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❗书名：程笑薇陈正钦
❗主角：程笑薇陈正钦
部分章节阅读：就给了她一巴掌！
“程笑薇，你在程家被惯坏了，那我这个亲哥哥教教你怎么做人！”
第4章
“啪”的一声脆响，程笑薇被打的偏过头去。
“你明知道文馨身体弱，今天脏活累活都让她一个人干，你知不知道她回去就病倒了？”
许世茂咬牙切齿的质问着。
这一巴掌不仅打得程笑薇脸上火辣辣的疼，更是像是一记重锤到了她胸膛的心脏。
明明自己干了所有的脏活累活，怎么都成了许文馨干的了？
程笑薇捂着脸，不卑不亢的解释：“活都是我干的，许文馨都没干……”
话没说完，被许世贸厉声打断。
“你还敢狡辩！我问过其他人了，都说是你磨洋工！”
程笑薇满腔委屈活活顿时被逼的吞咽入腹。
她看着眼前的许世茂，那狰狞的摸样，像是恨不得要将她活剐。
恢复记忆后，程笑薇也时常回忆起小时候的事。
小时候有一夜她发高烧，哥哥背着她走了十里地带她去镇上看病。
那天晚上，风雨交加，一把破烂的伞都落在她的头顶。
她靠在许世茂稚嫩的肩膀上，半点风雨都没侵袭到她。
那个时候，她感觉哥哥就是她的英雄。
可现在，许世茂带着利刃，却次次毫不留情地刺伤她。
明明自己，才是他的妹妹啊……
“以后再让我发现你欺负文馨，别怪我不顾念兄妹情谊！”
程笑薇回过神来，就听见许世茂冷冰冰的警告，和漠然离开的背影。
头上飘过的文字也在说。
【哥哥打的好！真是给我们狠狠出了口恶气！】
【程笑薇的脸都肿了，我觉得她好像也没做错什么。】
【楼上是不是傻，这种低段位的绿茶手段也看不出来吗？】
程笑薇苦笑一声，没做任何争辩，转身回了宿舍。
反正无论说什么，哥哥的心也只会偏向许文馨……
心情不好，程笑薇还是逼着自己挑灯到深夜。
她现在只想回城，只有回城，她才能改变自己的命运。
经过她这段时日的努力，雷达研究终于有了重大突破，只要将研
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❗书名：程笑薇陈正钦
❗主角：程笑薇陈正钦
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“程笑薇，你在程家被惯坏了，那我这个亲哥哥教教你怎么做人！”
第4章
“啪”的一声脆响，程笑薇被打的偏过头去。
“你明知道文馨身体弱，今天脏活累活都让她一个人干，你知不知道她回去就病倒了？”
许世茂咬牙切齿的质问着。
这一巴掌不仅打得程笑薇脸上火辣辣的疼，更是像是一记重锤到了她胸膛的心脏。
明明自己干了所有的脏活累活，怎么都成了许文馨干的了？
程笑薇捂着脸，不卑不亢的解释：“活都是我干的，许文馨都没干……”
话没说完，被许世贸厉声打断。
“你还敢狡辩！我问过其他人了，都说是你磨洋工！”
程笑薇满腔委屈活活顿时被逼的吞咽入腹。
她看着眼前的许世茂，那狰狞的摸样，像是恨不得要将她活剐。
恢复记忆后，程笑薇也时常回忆起小时候的事。
小时候有一夜她发高烧，哥哥背着她走了十里地带她去镇上看病。
那天晚上，风雨交加，一把破烂的伞都落在她的头顶。
她靠在许世茂稚嫩的肩膀上，半点风雨都没侵袭到她。
那个时候，她感觉哥哥就是她的英雄。
可现在，许世茂带着利刃，却次次毫不留情地刺伤她。
明明自己，才是他的妹妹啊……
“以后再让我发现你欺负文馨，别怪我不顾念兄妹情谊！”
程笑薇回过神来，就听见许世茂冷冰冰的警告，和漠然离开的背影。
头上飘过的文字也在说。
【哥哥打的好！真是给我们狠狠出了口恶气！】
【程笑薇的脸都肿了，我觉得她好像也没做错什么。】
【楼上是不是傻，这种低段位的绿茶手段也看不出来吗？】
程笑薇苦笑一声，没做任何争辩，转身回了宿舍。
反正无论说什么，哥哥的心也只会偏向许文馨……
心情不好，程笑薇还是逼着自己挑灯到深夜。
她现在只想回城，只有回城，她才能改变自己的命运。
经过她这段时日的努力，雷达研究终于有了重大突破，只要将研
