗪、帕罗西汀片、苯巴比妥、丙戊酸盐、锂盐、卡马西平以及多数安定类：阿普唑仑、氯硝西泮、劳拉西泮等（艾司唑仑等为X级）为D级
其他的多数抗精神病药物（包括奥氮平）和抗抑郁药物（主要是指新一代抗抑郁药）为C级。注：新一代抗抑郁药主要指氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰等。
1、目前临床上多数精神科药物没有发现对妊娠有确切影响的证据（少数D级X级类药物除外）。
2、但是不能排除精神科药物对妊娠的不良影响。
3、妊娠的12周内最好禁止使用精神科药物。
4、如果要考虑妊娠，最好在病情稳定2年以上，既往没有减小药量即出现复发的历史，目前病人的社会功能恢复良好。
5、在哺乳期妇女中的应用：几乎所有的精神药物都能分泌到乳汁中，所以在服用精神药物的哺乳期妇女应避免哺乳婴幼儿，而改用其他哺乳方式。——《唤醒自愈力：用禅的智慧疗愈身心》
FDA分类等级
A
足够样本量的、设计严谨的对照研究证实妊娠期服药不会增加胎儿致畸风险
B
动物实验已证实药物对胎儿无致畸风险；然而尚无足够样本量的、针对妊娠女性的、设计严谨的对照研究；或，动物实验显示药物存在不良反应，但有足够样本量的、设计严谨的、针对妊娠女性的对照研究未证实药物对胎儿存在致畸风险。不是所有列入B级的药物致畸风险等同。例如安非他酮的相关研究的样本量较小，因此最初被列入B级，然而后经由动物实验结果提示，安非他酮被归入C级
C
动物实验已证实药物对胎儿有致畸风险；然而尚无足够样本量的、针对妊娠女性的、设计严谨的对照研究；或，未进行相关的动物实验且无足够样本量的、针对妊娠女性的、设计严谨的对照研究。不是所有列入C级的药物致畸风险等同。例如西甲硅油不会被组织吸收，因而不会增加致畸风险；卡马西平为致畸剂，却归入C级
D
足够样本量的、设计严谨的对照或观察性研究证实妊娠女性服药对胎儿有致畸风险。然而，风险-效益研究显示，获益大于潜在风险
X
足够样本量的、设计严谨的对照或观察性动物或妊娠女性研究均证实药物的致畸风险。禁用于怀孕和计划怀孕的女性。某些药物由于无理由在妊娠期服用，而非致畸风险，被归入X级。例如口服避孕药。
在精神科临床上常用的药物中：氯氮平、马普替林、唑吡坦、丁螺环酮为B级；
丙咪嗪、帕罗西汀片、苯巴比妥、丙戊酸盐、锂盐、卡马西平以及多数安定类：阿普唑仑、氯硝西泮、劳拉西泮等（艾司唑仑等为X级）为D级
其他的多数抗精神病药物（包括奥氮平）和抗抑郁药物（主要是指新一代抗抑郁药）为C级。注：新一代抗抑郁药主要指氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰等。
1、目前临床上多数精神科药物没有发现对妊娠有确切影响的证据（少数D级X级类药物除外）。
2、但是不能排除精神科药物对妊娠的不良影响。
3、妊娠的12周内最好禁止使用精神科药物。
4、如果要考虑妊娠，最好在病情稳定2年以上，既往没有减小药量即出现复发的历史，目前病人的社会功能恢复良好。
5、在哺乳期妇女中的应用：几乎所有的精神药物都能分泌到乳汁中，所以在服用精神药物的哺乳期妇女应避免哺乳婴幼儿，而改用其他哺乳方式。——《唤醒自愈力：用禅的智慧疗愈身心》
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