哦哦哦哦请问激酶你是什么东西跟你认识吗随便审判素人首先偷拍是违/法的申请关闭了几天账号就无事发生岁月静好啦莫名其妙阴阳人才是想当女明星吧搞不搞笑啊还拿我朋友的“原图”来威胁人好高贵的顶流粉啊原来粉顶流就可以随便欺负没有什么粉丝的选手啊在群里维个权你又急什么跳脚什么26级牌子不算什么几乎场场vip全勤的票和机酒在你们顶流粉眼里们都是泡沫就滚回去追顶流好吗法盲@月亮漫刊
#37岁从确诊肺癌到去世仅2周#
这个事情之前在微信里有很多转发，是一篇题为《我妻之死》的文章，作者为逝者丈夫，对妻子诊疗过程提出诸多质疑。这篇仅根据微信原文里提到的情况，分析不吸烟的人出现肺癌，以及相关诊疗里的一些专业问题。
大致情况是加拿大37岁年轻华人女性，从不吸烟，身体也很健康，2023年10月开始不舒服，主要是肠胃问题，吃了些药没好转。11月7号被告知癌症血液标记物筛查结果很高，建议复查。之后病情恶化，两次去急诊。
11月17日确诊癌症且是晚期，11月20日告知是肺腺癌，21日在基因检测结果没出来前开始吃EGFR突变靶向药，不幸28日基因检测结果显示是EGFR外显子20插入突变，原靶向药无效。此时医生告知该突变没有靶向药，建议接受临终关怀，次日，患者丈夫根据查阅的资料向医生指出EGFR外显子20插入突变有靶向药。但医生说加拿大没有。但第二天，11月30日，患者不幸病重去世。
患者丈夫提出了对医疗过程的一些质疑，例如患者8月做面部手术，9月体检，两次都有做身体检查，医生却没发现异常；17日确诊，因双休日缘故，20日才给治疗方案；28日查出之前猜测的突变不对，医生马上建议临终关怀。
在这些质疑中，唯一让我觉得医生做法有误，也很意外的是基因检测结果出来后说没有靶向药以及加拿大没药，不过这或许也不会改变什么。下面仔细分析。
关于患者的癌症。
30多岁从来没吸过烟的女性突然查出来肺癌晚期，这让很多人诧异。从后来的检查结果看，她不幸碰上了如今发病率越来越高的一种肺癌：从未吸烟人群的非小细胞肺癌。肺癌有两大类：小细胞肺癌与非小细胞肺癌。患者得的肺腺癌是非小细胞肺癌下的一个类型（另一种为鳞癌）。非小细胞肺癌占所有肺癌的85%，其中肺腺癌能占到六七成。
无论是哪个亚型的肺癌，烟草都是首要肇事者，但不吸烟的人也可能得肺癌。如果把不吸烟的肺癌患者单独列出来，会是全球第五大癌症，需要引起重视。这类肺癌还有非常明确的特点：绝大多数都是肺腺癌。
中国女性在内的亚裔女性需要特别注意肺癌风险，因为不吸烟的东亚裔女性，患肺癌的风险更大。实际上在中国，女性肺癌患者里只有13%吸烟，绝大多数都是属于非烟草导致的肺癌。在美国，2019年确诊肺癌的患者里，55%的亚裔女性不吸烟。族裔和性别（不考虑族裔，不吸烟人群里女性肺癌风险是男性两倍）两个因素都会影响不吸烟群体的肺癌风险，而亚裔女性是最高风险。
患者另一个令人惊讶的地方是她很年轻，37岁。如果看普遍确诊年龄，吸烟与不吸烟的肺癌患者类似，前者中位确诊年龄65岁，后者67岁。即无论是否吸烟，绝大部分肺癌患者都是60岁以上老人。但如果看极端情况，就是非常年轻的患者，40岁以下的肺癌患者，有研究显示约七成是不吸烟。
把上述族裔、性别、癌症类型、年龄代入，会发现这位不幸患癌的患者实在是太符合所患癌症典型情况了：从未吸烟的亚裔年轻，确诊肺腺癌。
既然“典型”，很多人可能会想：患者有没有机会早点发现癌症，或者说医生能不能早点确诊呢？像患者丈夫对8月面部手术与9月体检没发现异常就很难理解。
但患者做的小手术与常规体检，本身不是筛查肺癌的有效方式。像是体检的常规项目，血压血脂血糖等，是针对常见代谢疾病，少数癌症比如乳腺癌、结肠癌有筛查方法。可对于健康年轻人，并没有有效的肺癌筛查方法。而且患者10月才出现症状，之前检查的时候她也没有身体问题可以向医生表述，医生也不可能想到去做进一步的癌症检测。
有人可能会疑惑，不是有低剂量螺旋CT筛查肺癌的吗？确实有，但那是针对肺癌高危人群，参考美国的标准是戒烟不到15年，年龄50-80，吸烟20包年——每年吸烟包数x年份，比如每天一包，吸了20年，或是每天两包，吸了10年，都是20包年。
是否可以扩展到其他人群呢？既然不吸烟的亚裔女性患肺癌风险更高，为什么不针对她们也做肺癌筛查呢？
因为低危人群里做筛查，效率与有效性非常低。尽管不吸烟的亚裔女性患肺癌风险比其他不吸烟的人群更高，相比吸烟这样的高危人群，她们的癌症风险仍然低很多。这位患者虽然符合了不吸烟的肺癌患者的各个特征，但这种“典型”放在肺癌患者群体里是极少数。美国肿瘤学会2019年的数据，55岁以下肺癌患者不到10%，45岁以下更是不到2%（图1）。以现有技术，很难想象对40岁以下没有吸烟史的年轻人，也就是患者所属的人群，做肺癌筛查会有效。