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#大庆中级法院[超话]#【中国社会科学院法学研究所发布2024年《法治蓝皮书·中国法院信息化发展报告》】2023年人民法院信息化建设锐意进取、稳中求进
2024年5月16日，中国社会科学院法学研究所、社会科学文献出版社联合主办的“2024年《法治蓝皮书·中国法院信息化发展报告》成果发布会”在京召开。《法治蓝皮书·中国法院信息化发展报告No.8（2024）》（以下简称“《法院信息化蓝皮书》”）总结了2023年人民法院信息化取得的进步，并对全国范围法院信息化建设进展情况进行了客观评估。
《法院信息化蓝皮书》指出，2023年中国法院信息化建设稳中求进、守正创新，围绕“公正与效率”工作主题，紧跟司法工作理念和工作重心的转变，不断增强服务意识，努力推动构建围绕核心业务展开的现代化审执体制机制，以全国法院“一张网”建设为抓手，提升一体化应用能力和司法质效，在司法大数据支持下提升司法参与社会治理能力，从审判理念、审判机制、审判体系、审判管理等方面推进审判工作现代化，支撑和服务保障中国式现代化。
法院信息化建设以人民为中心的意识不断增强
《法院信息化蓝皮书》指出，各级法院始终坚持以人民为中心的发展理念，随着人民法院信息化建设的扎实推进，人工智能、5G网络、大数据、区块链等技术与法院业务深度融合，不断提升便民服务水平，给改革创新“赋能”、为公平正义“提速”。
各级法院在推动法院信息化建设过程中，积极探索落实以人民为中心的要求。吉林省延吉法院推动诉讼服务集约化、信息化管理，探索立案清单式管理模式，整合“诉讼+执行+办公窗口”统一管理，升级导诉台，实现案件查询、便民服务二合一。宁波海事法院聚焦船舶执行中存在的查找难、监管难、处置难等问题，建设“船舶执行一件事”集成应用，大幅提高执行效率，更加及时充分地实现胜诉当事人权益。山东全省三级法院网络平台集成整合为山东法院电子诉讼服务网，打造以山东法院电子诉讼服务网、人民法院在线服务山东平台为主体，诉讼服务公众号、诉讼通、“爱山东”政务服务App等为补充的多位一体、一网通办在线诉讼服务新模式。重庆“云上共享法庭”用科技赋能庭审，以庭审管理一体化、规范化、标准化为目标，融合了5G切片网络技术和安全视频交换平台，保证了线上诉讼活动的安全性、规范性、严肃性。
近年来，各级法院众多司法信息化应用的研发上线是贯彻以人民为中心发展理念的具体体现，也是人民法院信息化建设服务司法为民的重要方面。
着力构建围绕核心业务的现代化审执体制机制
《法院信息化蓝皮书》指出，人民法院信息化建设各项任务围绕司法工作核心业务展开，将科技动能精准注入审判执行各个环节，在提升辅助办案水平的同时彰显干警主体地位，推动现代化审执体制机制建设。
最高人民法院2023年倡导提出全国法院“一张网”建设方案，预期将深度融合诉讼服务、审判管理、人事管理等司法业务信息化支持能力，形成纵向到底、横向到边的全国法院一体化应用能力。
最高人民法院信息中心推进司法数据中台和数字法院大脑实体化建设，利用国家重点研发计划项目攻关形成的共性技术成果，推动数字法院大脑实现实体化、规模化应用，为司法工作各项业务提供服务支撑，为信息化转型升级奠定基础。数字法院大脑完成与司法大模型深入集成，具备为法院用户提供智能检索、智能交互和智能推荐能力。
《法院信息化蓝皮书》指出，人工智能引擎相关能力在法院信息化系统中落地应用。2023年，最高人民法院信息中心搭建起人工智能引擎平台、大模型通用能力和法律法规查询、公文生成及纠错、笔录精简等大模型应用场景；完成11项人工智能基础能力集成管理，在办案系统、统一工作桌面集成上线语音识别、离线转写、文本翻译、图文识别等工具能力；完成知识库统一框架和门户建设，实现不同厂商191项已有知识的100%集成和可视化。
