Friendly Fire！免疫战场上的友军伤害[顶]
在千百万年的进化征途上，细胞间的厮杀宛若军备竞赛。从简单的小分子毒素到复杂的免疫系统，这场竞赛催生的装备升级是全方位，无止境的。对于一个物种，退出这场比赛的唯一途径就是灭绝。也不知从何时起，成孔毒素（Pore-forming toxins，PFTs）登上了进化舞台，成为了参战各方军械库中的重要成员。这类毒素是一个庞大的家族，广泛分布在从原核细胞到高等动物的各个物种中。虽已开枝散叶，但全体成员的目标始终如一：打穿对手的细胞膜。
对于一台精妙的分子机器，细胞膜是细胞最重要的屏障。不再完整的细胞膜，如同坍圮的城垣，绝对是细胞城灭亡的前兆。而各种各样的成孔毒素，则扮演着攻城火炮的角色，在形形色色的细胞膜上打出孔洞。这些孔洞可以直接让靶细胞裂解死亡，也可以辅助其他毒性分子潜进去从内部破坏。这些毒素高效而致命，被攻击的生物膜在电镜下伤痕累累，惨不忍睹。
人类的分子武库里也有多种成孔毒素：I型穿孔素（Perforin-1），II型穿孔素（Perforin-2），补体成分9（C9）和Gasdermin家族（尚无中译名）。这些成孔蛋白各有千秋，在免疫系统的不同分支上发挥作用。I型穿孔素是获得性免疫中细胞免疫分支的中坚力量，专精于攻破感染细胞和癌变细胞的外膜；而II型穿孔素（Perforin-2）和补体成分9（C9）则主要在先天性免疫中发光发热，主要对付细菌等原核细胞。
俗话说刀枪无眼，这些毒素一下一个窟窿，要是分不清敌我，遭殃的可就是自己人了（特别是I型穿孔素，它天生就是给杀自体细胞量身定做的[允悲]）。所以，自打装备了成孔毒素，细胞们就准备好了自保的方法，保证这些毒素不会伤及使用者和围观群众（这点对多细胞生物十分重要）。这里不要脸一下：本人的早前工作（https://t.cn/A6M3RkZS）贡献了免疫细胞防御自身I型穿孔素的机理，也算是为免疫学的进步做了一点微小的工作。
补体成分9（C9）隶属于补体系统。这套系统由一系列的蛋白质组成，属先天免疫系统的一部分。通过一连串的酶促放大，血清/组织液中的补体系统可以快速激活，最终在入侵人体的微生物细胞膜上形成孔洞，使微生物破裂而死亡。不过这套系统在激活时，目标并不总是那么明确。有时候，微生物附近的正常细胞也会受到波及，被一些扩散游离的补体成分盯上。因此，人体细胞也有一套“金钟罩”，抵挡少数昏了头的补体蛋白。
人们早就发现，有一类膜蛋白能够阻止补体成分9攻击自己人。簇集蛋白（Clusterin）就是其中之一。在最近的《自然-通讯》中，研究者揭开了簇集蛋白屏蔽C9友军伤害的分子细节。他们利用冷冻电镜捕获了关键的分子构象，发现簇集蛋白可以通过静电相互作用阻碍 C9 的聚合。同时C9 蛋白被困在中间构象中，如同被抽掉撞针的枪，再也无法击发。其实吧，早有人根据生化实验结果猜测了类似机理。但借助冷冻电镜，人们得以直接观测到一手证据，可谓眼见为实了[good]。
文章链接：https://t.cn/A6M3RkZo
在千百万年的进化征途上，细胞间的厮杀宛若军备竞赛。从简单的小分子毒素到复杂的免疫系统，这场竞赛催生的装备升级是全方位，无止境的。对于一个物种，退出这场比赛的唯一途径就是灭绝。也不知从何时起，成孔毒素（Pore-forming toxins，PFTs）登上了进化舞台，成为了参战各方军械库中的重要成员。这类毒素是一个庞大的家族，广泛分布在从原核细胞到高等动物的各个物种中。虽已开枝散叶，但全体成员的目标始终如一：打穿对手的细胞膜。