低剂量螺旋CT尽管是低剂量，仍然有辐射，大概是1.6-2.4毫西弗，普通人一年接受背景辐射大概是2-3毫西弗。年龄越低，此类辐射成像带来的远期风险（引发肿瘤）就更不能忽视。
对于50岁以上有严重吸烟史的人，每年做一次肺癌筛查，即便大规模实行可能导致一些辐射引发的癌症，筛查到的肺癌以及早发现带来的早治疗收益，应该会大于辐射引发癌症的伤害。但如果把这种筛查推广到30多岁的普通年轻人，在社会层面造成的伤害可能会远远大于收益。因此，这位患者的癌症以现有科学认知与水平，非常遗憾，真的没有标准有效的办法去早发现。
从一些40岁以下年轻肺癌患者研究来看，很多都是偶然发现，比如有呼吸道感染、外伤，做成像检查时看到原来有肺癌。这当然不理想，如果以后可以进一步在该人群里区分出高危因素，也就是进一步做风险分层，或许能为部分年轻人提供有意义的筛查，但这不是短期内可实现的，更别说当下。
患者不仅人群特征很典型，初始症状也很典型。根据年轻肺癌患者与老年肺癌患者——也可以视作“正常”肺癌患者的症状表现，年轻患者有呼吸局促的比例更低（42%，老年患者是55%），非特异症状的比例更高，像这位患者表现出的胃肠道症状，年轻肺癌患者里的发生率是44%，老年患者是31.3%。
这种典型年轻人症状背后是一个危险的信号：年轻肺癌患者确诊时更有可能是晚期，癌症侵袭其它器官导致了更多的非特异性症状。其实不论年龄，大部分肺癌确诊都在晚期，美国非小细胞肺癌大约40%确诊在四期，即1-4期分期的最晚期，小细胞肺癌该比例更高，能到三分之二。这是因为早期肺癌没有明显症状，而年轻患者更是容易忽略，像是呼吸局促，可能觉得只是过敏或是哮喘——绝大部分情况或许确实如此，但对于极少数不幸是肺癌的人来说，这就会导致确诊延误，在疾病发展到较晚时才发觉。
晚期肺癌治疗方法以及预后都比较有限。那位年轻华人女性，她确诊时就是晚期，应该是四期肺腺癌。这意味着癌症已经扩散到肺部以外的地方，此时手术一般认为没有意义，因为癌细胞不是集中在一个位置，不可能有效切除。治疗选择就是靶向药、免疫治疗、化疗三种，而基因检测是合理选择治疗方法的必要条件。
这位患者的丈夫觉得17日确诊，却要过了双休日才给出治疗方案，是浪费了两天。家属焦急的心理可以理解，但从实际角度，确定治疗方案很难一确诊就给出。像前面提到的靶向药、免疫治疗、化疗三种选择，不是随便哪种都能上，如果没有特定的基因突变，没法用靶向药，如果存在适用于靶向药的基因突变，免疫治疗效果往往不好。这种互斥性意味着患者往往要等基因检测结果，才能确定治疗方案。
是否可以不管三七二十一先上化疗呢？仍然需要考虑化疗的副作用。晚期肿瘤患者不仅需要考虑什么药对肿瘤有效，还要考虑患者身体能承受的治疗强度。如果化疗后患者身体虚弱，后续想换别的治疗也未必可行。从描述看，患者此时是急症住院，医生后来盲试靶向药已经是对患者身体不断恶化的妥协。周末的焦急等待对患者以及家属的情绪照顾上可能有问题，但从医学选择上很难指责。
再到盲试EGFR靶向药，不吸烟的东亚女性肺癌患者里EGFR突变尤其多，比例可以到6-7成。而这里面超过85%属于外显子19缺失和L858R点突变。这两种突变可以用EGFR激酶抑制剂治疗，也就是常说的EGFR靶向药。医生很可能是考虑东亚女性里这类突变的比例非常高，做了盲试的决定。
其实如果患者情况比较稳定，等待基因检测结果是更稳妥的选择，这也是为什么我猜测这是因为患者情况不好而做出的妥协。我们当然希望癌症治疗能基于证据，可实在难以或来不及获得证据，有根据的猜测（educated guess）也没错。
基因检测结果不到两周就出来了（确诊17号，基因结果出来28号），这非常快。哈佛附属医院之一MGH负责做肿瘤基因检测的人去年一个采访说那里周转压缩到两周以内，多伦多大学有篇论文说用院内优化的检测流程，把中位周转压缩到3天。之所以那么快，一是院内自己做，节约样本转运时间，还有是检测顺序做优化，先测一些最有可能的变异，再测其它，这样有部分患者第一阶段就能确定了，压缩了周转时间。
可患者的基因检测出来并不慢，而且测出来是罕见的EGFR外显子20插入突变，不确定用那篇论文的方法，这种罕见的突变能否也被加速。
测序结果出来后，是我认为在整个治疗过程里唯一有问题的地方：医生告知说没有靶向药。患者丈夫在网上检索找到有两个靶向药mobocertinib和amivantamab（简称m药和a药）。他找到的是对的。外显子20插入突变肺癌对前面提到的EGFR激酶抑制剂不敏感，但不同于一般EGFR靶向药，2021年上述m药与a药都被FDA加速批准，用于治疗化疗后进展的外显子20插入突变肺癌。