基于海量司法大数据资源的知识自动生成机制不断巩固完善，司法知识服务平台又上线多个先进智能化服务能力，新增争议焦点、繁简分流等19项服务；在办案平台集成应用类案智能推送、卷宗智能编目、案件画像等智能化服务；根据全国法院业务需求，与16家高院的业务系统对接图像数字化识别等23项智能化服务；通过智能化服务统一集成框架，在河南高院试点上线规范量刑智能辅助、“四类案件”识别、人工智能大模型服务，离线语音转写等智能化服务能力。2023年管理知识点的数量达11.4亿项，数字法院大脑上线智能化服务61项，为全国法院提供卷宗分类编目、立案智能辅助、类案智能推送等一体化智能服务78亿次。
2023年，中国法院执行信息化从贯彻落实全国法院“一张网”建设的总体工作目标出发，持续推进和完善“专网+互联网”全覆盖服务执行办案、服务执行管理、服务涉执当事人的执行信息化体系。继续优化网络查控系统，上线限制出境管理系统、刑事涉财产案件执行案件监管系统、执行款物管理系统、智慧执行大脑系统，完善终本案件动态管理系统。在服务涉执当事人方面，上线执行110一体化管理系统、一案一群在线沟通模块、终本在线约谈模块，进一步增强当事人的参与感和获得感。
2023年，信息化建设的地方创新同样围绕提升审判执行核心业务能力开展。如浙江法院打造长三角法院实时互联、业务协同和资源共享的办案办公平台；江苏高院打造网络司法拍卖辅助工作管理系统；广州中院开发了模块化分段智执系统。
《法院信息化蓝皮书》指出，人民法院信息化建设利用新科技、紧抓人民法院核心业务，助力审判工作现代化，也是在努力支撑和服务中国式现代化。
着力提升一体化审判管理应用能力和司法质效
《法院信息化蓝皮书》指出，2023年最高人民法院高度重视审判执行态势分析研判，针对性提出司法建议、工作意见，主动参与国家和社会治理。
人民法院审判质量管理指标体系逐步形成，质量管理指标体系可视化页面已经上线。最高人民法院信息中心为各个业务部门提供有用好用的业务专窗，结合各业务部门建设业务需求和常态化数据提取需求，开展13个业务条线、26个业务部门的业务专窗建设工作。2023年初步建成刑事、环资、知产、巡回、执行等17个业务专窗，可支撑相关业务部门查看案件审判态势、案件特征、重点关注领域、案件突增突降情况、审判管理质量指标等数据。同时，为审判业务条线指导提供数据分析服务，为支撑知产庭、民一庭、行政庭、研究室、环资庭、审管办等部门，可向其提供涉婚姻家庭纠纷、民间借贷纠纷、知识产权类、环境资源类、执行类等数据服务。
各地法院推进科技与司法管理工作深度融合，积极打造精准规范的全域数字管理体系。辽宁法院建成全省统一的司法审判信息资源库，研发审判执行质效管理平台、一体化审判管理平台，研发执行廉政风险防控系统，在全国率先上线全省法院联网的“三个规定”记录报告平台，对接公安、海关等其他部门，推进大数据监督模型建设。江苏省无锡市中级人民法院为严格案款监管，研发区块链案款管理系统，将申请人账号信息、执行款到账信息、执行款发放审批信息等数据全程上链，实现自动存证校验，确保执行款信息安全可追溯。
《法院信息化蓝皮书》指出，以全国法院“一张网”建设为抓手，探索构建一体化办案办公平台，实现全国法院“一张网”应用模式，有助于规范办案办公，提高全国范围内统筹审判管理能力，也将为纵深推进司法责任制改革提供技术支撑。
结语：助力司法改革，促进司法体系和司法能力现代化
《法院信息化蓝皮书》指出，随着信息技术的快速发展，人民法院信息化建设将继续深化，以更好地适应新时代发展需求。各级人民法院应进一步加强信息化建设与司法工作的深度融合，推动司法服务的便捷化和智能化，使其更好地服务于人民群众，推动中国法治建设的不断发展。未来，中国法院信息化建设将继续坚持以人民为中心的发展思想，充分利用现代科技手段，推进司法公正、高效、透明，不断提升人民群众的司法获得感和满意度。同时，人民法院信息化也将助力司法改革，促进司法体系和司法能力现代化，为实现全面依法治国、推进国家治理体系和治理能力现代化作出更大贡献。（最高人民法院）
2024年5月16日，中国社会科学院法学研究所、社会科学文献出版社联合主办的“2024年《法治蓝皮书·中国法院信息化发展报告》成果发布会”在京召开。《法治蓝皮书·中国法院信息化发展报告No.8（2024）》（以下简称“《法院信息化蓝皮书》”）总结了2023年人民法院信息化取得的进步，并对全国范围法院信息化建设进展情况进行了客观评估。