对于一台精妙的分子机器，细胞膜是细胞最重要的屏障。不再完整的细胞膜，如同坍圮的城垣，绝对是细胞城灭亡的前兆。而各种各样的成孔毒素，则扮演着攻城火炮的角色，在形形色色的细胞膜上打出孔洞。这些孔洞可以直接让靶细胞裂解死亡，也可以辅助其他毒性分子潜进去从内部破坏。这些毒素高效而致命，被攻击的生物膜在电镜下伤痕累累，惨不忍睹。
人类的分子武库里也有多种成孔毒素：I型穿孔素（Perforin-1），II型穿孔素（Perforin-2），补体成分9（C9）和Gasdermin家族（尚无中译名）。这些成孔蛋白各有千秋，在免疫系统的不同分支上发挥作用。I型穿孔素是获得性免疫中细胞免疫分支的中坚力量，专精于攻破感染细胞和癌变细胞的外膜；而II型穿孔素（Perforin-2）和补体成分9（C9）则主要在先天性免疫中发光发热，主要对付细菌等原核细胞。
俗话说刀枪无眼，这些毒素一下一个窟窿，要是分不清敌我，遭殃的可就是自己人了（特别是I型穿孔素，它天生就是给杀自体细胞量身定做的[允悲]）。所以，自打装备了成孔毒素，细胞们就准备好了自保的方法，保证这些毒素不会伤及使用者和围观群众（这点对多细胞生物十分重要）。这里不要脸一下：本人的早前工作（https://t.cn/A6M3RkZS）贡献了免疫细胞防御自身I型穿孔素的机理，也算是为免疫学的进步做了一点微小的工作。
补体成分9（C9）隶属于补体系统。这套系统由一系列的蛋白质组成，属先天免疫系统的一部分。通过一连串的酶促放大，血清/组织液中的补体系统可以快速激活，最终在入侵人体的微生物细胞膜上形成孔洞，使微生物破裂而死亡。不过这套系统在激活时，目标并不总是那么明确。有时候，微生物附近的正常细胞也会受到波及，被一些扩散游离的补体成分盯上。因此，人体细胞也有一套“金钟罩”，抵挡少数昏了头的补体蛋白。
人们早就发现，有一类膜蛋白能够阻止补体成分9攻击自己人。簇集蛋白（Clusterin）就是其中之一。在最近的《自然-通讯》中，研究者揭开了簇集蛋白屏蔽C9友军伤害的分子细节。他们利用冷冻电镜捕获了关键的分子构象，发现簇集蛋白可以通过静电相互作用阻碍 C9 的聚合。同时C9 蛋白被困在中间构象中，如同被抽掉撞针的枪，再也无法击发。其实吧，早有人根据生化实验结果猜测了类似机理。但借助冷冻电镜，人们得以直接观测到一手证据，可谓眼见为实了[good]。
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在雅典卫城里，现在仅存及努力在恢复的古希腊文明建筑有三座，即帕特农神庙、雅典娜胜利女神庙、伊瑞克提翁神庙。雅典娜胜利女神庙是和卫城的西大门连在一起的，构成了雅典卫城雄伟壮观的整体建筑群。而帕特农神庙和伊瑞克提翁神庙是卫城里相对独立的庞大建筑体。为何今天先说帕特农神庙，因为它是雅典卫城里最大的神殿，也是建造在卫城山岗的最高处，在山下，在雅典城里，只要你朝卫城望去，方方正正的帕特农神庙总是在第一时间跳入你的眼帘。
