老鼠生性胆小机警，我们常用“胆小如鼠”来形容一个人懦弱怕事。老鼠怕猫更被认为是天经地义的事情，这对冤家也常被搬上屏幕，例如《猫和老鼠》和《黑猫警长》。
那么老鼠有没有不怕猫的时候呢？
答案是肯定的，比如当老鼠感染了一种名叫刚地弓形虫的寄生虫的时候。1908年，细菌学家查尔斯尼克尔在突尼斯的刚地疏趾鼠体内发现了这种只有几个微米大小的细胞内寄生原虫。随着研究深入，人们发现弓形虫只在家猫和虎、狮等猫科动物体内进行有性生殖，其无性繁殖则可以发生在几乎所有温血动物（比如老鼠）的有核细胞中。
值得一提的是弓形虫的感染通常比较温和，在免疫力正常的动物体内，弓形虫以一种叫做组织包囊的形式存在于植物大脑或肌肉中，呈慢性感染。只有当动物免疫力低下时，弓形虫感染才会引起严重的临床后果，比如脑炎，视网膜脉络膜炎等。
慢性感染并不表示弓形虫对动物没有影响，何况他感染的部位是大脑。早在2014年，分子与细胞生物学教授麦克艾森团队就发现，慢性感染弓形虫的小鼠对猫尿液的畏惧程度降低了。研究人员将小鼠体内的弓形虫完全清除后，这种变化并没有发生反转。通俗的讲，老鼠胆子变大了，不再害怕猫留下的痕迹和气味，而且“一时感染，终生受用”。
2020年1月，日内瓦大学医学院多米尼克索达提法威尔教授团队发表论文称，慢性感染弓形虫的小鼠不只是针对猫的胆子变大，面对其他捕食者时胆子也会变大。
我们发现感染弓形虫的小鼠的恐惧感丧失，不仅仅是针对猫的科研人员表示。这些小鼠思维活跃，四处游走探索，在该研究中研究人员建立了弓形虫慢性感染的小鼠模型，惊奇的发现在慢性感染状态下，小鼠的焦虑水平降低了，更喜欢探索未知的东西。
难道小鼠的胆子真的变大了？研究人员检测了小鼠对不同动物尿液的恐惧程度。发现弓形虫慢性感染的小鼠对猫尿液的恐惧程度明显降低，也不惧怕狐狸和豚鼠的尿液，就算附近放置的是处于麻醉状态的活的大鼠，小鼠依然来去自如，这和未感染组小鼠的小心翼翼形成鲜明对比。
研究人员进而发现弓形虫感染的小鼠，其行为变化程度与其脑组织中的包囊数量呈一定的相关性，弓形虫感染量越大，小鼠的探索性行为就越明显。通过转录组学分析，研究人员发现弓形虫慢性感染的小鼠脑组织中炎性因子的转录水平发生了明显变化，并且与脑组织中包囊的数量和行为的变化程度具有相关性，科研人员推测弓形虫慢性感染会引起动物脑组织持续性的炎症反应，炎性因子的释放会影响神经细胞的功能，最终导致动物的“勇敢”行为。
安徽医科大学一位病原生物学教授说，弓形虫感染引起动物行为的变化。可以拉近猎物和捕食者之间的空间距离，有利于虫体的传播扩散。老鼠不怕猫则更有助于弓形虫在猫体内的有性生殖，促进弓形虫的进化以及对环境的适应。动物实验研究有助于揭示人体慢性无症状感染相关神经精神障碍性疾病的发病机制。
原来是弓形虫慢性感染了才这么无所畏惧[微笑]
那么老鼠有没有不怕猫的时候呢？
答案是肯定的，比如当老鼠感染了一种名叫刚地弓形虫的寄生虫的时候。1908年，细菌学家查尔斯尼克尔在突尼斯的刚地疏趾鼠体内发现了这种只有几个微米大小的细胞内寄生原虫。随着研究深入，人们发现弓形虫只在家猫和虎、狮等猫科动物体内进行有性生殖，其无性繁殖则可以发生在几乎所有温血动物（比如老鼠）的有核细胞中。
值得一提的是弓形虫的感染通常比较温和，在免疫力正常的动物体内，弓形虫以一种叫做组织包囊的形式存在于植物大脑或肌肉中，呈慢性感染。只有当动物免疫力低下时，弓形虫感染才会引起严重的临床后果，比如脑炎，视网膜脉络膜炎等。