不过2023年10月，m药由于后续试验显示疗效不佳，已经要撤市。但a药在2022年4月就被加拿大医疗监管部门批准。作为患者的肿瘤科医生，告知患者及其家属没有靶向药非常令人诧异。就算肺癌靶向药比较多，肿瘤医生也未必全部清楚，这可不是饭馆里随便碰上个路人甲问你XX肿瘤有没有药的突击抽查，而是拿到患者基因检测结果后，再和患者、患者家属的沟通，怎么能给出这种患者家属一上网就证伪的信息呢？这显然会影响患者家属对医生的信任。
而且患者丈夫查了两个药给医生看，回复说加拿大没有也不对，加拿大批准了的，怎么叫没有呢？唯一值得商榷的是加拿大批准的a药适用情况是用化疗时或用了化疗后进展，也就是所谓的二线治疗。可是a药联合化疗一线治疗，也就是一开始就上a药，3期临床试验结果是2023年10月21号发表在《新英格兰医学杂志》上。
这个医生花个十几分钟做文献检索应该就能发现，第一，加拿大有治疗外显子20插入突变肺癌的靶向药，第二，这个靶向药在一线治疗里最新的临床试验数据显示有效。
有读者和我说加拿大各省医保不一样，有的药可能在那个省没有或不报销。有此可能，只是理论上来说没有基因检测结果，靶向药都不会报销。既然能盲试靶向药，医生似乎没有看医保下药。另外，至少微信原文里，医生说的是这个突变没药，不是当地没药这些操作上的困难。
因为化疗在外显子20插入突变肺癌里治疗效果不好，近几年的文献也有提到应该鼓励患者通过临床试验等方式，尝试a药这类靶向药。
尽管告知没有靶向药有争议，但对最终的治疗结局应该没影响。患者的病情飞快进展，即便是针对性的靶向药，起效仍然要时间，有些人身体状况可能也不适合用药。
靶向药、免疫治疗带来很多治疗改善，但美国四期非小细胞肺癌的5年生存率仍然只有9%。这是群体数据，到个体，有的确诊后可能可以存活几个月几年，但有的可能只有几周甚至更短，25-30%的晚期肺癌患者确诊后生存时间不到3个月。
这位患者非常不幸，疾病进展快。因此，虽然医生说没有靶向药不对，但建议不再继续治疗，转为临终关怀，可能也是对患者最好的选择。
当然，中西方对生死价值判断、家属在医疗决策里的地位等文化冲突，很难说医生都考虑周到，只是也没有太多可以指责的地方，包括加拿大整体医疗的方式方法。
再完善的医疗体系，再先进的治疗方案也不可能救下所有人，同时，再糟糕的医疗也不会“杀死”所有人，这是疾病与人的异质性决定的。
看到原本健康的年轻人能如此快地被癌症夺去生命，对我们又能有什么启示呢？
最重要的一点倒是不要被吓得惶惶不可终日。健康年轻人得肺癌的概率还是很低，在庞大的人口基数上，小概率事件也会发生，可作为个人，真没必要因为听到看到的小概率事件而恐慌。
面对亚裔尤其是亚裔女性发生非吸烟导致的肺癌风险更高的现实，我们不能改变自己的族裔背景，但一些研究提示了多个我们可以去改变潜在环境风险因素。二手烟可以导致肺癌，因此，在个人不使用烟草外，我们也应该致力于营造零烟草环境。
在美国，氡是烟草外第二大的导致肺癌的环境因素。一般来说，地下室更有可能出现氡气富集，搬新家时需要考虑检测。
空气污染也是肺癌的潜在环境风险因子，亚裔传统烹饪的高温煎炸容易导致室内空气污染，很可能也是不吸烟的亚裔女性肺癌风险更高的原因之一。倒不是说大家应该天天吃白人饭，可确实该注意室内空气质量。
最后，《我妻之死》作者的争议我不评价，毕竟很多事我没法核实，反正人在做天在看。
这个事情之前在微信里有很多转发，是一篇题为《我妻之死》的文章，作者为逝者丈夫，对妻子诊疗过程提出诸多质疑。这篇仅根据微信原文里提到的情况，分析不吸烟的人出现肺癌，以及相关诊疗里的一些专业问题。
大致情况是加拿大37岁年轻华人女性，从不吸烟，身体也很健康，2023年10月开始不舒服，主要是肠胃问题，吃了些药没好转。11月7号被告知癌症血液标记物筛查结果很高，建议复查。之后病情恶化，两次去急诊。
11月17日确诊癌症且是晚期，11月20日告知是肺腺癌，21日在基因检测结果没出来前开始吃EGFR突变靶向药，不幸28日基因检测结果显示是EGFR外显子20插入突变，原靶向药无效。此时医生告知该突变没有靶向药，建议接受临终关怀，次日，患者丈夫根据查阅的资料向医生指出EGFR外显子20插入突变有靶向药。但医生说加拿大没有。但第二天，11月30日，患者不幸病重去世。
患者丈夫提出了对医疗过程的一些质疑，例如患者8月做面部手术，9月体检，两次都有做身体检查，医生却没发现异常；17日确诊，因双休日缘故，20日才给治疗方案；28日查出之前猜测的突变不对，医生马上建议临终关怀。
在这些质疑中，唯一让我觉得医生做法有误，也很意外的是基因检测结果出来后说没有靶向药以及加拿大没药，不过这或许也不会改变什么。下面仔细分析。