今天我站在它的跟前，望着它一排排整齐高大挺立的大石柱，它们被巨大的石梁勾连成一个庞大的整体，仿佛是一排壮士臂肩相扣，挽成了一道牢固不能摧的人链，高高地挺立在天地之间，这气势磅礴威武，这气慨巍然刚毅，面对这样的千年古建筑，谁都会肃然起敬。帕特农神庙是个宽约30米，长约70米的长方形建筑，我暗暗点了一下环立在四周的石柱，长里有17根，宽里有8根，再细心观察，发现这些挺立的石柱已不是原先的石柱，全是后来人工维修复原的柱子了，因为可以明显地看得出石柱身上有颜色深淡不一的痕迹，深颜色的是原来的石柱体，而淡颜色的就是现代人用新石头填补上去的缺失部分，有的石柱石梁深色的多点，有的就少些，从这颜色上就可以得出帕特农神庙的破坏有多严重。
不能光说神庙的建筑，而这座神庙本身的含义才是最重要最精彩的。帕特农在希腊语中是“贞女”的意思，那么，帕特农神庙即是贞女神庙啦！谁是贞女，享有如此高的殊荣，要给她建如此高规格的神庙？她不是别人，就是雅典城的保护神——雅典娜。那雅典娜又是谁？来不及回答了，到以后再找机会补讲吧，今天只说神庙的事！
雅典娜女神在雅典城的地位至高无上，所以古雅典人要给她造最大的神殿来供奉她。2600年前的古雅典人请了最好的设计师和建筑师来建造神庙，材料要用最好的大理石，在公元前447年开始动工，足足建了9年，神庙才封了顶。女神的庙堂不能简陋马虎，又足足用了6年时间，把个大理石砌成的神庙处处雕凿得美仑美艳，美得令人喘不过气来！神庙造得太结实了，2千年过去了，神庙虽积尘很厚，但仍不倒不坍，仍迎风屹立在卫城山头的最高处。
庙是人建的，所以人也会把庙拆了，帕特农神庙也没逃过这个劫数。在建庙后的1千年，即公元1687年，当时强盛的威尼斯人和土耳其人在希腊打了起来，结果雅典遭了殃，雅典卫城被战争毁了，不管是威尼斯人还是土耳其人都对卫城的老古董下了狠手的又打又砸，墙倒了屋塌了，就这样，古希腊的文明早跌进了历史的尘埃之中，再也没人想把能把雅典卫城重新扶起来，荒废了好几百年，雅典卫城成了废墟一片。现代人知道老古董的金贵，花了无计数的精力财力要去努力恢复它的本来面目，然谈何容易，看立了N多年密如蛛网的钢铁脚手架，支撑起的只是帕特农神庙空空荡荡的外壳，原本丰盈的内涵早已消失在浩渺的历史烟尘之中。
苍天在上，神明在上，面对着孤立的根框石柱，唏嘘着岁月的沧桑无情，历史就是如此，只能缅怀，不能复原！
2019年5月21日
今天我站在它的跟前，望着它一排排整齐高大挺立的大石柱，它们被巨大的石梁勾连成一个庞大的整体，仿佛是一排壮士臂肩相扣，挽成了一道牢固不能摧的人链，高高地挺立在天地之间，这气势磅礴威武，这气慨巍然刚毅，面对这样的千年古建筑，谁都会肃然起敬。帕特农神庙是个宽约30米，长约70米的长方形建筑，我暗暗点了一下环立在四周的石柱，长里有17根，宽里有8根，再细心观察，发现这些挺立的石柱已不是原先的石柱，全是后来人工维修复原的柱子了，因为可以明显地看得出石柱身上有颜色深淡不一的痕迹，深颜色的是原来的石柱体，而淡颜色的就是现代人用新石头填补上去的缺失部分，有的石柱石梁深色的多点，有的就少些，从这颜色上就可以得出帕特农神庙的破坏有多严重。
不能光说神庙的建筑，而这座神庙本身的含义才是最重要最精彩的。帕特农在希腊语中是“贞女”的意思，那么，帕特农神庙即是贞女神庙啦！谁是贞女，享有如此高的殊荣，要给她建如此高规格的神庙？她不是别人，就是雅典城的保护神——雅典娜。那雅典娜又是谁？来不及回答了，到以后再找机会补讲吧，今天只说神庙的事！