慢性感染并不表示弓形虫对动物没有影响，何况他感染的部位是大脑。早在2014年，分子与细胞生物学教授麦克艾森团队就发现，慢性感染弓形虫的小鼠对猫尿液的畏惧程度降低了。研究人员将小鼠体内的弓形虫完全清除后，这种变化并没有发生反转。通俗的讲，老鼠胆子变大了，不再害怕猫留下的痕迹和气味，而且“一时感染，终生受用”。
2020年1月，日内瓦大学医学院多米尼克索达提法威尔教授团队发表论文称，慢性感染弓形虫的小鼠不只是针对猫的胆子变大，面对其他捕食者时胆子也会变大。
我们发现感染弓形虫的小鼠的恐惧感丧失，不仅仅是针对猫的科研人员表示。这些小鼠思维活跃，四处游走探索，在该研究中研究人员建立了弓形虫慢性感染的小鼠模型，惊奇的发现在慢性感染状态下，小鼠的焦虑水平降低了，更喜欢探索未知的东西。
难道小鼠的胆子真的变大了？研究人员检测了小鼠对不同动物尿液的恐惧程度。发现弓形虫慢性感染的小鼠对猫尿液的恐惧程度明显降低，也不惧怕狐狸和豚鼠的尿液，就算附近放置的是处于麻醉状态的活的大鼠，小鼠依然来去自如，这和未感染组小鼠的小心翼翼形成鲜明对比。
研究人员进而发现弓形虫感染的小鼠，其行为变化程度与其脑组织中的包囊数量呈一定的相关性，弓形虫感染量越大，小鼠的探索性行为就越明显。通过转录组学分析，研究人员发现弓形虫慢性感染的小鼠脑组织中炎性因子的转录水平发生了明显变化，并且与脑组织中包囊的数量和行为的变化程度具有相关性，科研人员推测弓形虫慢性感染会引起动物脑组织持续性的炎症反应，炎性因子的释放会影响神经细胞的功能，最终导致动物的“勇敢”行为。
安徽医科大学一位病原生物学教授说，弓形虫感染引起动物行为的变化。可以拉近猎物和捕食者之间的空间距离，有利于虫体的传播扩散。老鼠不怕猫则更有助于弓形虫在猫体内的有性生殖，促进弓形虫的进化以及对环境的适应。动物实验研究有助于揭示人体慢性无症状感染相关神经精神障碍性疾病的发病机制。
原来是弓形虫慢性感染了才这么无所畏惧[微笑]
老鼠生性胆小机警，我们常用胆小如鼠来形容一个人懦弱怕事，老鼠怕猫更被认为是天经地义的事情，这对冤家也被搬上屏幕，例如猫和老鼠和黑猫警长。
那么老鼠有没有不怕猫的时候呢？答案是肯定的，比如当老鼠感染一种名为刚地弓形虫的寄生虫的时候，1908年细菌学家查尔斯尼克尔在突尼斯的钢地书籍。鼠体内发现了这种只有几个微米大小的细胞内寄生原虫。随着研究深入，人们发现弓形虫只有在家猫和虎狮的猫科动物体内进行有性生殖，其无性繁殖则可以发生在几乎所有的温血动物的有核细胞中。
值得一提的是弓形虫的感染通常比较温和，在免疫力正常的动物体内，弓形虫以一种叫做组织包裹的形式存在于动物大脑或肌肉中呈慢性感染，只有当动物免疫力低下时，弓形虫感染才会引起严重的临床后果，比如脑炎，视网膜脉络膜炎等。
慢性感染并不表示弓形虫对动物没有影响，何况他感染的部位是大脑。早在2014年，分子与细胞生物学教授麦克艾森团队就发现，慢性感染弓形虫的小鼠对猫尿液的畏惧程度降低了，研究人员将小鼠体内的弓形虫完全清除后，这种变化并没有发生反转。通俗的讲，老鼠胆子变大了，不再害怕猫留下的痕迹和气味，而且一时感染，终身受用。
2020年1月，日内瓦大学医学院多米尼克索达提法威尔教授团队发表论文。称慢性感染弓形虫的小鼠不只是针对猫的胆子变大，面对其他捕食者时胆子也会变大。
我们发现感染弓形虫的小鼠的恐惧感丧失，不仅仅是针对猫的科研人员表示这些小鼠思维活跃，四处游走探索。在该研究中，研究人员建立了弓形虫慢性感染的小鼠模型，惊奇的发现在慢性感染状态下，小鼠的焦虑水平降低了，更喜欢探索未知的东西。