关于患者的癌症。
30多岁从来没吸过烟的女性突然查出来肺癌晚期，这让很多人诧异。从后来的检查结果看，她不幸碰上了如今发病率越来越高的一种肺癌：从未吸烟人群的非小细胞肺癌。肺癌有两大类：小细胞肺癌与非小细胞肺癌。患者得的肺腺癌是非小细胞肺癌下的一个类型（另一种为鳞癌）。非小细胞肺癌占所有肺癌的85%，其中肺腺癌能占到六七成。
无论是哪个亚型的肺癌，烟草都是首要肇事者，但不吸烟的人也可能得肺癌。如果把不吸烟的肺癌患者单独列出来，会是全球第五大癌症，需要引起重视。这类肺癌还有非常明确的特点：绝大多数都是肺腺癌。
中国女性在内的亚裔女性需要特别注意肺癌风险，因为不吸烟的东亚裔女性，患肺癌的风险更大。实际上在中国，女性肺癌患者里只有13%吸烟，绝大多数都是属于非烟草导致的肺癌。在美国，2019年确诊肺癌的患者里，55%的亚裔女性不吸烟。族裔和性别（不考虑族裔，不吸烟人群里女性肺癌风险是男性两倍）两个因素都会影响不吸烟群体的肺癌风险，而亚裔女性是最高风险。
患者另一个令人惊讶的地方是她很年轻，37岁。如果看普遍确诊年龄，吸烟与不吸烟的肺癌患者类似，前者中位确诊年龄65岁，后者67岁。即无论是否吸烟，绝大部分肺癌患者都是60岁以上老人。但如果看极端情况，就是非常年轻的患者，40岁以下的肺癌患者，有研究显示约七成是不吸烟。
把上述族裔、性别、癌症类型、年龄代入，会发现这位不幸患癌的患者实在是太符合所患癌症典型情况了：从未吸烟的亚裔年轻，确诊肺腺癌。
既然“典型”，很多人可能会想：患者有没有机会早点发现癌症，或者说医生能不能早点确诊呢？像患者丈夫对8月面部手术与9月体检没发现异常就很难理解。
但患者做的小手术与常规体检，本身不是筛查肺癌的有效方式。像是体检的常规项目，血压血脂血糖等，是针对常见代谢疾病，少数癌症比如乳腺癌、结肠癌有筛查方法。可对于健康年轻人，并没有有效的肺癌筛查方法。而且患者10月才出现症状，之前检查的时候她也没有身体问题可以向医生表述，医生也不可能想到去做进一步的癌症检测。
有人可能会疑惑，不是有低剂量螺旋CT筛查肺癌的吗？确实有，但那是针对肺癌高危人群，参考美国的标准是戒烟不到15年，年龄50-80，吸烟20包年——每年吸烟包数x年份，比如每天一包，吸了20年，或是每天两包，吸了10年，都是20包年。
是否可以扩展到其他人群呢？既然不吸烟的亚裔女性患肺癌风险更高，为什么不针对她们也做肺癌筛查呢？
因为低危人群里做筛查，效率与有效性非常低。尽管不吸烟的亚裔女性患肺癌风险比其他不吸烟的人群更高，相比吸烟这样的高危人群，她们的癌症风险仍然低很多。这位患者虽然符合了不吸烟的肺癌患者的各个特征，但这种“典型”放在肺癌患者群体里是极少数。美国肿瘤学会2019年的数据，55岁以下肺癌患者不到10%，45岁以下更是不到2%（图1）。以现有技术，很难想象对40岁以下没有吸烟史的年轻人，也就是患者所属的人群，做肺癌筛查会有效。
低剂量螺旋CT尽管是低剂量，仍然有辐射，大概是1.6-2.4毫西弗，普通人一年接受背景辐射大概是2-3毫西弗。年龄越低，此类辐射成像带来的远期风险（引发肿瘤）就更不能忽视。
对于50岁以上有严重吸烟史的人，每年做一次肺癌筛查，即便大规模实行可能导致一些辐射引发的癌症，筛查到的肺癌以及早发现带来的早治疗收益，应该会大于辐射引发癌症的伤害。但如果把这种筛查推广到30多岁的普通年轻人，在社会层面造成的伤害可能会远远大于收益。因此，这位患者的癌症以现有科学认知与水平，非常遗憾，真的没有标准有效的办法去早发现。
从一些40岁以下年轻肺癌患者研究来看，很多都是偶然发现，比如有呼吸道感染、外伤，做成像检查时看到原来有肺癌。这当然不理想，如果以后可以进一步在该人群里区分出高危因素，也就是进一步做风险分层，或许能为部分年轻人提供有意义的筛查，但这不是短期内可实现的，更别说当下。
患者不仅人群特征很典型，初始症状也很典型。根据年轻肺癌患者与老年肺癌患者——也可以视作“正常”肺癌患者的症状表现，年轻患者有呼吸局促的比例更低（42%，老年患者是55%），非特异症状的比例更高，像这位患者表现出的胃肠道症状，年轻肺癌患者里的发生率是44%，老年患者是31.3%。
这种典型年轻人症状背后是一个危险的信号：年轻肺癌患者确诊时更有可能是晚期，癌症侵袭其它器官导致了更多的非特异性症状。其实不论年龄，大部分肺癌确诊都在晚期，美国非小细胞肺癌大约40%确诊在四期，即1-4期分期的最晚期，小细胞肺癌该比例更高，能到三分之二。这是因为早期肺癌没有明显症状，而年轻患者更是容易忽略，像是呼吸局促，可能觉得只是过敏或是哮喘——绝大部分情况或许确实如此，但对于极少数不幸是肺癌的人来说，这就会导致确诊延误，在疾病发展到较晚时才发觉。