雅典娜女神在雅典城的地位至高无上，所以古雅典人要给她造最大的神殿来供奉她。2600年前的古雅典人请了最好的设计师和建筑师来建造神庙，材料要用最好的大理石，在公元前447年开始动工，足足建了9年，神庙才封了顶。女神的庙堂不能简陋马虎，又足足用了6年时间，把个大理石砌成的神庙处处雕凿得美仑美艳，美得令人喘不过气来！神庙造得太结实了，2千年过去了，神庙虽积尘很厚，但仍不倒不坍，仍迎风屹立在卫城山头的最高处。
庙是人建的，所以人也会把庙拆了，帕特农神庙也没逃过这个劫数。在建庙后的1千年，即公元1687年，当时强盛的威尼斯人和土耳其人在希腊打了起来，结果雅典遭了殃，雅典卫城被战争毁了，不管是威尼斯人还是土耳其人都对卫城的老古董下了狠手的又打又砸，墙倒了屋塌了，就这样，古希腊的文明早跌进了历史的尘埃之中，再也没人想把能把雅典卫城重新扶起来，荒废了好几百年，雅典卫城成了废墟一片。现代人知道老古董的金贵，花了无计数的精力财力要去努力恢复它的本来面目，然谈何容易，看立了N多年密如蛛网的钢铁脚手架，支撑起的只是帕特农神庙空空荡荡的外壳，原本丰盈的内涵早已消失在浩渺的历史烟尘之中。
苍天在上，神明在上，面对着孤立的根框石柱，唏嘘着岁月的沧桑无情，历史就是如此，只能缅怀，不能复原！
2019年5月21日
马路边边已经在准备国庆了
钱塘江的潮水从来就是很大的，潮头既高，潮水冲击的力量又猛，因此钱塘江两岸的堤坝，总是这边才修好，那边又被冲坍了。“黄河日修一斗金，钱江日修一斗银。”那时候，潮水给人民带来的灾害，从这句话里就可以想见了。
到唐朝末年，有个吴越王叫做钱镠的，勇猛无比，当时一般人都称他为“钱王”。
钱王治理杭州的时候，各种事情都感到还容易办，就是这道钱塘江的海堤修不好。因为刚刚要修好，潮水一天一夜要来两次，简直叫人没有法子能把海堤修筑起来。因此，钱王手下的人很着急，都怕钱王发脾气，只好报告钱王道：“大王，这海堤还是不修吧，总不会修好的。因为钱塘江里面有个潮神在跟我们作对，只等到我们把海堤修得差不多的时候，他就兴风作浪，鼓起潮头，把我们的海堤给冲坍了。”
钱王听了满肚火，气得胡子一根根都直竖起来，眼睛瞪得象铜钤，厉声喝道： “吠！你们这批没用场的家伙！为什么不把那个潮神拖上来给宰了？”
手下人慌忙说道：
“这不能够，这不能够，他是个潮神，在海水里面，跟海龙王住在一起的哩！我们没法去找他。何况他来的时候，是随着潮水翻滚，都在潮头的海水里面；我们凡人，既看不到，更没法子捉拿他。人们就是趁着铁打的船去寻找，只要一碰到潮头，也会给吞没了的。”
钱王听了，两眼火星直冒，大吼道：
“呸！难道就让这个小小的潮神来胡作非为吗？不行！”
钱王想了一想，说道：
“好，让我自己去降伏他。到八月十八这一天，给我聚集上一万名弓箭手到江边，我倒要去见见这个潮神！”
你道钱王为什么一定选八月十八这一天呢？原来八月十八是潮神生日，这一天潮头最高，水势更是排山倒海凶猛无比；而且潮神会在这一天，骑着白马跑在潮头上面的。
八月十八日到了，钱塘江边搭起了一座大王台，钱王一早就到台上观看动静，等待潮神到来。可是从当地挑选出来的一万名精锐的弓箭手，却陆陆续续地一下到不齐，钱王见了嫌慢，就喝令他们必须立即聚齐到江边，排列好阵势。
这时有个将官，上前跪下禀道：