《法院信息化蓝皮书》指出，2023年中国法院信息化建设稳中求进、守正创新，围绕“公正与效率”工作主题，紧跟司法工作理念和工作重心的转变，不断增强服务意识，努力推动构建围绕核心业务展开的现代化审执体制机制，以全国法院“一张网”建设为抓手，提升一体化应用能力和司法质效，在司法大数据支持下提升司法参与社会治理能力，从审判理念、审判机制、审判体系、审判管理等方面推进审判工作现代化，支撑和服务保障中国式现代化。
法院信息化建设以人民为中心的意识不断增强
《法院信息化蓝皮书》指出，各级法院始终坚持以人民为中心的发展理念，随着人民法院信息化建设的扎实推进，人工智能、5G网络、大数据、区块链等技术与法院业务深度融合，不断提升便民服务水平，给改革创新“赋能”、为公平正义“提速”。
各级法院在推动法院信息化建设过程中，积极探索落实以人民为中心的要求。吉林省延吉法院推动诉讼服务集约化、信息化管理，探索立案清单式管理模式，整合“诉讼+执行+办公窗口”统一管理，升级导诉台，实现案件查询、便民服务二合一。宁波海事法院聚焦船舶执行中存在的查找难、监管难、处置难等问题，建设“船舶执行一件事”集成应用，大幅提高执行效率，更加及时充分地实现胜诉当事人权益。山东全省三级法院网络平台集成整合为山东法院电子诉讼服务网，打造以山东法院电子诉讼服务网、人民法院在线服务山东平台为主体，诉讼服务公众号、诉讼通、“爱山东”政务服务App等为补充的多位一体、一网通办在线诉讼服务新模式。重庆“云上共享法庭”用科技赋能庭审，以庭审管理一体化、规范化、标准化为目标，融合了5G切片网络技术和安全视频交换平台，保证了线上诉讼活动的安全性、规范性、严肃性。
近年来，各级法院众多司法信息化应用的研发上线是贯彻以人民为中心发展理念的具体体现，也是人民法院信息化建设服务司法为民的重要方面。
着力构建围绕核心业务的现代化审执体制机制
《法院信息化蓝皮书》指出，人民法院信息化建设各项任务围绕司法工作核心业务展开，将科技动能精准注入审判执行各个环节，在提升辅助办案水平的同时彰显干警主体地位，推动现代化审执体制机制建设。
最高人民法院2023年倡导提出全国法院“一张网”建设方案，预期将深度融合诉讼服务、审判管理、人事管理等司法业务信息化支持能力，形成纵向到底、横向到边的全国法院一体化应用能力。
最高人民法院信息中心推进司法数据中台和数字法院大脑实体化建设，利用国家重点研发计划项目攻关形成的共性技术成果，推动数字法院大脑实现实体化、规模化应用，为司法工作各项业务提供服务支撑，为信息化转型升级奠定基础。数字法院大脑完成与司法大模型深入集成，具备为法院用户提供智能检索、智能交互和智能推荐能力。
《法院信息化蓝皮书》指出，人工智能引擎相关能力在法院信息化系统中落地应用。2023年，最高人民法院信息中心搭建起人工智能引擎平台、大模型通用能力和法律法规查询、公文生成及纠错、笔录精简等大模型应用场景；完成11项人工智能基础能力集成管理，在办案系统、统一工作桌面集成上线语音识别、离线转写、文本翻译、图文识别等工具能力；完成知识库统一框架和门户建设，实现不同厂商191项已有知识的100%集成和可视化。
基于海量司法大数据资源的知识自动生成机制不断巩固完善，司法知识服务平台又上线多个先进智能化服务能力，新增争议焦点、繁简分流等19项服务；在办案平台集成应用类案智能推送、卷宗智能编目、案件画像等智能化服务；根据全国法院业务需求，与16家高院的业务系统对接图像数字化识别等23项智能化服务；通过智能化服务统一集成框架，在河南高院试点上线规范量刑智能辅助、“四类案件”识别、人工智能大模型服务，离线语音转写等智能化服务能力。2023年管理知识点的数量达11.4亿项，数字法院大脑上线智能化服务61项，为全国法院提供卷宗分类编目、立案智能辅助、类案智能推送等一体化智能服务78亿次。