晚期肺癌治疗方法以及预后都比较有限。那位年轻华人女性，她确诊时就是晚期，应该是四期肺腺癌。这意味着癌症已经扩散到肺部以外的地方，此时手术一般认为没有意义，因为癌细胞不是集中在一个位置，不可能有效切除。治疗选择就是靶向药、免疫治疗、化疗三种，而基因检测是合理选择治疗方法的必要条件。
这位患者的丈夫觉得17日确诊，却要过了双休日才给出治疗方案，是浪费了两天。家属焦急的心理可以理解，但从实际角度，确定治疗方案很难一确诊就给出。像前面提到的靶向药、免疫治疗、化疗三种选择，不是随便哪种都能上，如果没有特定的基因突变，没法用靶向药，如果存在适用于靶向药的基因突变，免疫治疗效果往往不好。这种互斥性意味着患者往往要等基因检测结果，才能确定治疗方案。
是否可以不管三七二十一先上化疗呢？仍然需要考虑化疗的副作用。晚期肿瘤患者不仅需要考虑什么药对肿瘤有效，还要考虑患者身体能承受的治疗强度。如果化疗后患者身体虚弱，后续想换别的治疗也未必可行。从描述看，患者此时是急症住院，医生后来盲试靶向药已经是对患者身体不断恶化的妥协。周末的焦急等待对患者以及家属的情绪照顾上可能有问题，但从医学选择上很难指责。
再到盲试EGFR靶向药，不吸烟的东亚女性肺癌患者里EGFR突变尤其多，比例可以到6-7成。而这里面超过85%属于外显子19缺失和L858R点突变。这两种突变可以用EGFR激酶抑制剂治疗，也就是常说的EGFR靶向药。医生很可能是考虑东亚女性里这类突变的比例非常高，做了盲试的决定。
其实如果患者情况比较稳定，等待基因检测结果是更稳妥的选择，这也是为什么我猜测这是因为患者情况不好而做出的妥协。我们当然希望癌症治疗能基于证据，可实在难以或来不及获得证据，有根据的猜测（educated guess）也没错。
基因检测结果不到两周就出来了（确诊17号，基因结果出来28号），这非常快。哈佛附属医院之一MGH负责做肿瘤基因检测的人去年一个采访说那里周转压缩到两周以内，多伦多大学有篇论文说用院内优化的检测流程，把中位周转压缩到3天。之所以那么快，一是院内自己做，节约样本转运时间，还有是检测顺序做优化，先测一些最有可能的变异，再测其它，这样有部分患者第一阶段就能确定了，压缩了周转时间。
可患者的基因检测出来并不慢，而且测出来是罕见的EGFR外显子20插入突变，不确定用那篇论文的方法，这种罕见的突变能否也被加速。
测序结果出来后，是我认为在整个治疗过程里唯一有问题的地方：医生告知说没有靶向药。患者丈夫在网上检索找到有两个靶向药mobocertinib和amivantamab（简称m药和a药）。他找到的是对的。外显子20插入突变肺癌对前面提到的EGFR激酶抑制剂不敏感，但不同于一般EGFR靶向药，2021年上述m药与a药都被FDA加速批准，用于治疗化疗后进展的外显子20插入突变肺癌。
不过2023年10月，m药由于后续试验显示疗效不佳，已经要撤市。但a药在2022年4月就被加拿大医疗监管部门批准。作为患者的肿瘤科医生，告知患者及其家属没有靶向药非常令人诧异。就算肺癌靶向药比较多，肿瘤医生也未必全部清楚，这可不是饭馆里随便碰上个路人甲问你XX肿瘤有没有药的突击抽查，而是拿到患者基因检测结果后，再和患者、患者家属的沟通，怎么能给出这种患者家属一上网就证伪的信息呢？这显然会影响患者家属对医生的信任。
而且患者丈夫查了两个药给医生看，回复说加拿大没有也不对，加拿大批准了的，怎么叫没有呢？唯一值得商榷的是加拿大批准的a药适用情况是用化疗时或用了化疗后进展，也就是所谓的二线治疗。可是a药联合化疗一线治疗，也就是一开始就上a药，3期临床试验结果是2023年10月21号发表在《新英格兰医学杂志》上。
这个医生花个十几分钟做文献检索应该就能发现，第一，加拿大有治疗外显子20插入突变肺癌的靶向药，第二，这个靶向药在一线治疗里最新的临床试验数据显示有效。
有读者和我说加拿大各省医保不一样，有的药可能在那个省没有或不报销。有此可能，只是理论上来说没有基因检测结果，靶向药都不会报销。既然能盲试靶向药，医生似乎没有看医保下药。另外，至少微信原文里，医生说的是这个突变没药，不是当地没药这些操作上的困难。
因为化疗在外显子20插入突变肺癌里治疗效果不好，近几年的文献也有提到应该鼓励患者通过临床试验等方式，尝试a药这类靶向药。
尽管告知没有靶向药有争议，但对最终的治疗结局应该没影响。患者的病情飞快进展，即便是针对性的靶向药，起效仍然要时间，有些人身体状况可能也不适合用药。
靶向药、免疫治疗带来很多治疗改善，但美国四期非小细胞肺癌的5年生存率仍然只有9%。这是群体数据，到个体，有的确诊后可能可以存活几个月几年，但有的可能只有几周甚至更短，25-30%的晚期肺癌患者确诊后生存时间不到3个月。