难道小鼠的胆子真的变大了？研究人员检测了小鼠对不同动物尿液的恐惧程度，发现弓形虫慢性感染的小鼠对猫尿液的恐惧程度明显降低，也不惧怕狐狸和豚鼠的尿液，就算附近放置的是处于麻醉状态的活的大鼠，小鼠依然来去自如，这和未感染组小鼠的小心翼翼形成鲜明对。
研究人员进而发现弓形虫感染的小鼠，其行为变化程度与其脑组织中的包囊数量呈一定的相关性，工形虫感染量越大小鼠的探索性行为就越明显。通过转录组学分析，研究人员发现弓形虫慢性感染的小鼠脑组织中炎性因子的转录水平发生了明显变化，并且与脑组织中包囊的数量和行为变化程度具有相关性，科研人员推测弓形虫慢性感染会引起动物组织持续性的炎症反应。炎性因子的释放会影响神经细胞的功能，最终导致动物的勇敢行为。
安徽医科大学一位病原生物学教授说，弓形虫感染引起的动物行为的变化可以拉近猎物和捕食者之间的空间距离，有利于虫体的扩散传播。老鼠不怕猫则更有助于弓形虫在猫体内的有性生殖，促成弓形虫的进化以及对环境的适应。动物实验研究有助于揭示人体慢性无症状感染相关神经精神障碍性疾病的发病机制。
那么老鼠有没有不怕猫的时候呢？答案是肯定的，比如当老鼠感染一种名为刚地弓形虫的寄生虫的时候，1908年细菌学家查尔斯尼克尔在突尼斯的钢地书籍。鼠体内发现了这种只有几个微米大小的细胞内寄生原虫。随着研究深入，人们发现弓形虫只有在家猫和虎狮的猫科动物体内进行有性生殖，其无性繁殖则可以发生在几乎所有的温血动物的有核细胞中。
值得一提的是弓形虫的感染通常比较温和，在免疫力正常的动物体内，弓形虫以一种叫做组织包裹的形式存在于动物大脑或肌肉中呈慢性感染，只有当动物免疫力低下时，弓形虫感染才会引起严重的临床后果，比如脑炎，视网膜脉络膜炎等。
慢性感染并不表示弓形虫对动物没有影响，何况他感染的部位是大脑。早在2014年，分子与细胞生物学教授麦克艾森团队就发现，慢性感染弓形虫的小鼠对猫尿液的畏惧程度降低了，研究人员将小鼠体内的弓形虫完全清除后，这种变化并没有发生反转。通俗的讲，老鼠胆子变大了，不再害怕猫留下的痕迹和气味，而且一时感染，终身受用。
2020年1月，日内瓦大学医学院多米尼克索达提法威尔教授团队发表论文。称慢性感染弓形虫的小鼠不只是针对猫的胆子变大，面对其他捕食者时胆子也会变大。
我们发现感染弓形虫的小鼠的恐惧感丧失，不仅仅是针对猫的科研人员表示这些小鼠思维活跃，四处游走探索。在该研究中，研究人员建立了弓形虫慢性感染的小鼠模型，惊奇的发现在慢性感染状态下，小鼠的焦虑水平降低了，更喜欢探索未知的东西。
难道小鼠的胆子真的变大了？研究人员检测了小鼠对不同动物尿液的恐惧程度，发现弓形虫慢性感染的小鼠对猫尿液的恐惧程度明显降低，也不惧怕狐狸和豚鼠的尿液，就算附近放置的是处于麻醉状态的活的大鼠，小鼠依然来去自如，这和未感染组小鼠的小心翼翼形成鲜明对。
研究人员进而发现弓形虫感染的小鼠，其行为变化程度与其脑组织中的包囊数量呈一定的相关性，工形虫感染量越大小鼠的探索性行为就越明显。通过转录组学分析，研究人员发现弓形虫慢性感染的小鼠脑组织中炎性因子的转录水平发生了明显变化，并且与脑组织中包囊的数量和行为变化程度具有相关性，科研人员推测弓形虫慢性感染会引起动物组织持续性的炎症反应。炎性因子的释放会影响神经细胞的功能，最终导致动物的勇敢行为。