2023年，中国法院执行信息化从贯彻落实全国法院“一张网”建设的总体工作目标出发，持续推进和完善“专网+互联网”全覆盖服务执行办案、服务执行管理、服务涉执当事人的执行信息化体系。继续优化网络查控系统，上线限制出境管理系统、刑事涉财产案件执行案件监管系统、执行款物管理系统、智慧执行大脑系统，完善终本案件动态管理系统。在服务涉执当事人方面，上线执行110一体化管理系统、一案一群在线沟通模块、终本在线约谈模块，进一步增强当事人的参与感和获得感。
2023年，信息化建设的地方创新同样围绕提升审判执行核心业务能力开展。如浙江法院打造长三角法院实时互联、业务协同和资源共享的办案办公平台；江苏高院打造网络司法拍卖辅助工作管理系统；广州中院开发了模块化分段智执系统。
《法院信息化蓝皮书》指出，人民法院信息化建设利用新科技、紧抓人民法院核心业务，助力审判工作现代化，也是在努力支撑和服务中国式现代化。
着力提升一体化审判管理应用能力和司法质效
《法院信息化蓝皮书》指出，2023年最高人民法院高度重视审判执行态势分析研判，针对性提出司法建议、工作意见，主动参与国家和社会治理。
人民法院审判质量管理指标体系逐步形成，质量管理指标体系可视化页面已经上线。最高人民法院信息中心为各个业务部门提供有用好用的业务专窗，结合各业务部门建设业务需求和常态化数据提取需求，开展13个业务条线、26个业务部门的业务专窗建设工作。2023年初步建成刑事、环资、知产、巡回、执行等17个业务专窗，可支撑相关业务部门查看案件审判态势、案件特征、重点关注领域、案件突增突降情况、审判管理质量指标等数据。同时，为审判业务条线指导提供数据分析服务，为支撑知产庭、民一庭、行政庭、研究室、环资庭、审管办等部门，可向其提供涉婚姻家庭纠纷、民间借贷纠纷、知识产权类、环境资源类、执行类等数据服务。
各地法院推进科技与司法管理工作深度融合，积极打造精准规范的全域数字管理体系。辽宁法院建成全省统一的司法审判信息资源库，研发审判执行质效管理平台、一体化审判管理平台，研发执行廉政风险防控系统，在全国率先上线全省法院联网的“三个规定”记录报告平台，对接公安、海关等其他部门，推进大数据监督模型建设。江苏省无锡市中级人民法院为严格案款监管，研发区块链案款管理系统，将申请人账号信息、执行款到账信息、执行款发放审批信息等数据全程上链，实现自动存证校验，确保执行款信息安全可追溯。
《法院信息化蓝皮书》指出，以全国法院“一张网”建设为抓手，探索构建一体化办案办公平台，实现全国法院“一张网”应用模式，有助于规范办案办公，提高全国范围内统筹审判管理能力，也将为纵深推进司法责任制改革提供技术支撑。
结语：助力司法改革，促进司法体系和司法能力现代化
《法院信息化蓝皮书》指出，随着信息技术的快速发展，人民法院信息化建设将继续深化，以更好地适应新时代发展需求。各级人民法院应进一步加强信息化建设与司法工作的深度融合，推动司法服务的便捷化和智能化，使其更好地服务于人民群众，推动中国法治建设的不断发展。未来，中国法院信息化建设将继续坚持以人民为中心的发展思想，充分利用现代科技手段，推进司法公正、高效、透明，不断提升人民群众的司法获得感和满意度。同时，人民法院信息化也将助力司法改革，促进司法体系和司法能力现代化，为实现全面依法治国、推进国家治理体系和治理能力现代化作出更大贡献。（最高人民法院）
昨天上线的这篇《Nature》堪称王炸，虽然“Accelerated Article Preview”不是稀罕事，但是这一年来新冠相关的paper很少出现这种情况。就咱感觉这基本上是给目前的mRNA和全长spike路线敲响丧钟。
https://t.cn/A6HfjnQ0
（Tips：本文有预印本，在图2，需要看机翻的朋友可以点开这个链接：https://t.cn/A6HfjnQW）
先介绍一些术语，以免看不明白，1273（mRNA-1273）是原始株疫苗，351是贝塔，529是BA.1，211是原始株+贝塔二价，214是原始株+BA.1二价，222是原始株+BA.4/5二价；231是BA.5+XBB.1.5，815是XBB.1.5单价。跟在毒株代号后头的Dp，指的是利用磁珠去除对该毒株有中和活性的抗体。