这位患者非常不幸，疾病进展快。因此，虽然医生说没有靶向药不对，但建议不再继续治疗，转为临终关怀，可能也是对患者最好的选择。
当然，中西方对生死价值判断、家属在医疗决策里的地位等文化冲突，很难说医生都考虑周到，只是也没有太多可以指责的地方，包括加拿大整体医疗的方式方法。
再完善的医疗体系，再先进的治疗方案也不可能救下所有人，同时，再糟糕的医疗也不会“杀死”所有人，这是疾病与人的异质性决定的。
看到原本健康的年轻人能如此快地被癌症夺去生命，对我们又能有什么启示呢？
最重要的一点倒是不要被吓得惶惶不可终日。健康年轻人得肺癌的概率还是很低，在庞大的人口基数上，小概率事件也会发生，可作为个人，真没必要因为听到看到的小概率事件而恐慌。
面对亚裔尤其是亚裔女性发生非吸烟导致的肺癌风险更高的现实，我们不能改变自己的族裔背景，但一些研究提示了多个我们可以去改变潜在环境风险因素。二手烟可以导致肺癌，因此，在个人不使用烟草外，我们也应该致力于营造零烟草环境。
在美国，氡是烟草外第二大的导致肺癌的环境因素。一般来说，地下室更有可能出现氡气富集，搬新家时需要考虑检测。
空气污染也是肺癌的潜在环境风险因子，亚裔传统烹饪的高温煎炸容易导致室内空气污染，很可能也是不吸烟的亚裔女性肺癌风险更高的原因之一。倒不是说大家应该天天吃白人饭，可确实该注意室内空气质量。
最后，《我妻之死》作者的争议我不评价，毕竟很多事我没法核实，反正人在做天在看。
我儿子揭示了新冠病毒致死原因。之所以能取得如此骄人成绩，因为热爱和奉献。
重磅：“新冠”早期无症状，晚期重症死亡的原因终于找到了!华人科学家揭示新冠病毒对免疫细胞的“顿挫感染”引发炎症风暴！
新冠疫情爆发至今，已经过去4年多的时间了，但是新冠病毒依然没有停止肆虐。
根据中国疾控中心最新消息，全国哨点医院的新冠病毒阳性率从2月初的3.3%，猛增至3月初的14.3%。其中JN.1及其亚分支占的比例在持续攀升。截止发稿时，在全球有记录的新冠感染者中，已经有接近700万人因感染新冠病毒而死亡。
其实，造成大部分病人感染后进展为重症或死亡的直接原因并非新冠病毒本身，而是新冠病毒感染引发的过度激活的炎症反应和炎症因子风暴。然而，新冠病毒为何能在我们的肺部引发如此强烈的炎症反应，至今依然不清楚。
近日，来自美国南加州大学的华人科学家团队在国际著名期刊《自然·细胞生物学》发表一项重磅研究成果。他们发现相较于其他RNA病毒，新冠病毒可以引起更强的炎症反应。更出人意料的是，新冠病毒感染引起的炎症因子风暴，并不是源自于早期病毒对于肺上皮细胞的快速复制感染，而是来自于晚期病毒对于大量浸润到肺部的免疫细胞的“顿挫感染”！
更重要的是，研究人员还揭示了新冠病毒感染免疫细胞并诱发炎症因子风暴的机制。原来，免疫细胞表面的Toll样受体1（TLR1）可以识别新冠病毒的结构蛋白E（包膜糖蛋白）和M（基质蛋白），导致病毒被免疫细胞内吞，继而发生“顿挫感染”（abortive infection，即病毒无法进行复制的感染）。此外，新冠病毒包膜糖蛋白E与免疫细胞TLR1的结合，可以直接激活免疫细胞的炎症反应，从而引起促炎症因子大量地释放。这就是新冠病毒引发细胞因子风暴的根本原因！
美国南加州大学Keck医学院的段天昊博士、邢常胜博士和储君君博士是论文的共同第一作者。王荣福教授为论文的通讯作者。
为了理解新冠病毒为何不同于其他病毒，可以引发如此强烈的炎症反应，科学家们对新冠病毒所编码的27个蛋白质进行了筛选。
结果他们惊奇地发现，新冠病毒编码的一个叫做NSP14的蛋白，可以直接促进炎症信号通路中的一个重要激酶复合物IKK的磷酸化，从而显著地提升炎症反应。
有趣的是，他们还发现新冠病毒编码的另一个名为ORF6的蛋白可以抑制炎症反应，并且这个ORF6蛋白能够锚定在细胞膜上。
进一步的实验显示，新冠病毒的ORF6可以通过阻碍炎症转录因子NF-kB的核入，从而显著抑制炎症反应的激活。
然而，这就给科学家们带来了一个问题：NSP14促进炎症反应，ORF6抑制炎症反应，那最终结果到底是促炎还是抑炎呢？这时候，科学家们联想到，在新冠病毒感染的早期阶段，并没有太多的炎症反应，而是在感染的中晚期炎症才开始大量产生。这是否意味着这两个新冠病毒编码的蛋白在感染的不同阶段会有不同的表达模式，从而导致目前观察到的临床现象呢？
同时，科学家们进一步查阅资料后发现，在新冠病毒感染晚期，病人的肺部有大量的免疫细胞浸润。这引发了另外一个猜想：是否在感染晚期，这些浸润入肺部的免疫细胞可以被新冠病毒所感染，从而产生了大量的炎症因子呢？