“大王！弓箭手跑向江边来时，要经过一座宝石山，这个地方山路狭窄，只能容一人走过，何况过山又得爬上爬下的，因此来得慢了。”
钱王听了，喝道：
“呀呸，这样岂不要耽误了消灭潮神的大事！”他立刻跳上千里驹，飞也似地来到了宝石山前，一看，果然如此。他连忙跑到山巅上面向四下瞭望，只见这山的南半边有条裂缝。于是他坐了下来，把两只脚踩在山的裂缝处，用力一蹬，哈！这山竟然给他一下蹬了开来，中间出现了一条宽宽的道路。那些将士见了，人人喝彩，个个欢呼！没多久，全部弓箭手就通过这条大路，到江边聚齐了。——从此，这里就叫作“蹬开岭”，那钱王的一双其大无比的大脚印子，直到如今，还深深地陷在石墙上面哩。
钱王又飞快地骑着马到处巡视了一番，等他再到江边大王台上的时候，一万名精兵早就排好阵势，个个雄赳赳、气昂昂地拿着弓箭，望着江水。钱江沿岸的百姓，受尽了潮水灾害，修堤治水，哪个不欢喜，谁人不尽力！如今听说钱王射潮神，都争着观战助威，真是家家闭户，人人出动，几十里路长的江岸，黑压压地挤满了人。钱王见了这般声势，更加胆壮起来，忙叫人拿来了笔墨，写了两句诗道：
“为报潮神并水府，
钱塘且借与钱城。”
马上把诗丢进江水里去，大声叱道：
“喂，潮神听了！如果你答应了，就不许把潮水涌来！假如你潮水仍然要来，那就不要怪我手下无情了！”
岸上的百姓以及弓箭手听到，都欢呼起来，那声音就像雷吼一样。大家神色紧张地对着江水，观看动静。可是潮神并没有理睬钱王的告诫，一会儿，但见远远一条白线，飞疾滚来，愈来愈快，愈来愈猛，等到近时，就像爆炸了的冰山，倾覆了的雪堆似地奔腾翻卷，直向大王台冲来。钱王见了，大吼一声，喝令：“放箭！”话音一落，他抢先就“叟”的一箭射了出去。
这时，只见万名精兵，万箭齐发，直射潮头。百姓们都跺脚拍掌，大声呐喊助威。一万支箭射了，又是一万支箭；一万支箭射了，又是一万支箭；“叟叟叟”，霎时射出了四万支箭，竟逼得那潮头不敢向岸边冲击过来。钱王又下令：“追射！”那潮头只好弯弯曲曲地向西南逸去，最后消失得无影无踪了。因此，直到今天，潮水一到六和塔边就快没有了；而在六和塔前面，江水弯弯曲曲地向前流去，象个“之”字，因此人家又叫这个地方为“之江”。
从这个时候起，海堤才得造成。百姓们为了纪念钱王这次射潮的功绩，就把江边的海堤，叫做“钱塘”。
钱塘江的潮水从来就是很大的，潮头既高，潮水冲击的力量又猛，因此钱塘江两岸的堤坝，总是这边才修好，那边又被冲坍了。“黄河日修一斗金，钱江日修一斗银。”那时候，潮水给人民带来的灾害，从这句话里就可以想见了。
到唐朝末年，有个吴越王叫做钱镠的，勇猛无比，当时一般人都称他为“钱王”。
钱王治理杭州的时候，各种事情都感到还容易办，就是这道钱塘江的海堤修不好。因为刚刚要修好，潮水一天一夜要来两次，简直叫人没有法子能把海堤修筑起来。因此，钱王手下的人很着急，都怕钱王发脾气，只好报告钱王道：“大王，这海堤还是不修吧，总不会修好的。因为钱塘江里面有个潮神在跟我们作对，只等到我们把海堤修得差不多的时候，他就兴风作浪，鼓起潮头，把我们的海堤给冲坍了。”
钱王听了满肚火，气得胡子一根根都直竖起来，眼睛瞪得象铜钤，厉声喝道： “吠！你们这批没用场的家伙！为什么不把那个潮神拖上来给宰了？”
手下人慌忙说道：