这个paper的内容是什么呢？就是根据小鼠和智人不同的疫苗接种情况，来判断原始株免疫原罪对异源接种的影响，其中包含了各种不常见的疫苗毒株。小鼠和智人的接种方案详见下文。
疫苗接种次数和种类会影响免疫原罪，根据接种顺序的不同，特异性抗体水平也会不同，小鼠实验结果如图（图3）
原始株spike特异IgG抗体方面，1273/1273和529/1273一致（中位数36%），BA.1特异性IgG方面，529/529和1273/529一致（中位数16%），绝大部分都是交叉中和抗体。
随着接种针数增加，针对某一毒株的特异性抗体比例也在减少，三针小鼠BA.1特异性反应1273/1273/529只有6%，而529/529/529具有19%；
四针小鼠中，1273/1273/529/529和529/529/529/529的BA.1特异性抗体比例分别为5%和20%，而且第二次异源加强后，12只小鼠里仅有8只产生了BA.1 特异性抗体。
这表明先前抗原暴露的数量决定了血清抗体反应，同源异源1：1的情况下能够诱导异源特异性抗体，接种超过两针同源疫苗后，两针异源疫苗仅能部分减轻先前疫苗的原罪，产生少量有助于中和的异源特异性抗体。
未感染的智人队列里（图4），1273/1273/351和1273/1273/211都不能诱导明显的β-spike特异性抗体反应；第三针异源增强不能诱导足够的β特异性抗体，这表明反应是由初级系列即前两针决定的；
到了1273/1273/1273/214（图5），尽管二价苗将原始株和BA.1的结合滴度增加2.8倍和3.1倍，中和滴度增加2.8 倍和 1.8 倍。但基本不诱导BA.1 spike特异性抗体。
换成BA.5的222，结合滴度和中和滴度增加比例更高，但15个人中只有2人检出低水平的BA.5 spike特异性抗体
第五针未感染队列（图6），换成了XBB.1.5疫苗，二价 BA.5/XBB.1.5 疫苗将结合滴度提高至5.7 倍和 6.6 倍，但是诱导的spike特异性IgG超过90%会与原始株和BA.5反应，血清抗体对BA.5和XBB.1.5sspike蛋白的反应性增加，但并未观测到BA.5或XBB.1.5 spike特异性抗体的明显诱导。
换成单价XBB.1.5加强后（图7），针对原始株和XBB.1.5 spike的抗体滴度同样增加4.5 倍和 5.7 倍，中和活性3.0倍和6.6倍，原始株spike特异性抗体从27%降至12%，加强后14名个体仅有3人观察到低水平的XBB.1.5 spike特异性抗体。表明XBB.1.5中和活性完全由原始株spike的交叉抗体所介导
分别比较 NTD、RBD、S2亚基 和spike对中和抗体的影响。去除相应部位的中和抗体后发现，RBD对中和滴度的奉献最大，其次是NTD，而S2亚基没有影响。加强前XBB.1.5的中和滴度较差。
加强后，血清能够中和 XBB.1.5 假病毒，并且这种活性完全由抗 RBD 抗体介导。EG.5.1和BA.2.86同理（图8 图9）。
对比预印本新增了混合免疫的实验。在混合免疫个体中，S2亚基对原始株的中和滴度起到了一定作用。另外使用远缘的非典、MERS和另一款冠状病毒的测试表明，S2亚基对抗原距离更远的血清中和滴度奉献更大。
实验部分到此结束，那能从这个paper得出什么结论呢？首先mRNA疫苗的免疫原罪存在剂数区别，一针mRNA引发的血清反应印迹最小，可通过同种异源加强减少印迹。
两针或超过两针同源，即使是异源接种也只能部分缓解，可能需要同等数量毒株对应的免疫事件提高特异性抗体。
其次，基于接种顺序和接种剂数可以得知，原始株mRNA疫苗对智人的免疫原罪之深难以想象，在曹云龙老师的《Nature》里，两次奥密克戎的免疫事件足以大幅改善灭活疫苗的原罪。
而即使以毒攻毒，两次奥密克戎mRNA疫苗接触对智人的效果依旧拙计。.现在智人对奥密克戎的加强剂的抗体反应，都源自历史原始株疫苗接种。