安徽医科大学一位病原生物学教授说，弓形虫感染引起的动物行为的变化可以拉近猎物和捕食者之间的空间距离，有利于虫体的扩散传播。老鼠不怕猫则更有助于弓形虫在猫体内的有性生殖，促成弓形虫的进化以及对环境的适应。动物实验研究有助于揭示人体慢性无症状感染相关神经精神障碍性疾病的发病机制。
国自然项目中的细胞模型和动物模型，你选对了吗？
科研中在深入研究XX分子机制时，必不可少地要探讨到XX分子在YY器官和ZZ细胞中的作用，因此分子功能研究必定少不了细胞模型和动物模型，但时常地你会遇到“动物模型选择的困难”“单一细胞模型不足以代表器官整体功能的情况”。
咱们今天来聊聊国自然标书中的细胞模型和动物模型，如何选择很重要，以免让专家给你质疑，进而导致申请失败。
（一）动物模型的构建可独自撑起一项国自然课题
模式动物由来已久，最常见物种的就是小鼠、大鼠、斑马鱼、兔子、猪、比特犬、猴子等，模式动物的饲养和标准建立是不难的，但是难点在于重大疾病的动物模型，相当不完善。
例如，国自然资助类别里就有这样的资助。
人类重大疾病大动物模型建立：主要针对人类重大脑疾病、心血管疾病和代谢性疾病，支持非人灵长类、猪等大动物疾病模型建立、表型分析和表型数据平台等研究，为揭示重大疾病发病机制、发现疾病诊断和治疗药物靶点、开展药物筛选和细胞治疗等提供平台与支撑。
（二）而国自然常见疾病的传统动物模型，你选对了吗？
众所周知，肿瘤的动物模型最简单易懂，你以为只有两种：①皮下成瘤（最常用）；②原位癌、转移灶的诱变。
然而真实情况如下：
而其他非肿瘤疾病在选择动物模型时，也需要根据疾病成因，针对性地诱导疾病模型了，因为不同病因导致的同一表型的组织器官病变，疾病发生机制不同，而动物模型的选择也要区别对待，我们以骨质疏松为例：
1)最常见的骨质疏松症当属：原发性I型绝经后骨质疏松症。绝经后骨质疏松症模型。绝经后卵巢功能下降，体内雌激素分泌减少，从而造成骨吸收增强，导致快速的骨丢失。所以大鼠卵巢切除术(OVX)模型是最普遍和最广泛的骨质疏松的动物模型。
2)糖皮质激素相关性骨质疏松症是继发性骨质疏松症最常见的类型。应用糖皮质激素(glucocor-ticoid)可引起动物机体的钙磷代谢紊乱，亦可减少前成骨细胞向功能性成骨细胞转化，使骨基质形成减少而诱发骨质疏松。
3)老年性骨质疏松症模型：SAMP6 小鼠可作为老年性骨质疏松症模型，它是目前仅有的一种能证明增龄性骨脆性骨折的动物。
4)维甲酸模型：维甲酸能激活机体内破骨细胞促进骨吸收,但对成骨细胞活性无抑制作用，对骨形成及骨基质的矿化过程也无明显影响，最终使机体内骨重建处于骨吸收大于骨形成的负平衡状态，从而导致动物出现骨质疏松。
。。。。等等，不同骨质疏松模型代表不同的病因导致的骨质疏松，要区别对待。
（三）国自然细胞模型的来源和数量，也要注意
1)不同病理类型肿瘤项目中的细胞系。ATCC和中科院细胞库，以及中国公司都有肿瘤细胞系（购买时一定索要STR鉴定证书）。STR即短串联重复序列（Short Tandem Repeats），也称微卫星DNA（microsatellite DNA），又被称为细胞的DNA指纹。由于细胞系交叉污染或错误辨识而导致研究错误、结果不可重复等情况的存在，因此建议进行细胞的STR鉴定分析。
肿瘤细胞的选择也讲究来源，一般和肿瘤的病理类型相关（例如腺癌，鳞癌等分类），以胆管癌为例。胆管癌分为肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC），所以发生在肝中的肿瘤不全是肝细胞癌。那么在选择细胞系是要分为：ICC细胞系（HCCC9810，HUCCT，RBE等）以及ECC细胞系（QBC939、EGI-1、FRH-0201等）。