为了解答这两个问题，科学家们进行了一系列实验，他们使用改造过带有绿色荧光标记的新冠病毒，分别感染了肺上皮细胞和免疫细胞。实验结果显示，只有肺上皮细胞显示出荧光信号，而免疫细胞则完全没有任何荧光。这表明新冠病毒只有在感染上皮细胞时才能进行复制，而感染免疫细胞后则完全无法复制（顿挫感染）。
与之相反的是，科学家在肺上皮细胞里面只检测到低水平的炎症反应激活，然而在免疫细胞中却检测到了十分强烈的炎症信号激活。
这时，科学家们突然想到，会不会正是因为NSP14和ORF6在肺上皮细胞和免疫细胞中的表达模式不同，才导致上皮细胞炎症反应被抑制，而免疫细胞中炎症反应被激活呢？这和新冠病毒在免疫细胞中的“顿挫感染”会不会有什么联系呢？
众所周知，肺上皮细胞是新冠病毒主要感染的目标之一，这是因为肺上皮细胞表面存在着一种关键受体蛋白叫做ACE2，它能够与新冠病毒的刺突蛋白S结合，从而促进病毒侵入细胞。然而，免疫细胞并不具备ACE2受体，因此关于免疫细胞通常被认为不会被新冠病毒所感染。
然而，科学家们进一步研究发现，正是因为免疫细胞缺乏这个叫做ACE2的关键受体，才导致新冠病毒在进入免疫细胞后，无法复制（顿挫感染）。更令人惊讶的是，科学家发现，这种“顿挫感染”会导致新冠病毒选择性地表达出了促进炎症反应蛋白NSP14，而不表达抑制炎症反应的蛋白ORF6，导致免疫细胞的炎症反应被NSP14进一步放大，更加促进炎症风暴的产生。
因此，在感染的早期阶段，新冠病毒主要通过肺上皮细胞上的ACE2受体感染肺上皮细胞并快速复制。此时，虽然促进炎症的NSP14可以产生，但抑制炎症的ORF6却因为指数级转录的亚基因组RNA而大量表达，并在更下游位置抑制炎症信号的激活。此时，虽然病毒在快速复制，我们也只会出现非常轻微的症状。
相反，在新冠病毒感染的晚期阶段，病毒已经饱和复制速度减慢，但是新冠病毒却可以通过“顿挫感染”大量浸润到肺部的免疫细胞，进而诱导细胞因子风暴的产生。
这时，科学家们又考虑到了另一个问题：既然免疫细胞表面缺乏ACE2这个关键受体，那么新冠病毒究竟是如何进入免疫细胞的呢？
进一步研究发现，新冠病毒可以通过结合免疫细胞高表达的另外一个受体TLR1进入到细胞里面。更重要的是，这个受体还可以直接识别并结合新冠病毒的结构蛋白E和M，从而激活炎症信号通路。当科学家们从免疫细胞表面把这个受体完全移除时，免疫细胞几乎完全丧失了被新冠病毒激活并产生炎症反应的能力。动物实验也表明，TLR1受体的小分子抑制剂Cu-CPT22能够显著延长人源ACE2转基因小鼠在感染新冠病毒后的生存期。可以预见，如果将TLR1小分子抑制剂用于重症新冠病人的治疗，可能会有更好的效果。
到这里，整个新冠病毒诱发炎症的机制就清晰了：
1）在新冠病毒感染的早期阶段，病毒主要通过ACE2受体感染肺上皮细胞。在这个时候，病毒在肺部上皮细胞内快速复制，并释放大量病毒颗粒感染其他上皮细胞。虽然肺上皮细胞也表达少量TLR1受体，并能被病毒激活，但由于TLR1在上皮细胞的表达量远低于免疫细胞，炎症信号激活水平也很弱。此外，由于新冠病毒可以在上皮细胞内大量表达抑制蛋白ORF6，炎症反应会进一步受到抑制。因此，新冠病毒感染的早期阶段主要以病毒复制为主，只有微弱的炎症反应可以被检测到，也就是我们平时所说的无症状感染期。
2）在新冠病毒感染的晚期阶段，病毒载量达到顶峰，病毒复制开始下降，免疫细胞被大量招募至肺部。免疫细胞通过表面高表达的TLR1受体识别并结合病毒的结构蛋白E和M，引发剧烈的炎症反应激活。同时，结合了TLR1的病毒可以通过内吞被带入免疫细胞内部。这种“顿挫感染”的模式会导致病毒无法形成转录起始复合物RTC来转录病毒的亚基因组RNA。由于缺乏亚基因组RNA，病毒的结构蛋白和包括ORF6在内的病毒附属蛋白无法表达，但是NSP14却可以直接通过基因组RNA进行翻译。由于仅NSP14的表达而没有ORF6的表达，炎症反应被进一步放大，免疫细胞释放大量炎症因子，炎症因子风暴产生。
最后，科学家们还对冠状病毒科的其他人类冠状病毒进行了研究。他们发现，SARS-CoV-1也通过与SARS-CoV-2完全相同的分子机制引发大量的炎症反应。甚至，SARS-CoV-1的E蛋白诱发免疫细胞产生炎症的能力还比SARS-CoV-2的E蛋白要高。这也解释了为什么20年前SARS-CoV-1爆发时其致死率高达11%，远高于当前流行的SARS-CoV-2。
相比之下，其他较为温和的人类冠状病毒，如OC43、NL63和229E，它们的E蛋白与TLR1的结合能力就要弱得多。这也解释了为什么它们感染引发的症状通常较为温和。