最后，决定交叉中和抗体结合能力的，是spike蛋白上的RBD结合域，而非整个spike蛋白，NTD提供了一小部分中和能力，而S2亚基对抗原距离较远的毒株有一定效果，也许未来能派上用场。
这些结论对咱们有啥启示？免疫事件较少的情况下，接种疫苗不能先考虑原罪过强的mRNA，应该优选RBD路线，全长spike要往后稍稍。
接种过多针mRNA的朋友该怎么办？要么更换抗原路线，妖媚原始株一条路走到底，要么放任自流彻底摆脱免疫原罪，又或者多接种最新款疫苗洗掉原罪，反正带英有自费接种，将来也会推广到全球。
然而只依赖中和能力不够强的交叉抗体抵御感染，那抗体提供的保护力相当有限，疫苗效力只会愈发拉跨；就算能够自费接种，去年流行XBB.1.5，今年流行的是JN.1，刚洗完一个又要面对另一个，这已经不是吃尾气的程度了。
其实科学界未尝没有认识到全长spike蛋白的问题，先前有一篇《PNAS》就对S2亚基路线进行探讨，结果不怎么乐观（图10）；Moderna也对NTD和RBD路线的疫苗展开研究，可惜到了24年，要想推出上市可没有21年这么容易。
https://t.cn/A6HfjnQl
这个paper算是给Moderna的mRNA新冠疫苗一个大逼兜。但至少Moderna留了一条后路（图11），不知道Pfizer打算怎么解决原罪问题呢？
https://t.cn/A6j7lF8E
mRNA的免疫原罪花了4年多才勉强搞明白，到现在为止也没有很好的解决方案，现在mRNA仿佛智子一般，既锁定了大部分智人的体液免疫，也锁死了新冠疫苗的发展，即使目前有很多新路线的在研疫苗，但重新开始改善疫苗原罪又谈何容易。
好在，咱所处的这片土地，至少给咱提供了不少选择，真好。
https://t.cn/A6HfjnQ0
（Tips：本文有预印本，在图2，需要看机翻的朋友可以点开这个链接：https://t.cn/A6HfjnQW）
先介绍一些术语，以免看不明白，1273（mRNA-1273）是原始株疫苗，351是贝塔，529是BA.1，211是原始株+贝塔二价，214是原始株+BA.1二价，222是原始株+BA.4/5二价；231是BA.5+XBB.1.5，815是XBB.1.5单价。跟在毒株代号后头的Dp，指的是利用磁珠去除对该毒株有中和活性的抗体。
这个paper的内容是什么呢？就是根据小鼠和智人不同的疫苗接种情况，来判断原始株免疫原罪对异源接种的影响，其中包含了各种不常见的疫苗毒株。小鼠和智人的接种方案详见下文。
疫苗接种次数和种类会影响免疫原罪，根据接种顺序的不同，特异性抗体水平也会不同，小鼠实验结果如图（图3）
原始株spike特异IgG抗体方面，1273/1273和529/1273一致（中位数36%），BA.1特异性IgG方面，529/529和1273/529一致（中位数16%），绝大部分都是交叉中和抗体。
随着接种针数增加，针对某一毒株的特异性抗体比例也在减少，三针小鼠BA.1特异性反应1273/1273/529只有6%，而529/529/529具有19%；
四针小鼠中，1273/1273/529/529和529/529/529/529的BA.1特异性抗体比例分别为5%和20%，而且第二次异源加强后，12只小鼠里仅有8只产生了BA.1 特异性抗体。
这表明先前抗原暴露的数量决定了血清抗体反应，同源异源1：1的情况下能够诱导异源特异性抗体，接种超过两针同源疫苗后，两针异源疫苗仅能部分减轻先前疫苗的原罪，产生少量有助于中和的异源特异性抗体。
未感染的智人队列里（图4），1273/1273/351和1273/1273/211都不能诱导明显的β-spike特异性抗体反应；第三针异源增强不能诱导足够的β特异性抗体，这表明反应是由初级系列即前两针决定的；
到了1273/1273/1273/214（图5），尽管二价苗将原始株和BA.1的结合滴度增加2.8倍和3.1倍，中和滴度增加2.8 倍和 1.8 倍。但基本不诱导BA.1 spike特异性抗体。