“这不能够，这不能够，他是个潮神，在海水里面，跟海龙王住在一起的哩！我们没法去找他。何况他来的时候，是随着潮水翻滚，都在潮头的海水里面；我们凡人，既看不到，更没法子捉拿他。人们就是趁着铁打的船去寻找，只要一碰到潮头，也会给吞没了的。”
钱王听了，两眼火星直冒，大吼道：
“呸！难道就让这个小小的潮神来胡作非为吗？不行！”
钱王想了一想，说道：
“好，让我自己去降伏他。到八月十八这一天，给我聚集上一万名弓箭手到江边，我倒要去见见这个潮神！”
你道钱王为什么一定选八月十八这一天呢？原来八月十八是潮神生日，这一天潮头最高，水势更是排山倒海凶猛无比；而且潮神会在这一天，骑着白马跑在潮头上面的。
八月十八日到了，钱塘江边搭起了一座大王台，钱王一早就到台上观看动静，等待潮神到来。可是从当地挑选出来的一万名精锐的弓箭手，却陆陆续续地一下到不齐，钱王见了嫌慢，就喝令他们必须立即聚齐到江边，排列好阵势。
这时有个将官，上前跪下禀道：
“大王！弓箭手跑向江边来时，要经过一座宝石山，这个地方山路狭窄，只能容一人走过，何况过山又得爬上爬下的，因此来得慢了。”
钱王听了，喝道：
“呀呸，这样岂不要耽误了消灭潮神的大事！”他立刻跳上千里驹，飞也似地来到了宝石山前，一看，果然如此。他连忙跑到山巅上面向四下瞭望，只见这山的南半边有条裂缝。于是他坐了下来，把两只脚踩在山的裂缝处，用力一蹬，哈！这山竟然给他一下蹬了开来，中间出现了一条宽宽的道路。那些将士见了，人人喝彩，个个欢呼！没多久，全部弓箭手就通过这条大路，到江边聚齐了。——从此，这里就叫作“蹬开岭”，那钱王的一双其大无比的大脚印子，直到如今，还深深地陷在石墙上面哩。
钱王又飞快地骑着马到处巡视了一番，等他再到江边大王台上的时候，一万名精兵早就排好阵势，个个雄赳赳、气昂昂地拿着弓箭，望着江水。钱江沿岸的百姓，受尽了潮水灾害，修堤治水，哪个不欢喜，谁人不尽力！如今听说钱王射潮神，都争着观战助威，真是家家闭户，人人出动，几十里路长的江岸，黑压压地挤满了人。钱王见了这般声势，更加胆壮起来，忙叫人拿来了笔墨，写了两句诗道：
“为报潮神并水府，
钱塘且借与钱城。”
马上把诗丢进江水里去，大声叱道：
“喂，潮神听了！如果你答应了，就不许把潮水涌来！假如你潮水仍然要来，那就不要怪我手下无情了！”
岸上的百姓以及弓箭手听到，都欢呼起来，那声音就像雷吼一样。大家神色紧张地对着江水，观看动静。可是潮神并没有理睬钱王的告诫，一会儿，但见远远一条白线，飞疾滚来，愈来愈快，愈来愈猛，等到近时，就像爆炸了的冰山，倾覆了的雪堆似地奔腾翻卷，直向大王台冲来。钱王见了，大吼一声，喝令：“放箭！”话音一落，他抢先就“叟”的一箭射了出去。
这时，只见万名精兵，万箭齐发，直射潮头。百姓们都跺脚拍掌，大声呐喊助威。一万支箭射了，又是一万支箭；一万支箭射了，又是一万支箭；“叟叟叟”，霎时射出了四万支箭，竟逼得那潮头不敢向岸边冲击过来。钱王又下令：“追射！”那潮头只好弯弯曲曲地向西南逸去，最后消失得无影无踪了。因此，直到今天，潮水一到六和塔边就快没有了；而在六和塔前面，江水弯弯曲曲地向前流去，象个“之”字，因此人家又叫这个地方为“之江”。
从这个时候起，海堤才得造成。百姓们为了纪念钱王这次射潮的功绩，就把江边的海堤，叫做“钱塘”。
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