而腺癌，鳞癌的实验中也要选择相对应类型来源的细胞系。
而耐药系列的肿瘤细胞系，每次都要经过耐药筛选，当然也可以通过市场上购买，不过可信度要打一个问号。
另外，当进行人免疫学的动物实验时，一般都会使用裸鼠，那么就不能使用人肿瘤细胞接种动物了，就只能换做同个物种的肿瘤细胞。
等等，以此类推。
2)非肿瘤疾病的细胞系。非肿瘤疾病的组织细胞不能无限传代和培养（例如心肌细胞、神经元、肌肉细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、肾足细胞、肝实质细胞、肝kupffer细胞），要么就只能每次实验不断获取原代细胞进行实验，要么就使得原代细胞能永生化筛选。
聪明的科研人员就改造细胞系，使之永生化，无限传代下去。例如可以通过病毒感染方式，筛选永生化的细胞，例如猿猴病毒40 (SV40) 、hTERT 、HPV E6/E7、EBV、MycT58A、RasV12病毒。原代细胞永生化后即获得无限增殖的能力，但它们没有恶性转化的表型特征，即不能在软琼脂上形成克隆(锚着独立性生长)，也不能在裸鼠皮下成瘤。
细胞系使用最好参考大量SCI中大部分科研人员使用的细胞系，如果自建细胞系，很可能会让专家觉得你的科研成果没有普适性，因为你不是大牛，你自建的细胞系到底有多靠谱未可知，因此国自然申请中尽量使用成熟的，大家公认的细胞系。
除非万不得已，国自然中不要使用自建细胞系，尽量使用公认细胞系。
3)细胞的数量。国自然中细胞系的数量要求2-3个，以防单一的细胞系实验失败的情况。
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科研中在深入研究XX分子机制时，必不可少地要探讨到XX分子在YY器官和ZZ细胞中的作用，因此分子功能研究必定少不了细胞模型和动物模型，但时常地你会遇到“动物模型选择的困难”“单一细胞模型不足以代表器官整体功能的情况”。
咱们今天来聊聊国自然标书中的细胞模型和动物模型，如何选择很重要，以免让专家给你质疑，进而导致申请失败。
（一）动物模型的构建可独自撑起一项国自然课题
模式动物由来已久，最常见物种的就是小鼠、大鼠、斑马鱼、兔子、猪、比特犬、猴子等，模式动物的饲养和标准建立是不难的，但是难点在于重大疾病的动物模型，相当不完善。
例如，国自然资助类别里就有这样的资助。
人类重大疾病大动物模型建立：主要针对人类重大脑疾病、心血管疾病和代谢性疾病，支持非人灵长类、猪等大动物疾病模型建立、表型分析和表型数据平台等研究，为揭示重大疾病发病机制、发现疾病诊断和治疗药物靶点、开展药物筛选和细胞治疗等提供平台与支撑。
（二）而国自然常见疾病的传统动物模型，你选对了吗？
众所周知，肿瘤的动物模型最简单易懂，你以为只有两种：①皮下成瘤（最常用）；②原位癌、转移灶的诱变。
然而真实情况如下：
而其他非肿瘤疾病在选择动物模型时，也需要根据疾病成因，针对性地诱导疾病模型了，因为不同病因导致的同一表型的组织器官病变，疾病发生机制不同，而动物模型的选择也要区别对待，我们以骨质疏松为例：
1)最常见的骨质疏松症当属：原发性I型绝经后骨质疏松症。绝经后骨质疏松症模型。绝经后卵巢功能下降，体内雌激素分泌减少，从而造成骨吸收增强，导致快速的骨丢失。所以大鼠卵巢切除术(OVX)模型是最普遍和最广泛的骨质疏松的动物模型。