换成BA.5的222，结合滴度和中和滴度增加比例更高，但15个人中只有2人检出低水平的BA.5 spike特异性抗体
第五针未感染队列（图6），换成了XBB.1.5疫苗，二价 BA.5/XBB.1.5 疫苗将结合滴度提高至5.7 倍和 6.6 倍，但是诱导的spike特异性IgG超过90%会与原始株和BA.5反应，血清抗体对BA.5和XBB.1.5sspike蛋白的反应性增加，但并未观测到BA.5或XBB.1.5 spike特异性抗体的明显诱导。
换成单价XBB.1.5加强后（图7），针对原始株和XBB.1.5 spike的抗体滴度同样增加4.5 倍和 5.7 倍，中和活性3.0倍和6.6倍，原始株spike特异性抗体从27%降至12%，加强后14名个体仅有3人观察到低水平的XBB.1.5 spike特异性抗体。表明XBB.1.5中和活性完全由原始株spike的交叉抗体所介导
分别比较 NTD、RBD、S2亚基 和spike对中和抗体的影响。去除相应部位的中和抗体后发现，RBD对中和滴度的奉献最大，其次是NTD，而S2亚基没有影响。加强前XBB.1.5的中和滴度较差。
加强后，血清能够中和 XBB.1.5 假病毒，并且这种活性完全由抗 RBD 抗体介导。EG.5.1和BA.2.86同理（图8 图9）。
对比预印本新增了混合免疫的实验。在混合免疫个体中，S2亚基对原始株的中和滴度起到了一定作用。另外使用远缘的非典、MERS和另一款冠状病毒的测试表明，S2亚基对抗原距离更远的血清中和滴度奉献更大。
实验部分到此结束，那能从这个paper得出什么结论呢？首先mRNA疫苗的免疫原罪存在剂数区别，一针mRNA引发的血清反应印迹最小，可通过同种异源加强减少印迹。
两针或超过两针同源，即使是异源接种也只能部分缓解，可能需要同等数量毒株对应的免疫事件提高特异性抗体。
其次，基于接种顺序和接种剂数可以得知，原始株mRNA疫苗对智人的免疫原罪之深难以想象，在曹云龙老师的《Nature》里，两次奥密克戎的免疫事件足以大幅改善灭活疫苗的原罪。
而即使以毒攻毒，两次奥密克戎mRNA疫苗接触对智人的效果依旧拙计。.现在智人对奥密克戎的加强剂的抗体反应，都源自历史原始株疫苗接种。
最后，决定交叉中和抗体结合能力的，是spike蛋白上的RBD结合域，而非整个spike蛋白，NTD提供了一小部分中和能力，而S2亚基对抗原距离较远的毒株有一定效果，也许未来能派上用场。
这些结论对咱们有啥启示？免疫事件较少的情况下，接种疫苗不能先考虑原罪过强的mRNA，应该优选RBD路线，全长spike要往后稍稍。
接种过多针mRNA的朋友该怎么办？要么更换抗原路线，妖媚原始株一条路走到底，要么放任自流彻底摆脱免疫原罪，又或者多接种最新款疫苗洗掉原罪，反正带英有自费接种，将来也会推广到全球。
然而只依赖中和能力不够强的交叉抗体抵御感染，那抗体提供的保护力相当有限，疫苗效力只会愈发拉跨；就算能够自费接种，去年流行XBB.1.5，今年流行的是JN.1，刚洗完一个又要面对另一个，这已经不是吃尾气的程度了。
其实科学界未尝没有认识到全长spike蛋白的问题，先前有一篇《PNAS》就对S2亚基路线进行探讨，结果不怎么乐观（图10）；Moderna也对NTD和RBD路线的疫苗展开研究，可惜到了24年，要想推出上市可没有21年这么容易。
https://t.cn/A6HfjnQl
这个paper算是给Moderna的mRNA新冠疫苗一个大逼兜。但至少Moderna留了一条后路（图11），不知道Pfizer打算怎么解决原罪问题呢？
https://t.cn/A6j7lF8E
mRNA的免疫原罪花了4年多才勉强搞明白，到现在为止也没有很好的解决方案，现在mRNA仿佛智子一般，既锁定了大部分智人的体液免疫，也锁死了新冠疫苗的发展，即使目前有很多新路线的在研疫苗，但重新开始改善疫苗原罪又谈何容易。
好在，咱所处的这片土地，至少给咱提供了不少选择，真好。
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