2)糖皮质激素相关性骨质疏松症是继发性骨质疏松症最常见的类型。应用糖皮质激素(glucocor-ticoid)可引起动物机体的钙磷代谢紊乱，亦可减少前成骨细胞向功能性成骨细胞转化，使骨基质形成减少而诱发骨质疏松。
3)老年性骨质疏松症模型：SAMP6 小鼠可作为老年性骨质疏松症模型，它是目前仅有的一种能证明增龄性骨脆性骨折的动物。
4)维甲酸模型：维甲酸能激活机体内破骨细胞促进骨吸收,但对成骨细胞活性无抑制作用，对骨形成及骨基质的矿化过程也无明显影响，最终使机体内骨重建处于骨吸收大于骨形成的负平衡状态，从而导致动物出现骨质疏松。
。。。。等等，不同骨质疏松模型代表不同的病因导致的骨质疏松，要区别对待。
（三）国自然细胞模型的来源和数量，也要注意
1)不同病理类型肿瘤项目中的细胞系。ATCC和中科院细胞库，以及中国公司都有肿瘤细胞系（购买时一定索要STR鉴定证书）。STR即短串联重复序列（Short Tandem Repeats），也称微卫星DNA（microsatellite DNA），又被称为细胞的DNA指纹。由于细胞系交叉污染或错误辨识而导致研究错误、结果不可重复等情况的存在，因此建议进行细胞的STR鉴定分析。
肿瘤细胞的选择也讲究来源，一般和肿瘤的病理类型相关（例如腺癌，鳞癌等分类），以胆管癌为例。胆管癌分为肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC），所以发生在肝中的肿瘤不全是肝细胞癌。那么在选择细胞系是要分为：ICC细胞系（HCCC9810，HUCCT，RBE等）以及ECC细胞系（QBC939、EGI-1、FRH-0201等）。
而腺癌，鳞癌的实验中也要选择相对应类型来源的细胞系。
而耐药系列的肿瘤细胞系，每次都要经过耐药筛选，当然也可以通过市场上购买，不过可信度要打一个问号。
另外，当进行人免疫学的动物实验时，一般都会使用裸鼠，那么就不能使用人肿瘤细胞接种动物了，就只能换做同个物种的肿瘤细胞。
等等，以此类推。
2)非肿瘤疾病的细胞系。非肿瘤疾病的组织细胞不能无限传代和培养（例如心肌细胞、神经元、肌肉细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、肾足细胞、肝实质细胞、肝kupffer细胞），要么就只能每次实验不断获取原代细胞进行实验，要么就使得原代细胞能永生化筛选。
聪明的科研人员就改造细胞系，使之永生化，无限传代下去。例如可以通过病毒感染方式，筛选永生化的细胞，例如猿猴病毒40 (SV40) 、hTERT 、HPV E6/E7、EBV、MycT58A、RasV12病毒。原代细胞永生化后即获得无限增殖的能力，但它们没有恶性转化的表型特征，即不能在软琼脂上形成克隆(锚着独立性生长)，也不能在裸鼠皮下成瘤。
细胞系使用最好参考大量SCI中大部分科研人员使用的细胞系，如果自建细胞系，很可能会让专家觉得你的科研成果没有普适性，因为你不是大牛，你自建的细胞系到底有多靠谱未可知，因此国自然申请中尽量使用成熟的，大家公认的细胞系。
除非万不得已，国自然中不要使用自建细胞系，尽量使用公认细胞系。
3)细胞的数量。国自然中细胞系的数量要求2-3个，以防单一的细胞系实验失败的情况。
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