综上所述，这项研究首次在细胞分子水平完整地揭示了新冠病毒从早期进入人体复制，到晚期引发剧烈的炎症反应，并导致病人重症或死亡的完整分子机制！这为新冠重症患者的治疗提供了重要的理论指导。同时，这项研究还发现TLR1的小分子抑制剂有望成为救治重症新冠感染者的更好的选择。
原文链接：ACE2-dependent and -independent SARS-CoV-2 entries dictate viral replication and inflammatory response during infection | Nature Cell Biology
重磅：“新冠”早期无症状，晚期重症死亡的原因终于找到了!华人科学家揭示新冠病毒对免疫细胞的“顿挫感染”引发炎症风暴！
新冠疫情爆发至今，已经过去4年多的时间了，但是新冠病毒依然没有停止肆虐。
根据中国疾控中心最新消息，全国哨点医院的新冠病毒阳性率从2月初的3.3%，猛增至3月初的14.3%。其中JN.1及其亚分支占的比例在持续攀升。截止发稿时，在全球有记录的新冠感染者中，已经有接近700万人因感染新冠病毒而死亡。
其实，造成大部分病人感染后进展为重症或死亡的直接原因并非新冠病毒本身，而是新冠病毒感染引发的过度激活的炎症反应和炎症因子风暴。然而，新冠病毒为何能在我们的肺部引发如此强烈的炎症反应，至今依然不清楚。
近日，来自美国南加州大学的华人科学家团队在国际著名期刊《自然·细胞生物学》发表一项重磅研究成果。他们发现相较于其他RNA病毒，新冠病毒可以引起更强的炎症反应。更出人意料的是，新冠病毒感染引起的炎症因子风暴，并不是源自于早期病毒对于肺上皮细胞的快速复制感染，而是来自于晚期病毒对于大量浸润到肺部的免疫细胞的“顿挫感染”！
更重要的是，研究人员还揭示了新冠病毒感染免疫细胞并诱发炎症因子风暴的机制。原来，免疫细胞表面的Toll样受体1（TLR1）可以识别新冠病毒的结构蛋白E（包膜糖蛋白）和M（基质蛋白），导致病毒被免疫细胞内吞，继而发生“顿挫感染”（abortive infection，即病毒无法进行复制的感染）。此外，新冠病毒包膜糖蛋白E与免疫细胞TLR1的结合，可以直接激活免疫细胞的炎症反应，从而引起促炎症因子大量地释放。这就是新冠病毒引发细胞因子风暴的根本原因！
美国南加州大学Keck医学院的段天昊博士、邢常胜博士和储君君博士是论文的共同第一作者。王荣福教授为论文的通讯作者。
为了理解新冠病毒为何不同于其他病毒，可以引发如此强烈的炎症反应，科学家们对新冠病毒所编码的27个蛋白质进行了筛选。
结果他们惊奇地发现，新冠病毒编码的一个叫做NSP14的蛋白，可以直接促进炎症信号通路中的一个重要激酶复合物IKK的磷酸化，从而显著地提升炎症反应。
有趣的是，他们还发现新冠病毒编码的另一个名为ORF6的蛋白可以抑制炎症反应，并且这个ORF6蛋白能够锚定在细胞膜上。
进一步的实验显示，新冠病毒的ORF6可以通过阻碍炎症转录因子NF-kB的核入，从而显著抑制炎症反应的激活。
然而，这就给科学家们带来了一个问题：NSP14促进炎症反应，ORF6抑制炎症反应，那最终结果到底是促炎还是抑炎呢？这时候，科学家们联想到，在新冠病毒感染的早期阶段，并没有太多的炎症反应，而是在感染的中晚期炎症才开始大量产生。这是否意味着这两个新冠病毒编码的蛋白在感染的不同阶段会有不同的表达模式，从而导致目前观察到的临床现象呢？
同时，科学家们进一步查阅资料后发现，在新冠病毒感染晚期，病人的肺部有大量的免疫细胞浸润。这引发了另外一个猜想：是否在感染晚期，这些浸润入肺部的免疫细胞可以被新冠病毒所感染，从而产生了大量的炎症因子呢？
为了解答这两个问题，科学家们进行了一系列实验，他们使用改造过带有绿色荧光标记的新冠病毒，分别感染了肺上皮细胞和免疫细胞。实验结果显示，只有肺上皮细胞显示出荧光信号，而免疫细胞则完全没有任何荧光。这表明新冠病毒只有在感染上皮细胞时才能进行复制，而感染免疫细胞后则完全无法复制（顿挫感染）。
与之相反的是，科学家在肺上皮细胞里面只检测到低水平的炎症反应激活，然而在免疫细胞中却检测到了十分强烈的炎症信号激活。
这时，科学家们突然想到，会不会正是因为NSP14和ORF6在肺上皮细胞和免疫细胞中的表达模式不同，才导致上皮细胞炎症反应被抑制，而免疫细胞中炎症反应被激活呢？这和新冠病毒在免疫细胞中的“顿挫感染”会不会有什么联系呢？
众所周知，肺上皮细胞是新冠病毒主要感染的目标之一，这是因为肺上皮细胞表面存在着一种关键受体蛋白叫做ACE2，它能够与新冠病毒的刺突蛋白S结合，从而促进病毒侵入细胞。然而，免疫细胞并不具备ACE2受体，因此关于免疫细胞通常被认为不会被新冠病毒所感染。
然而，科学家们进一步研究发现，正是因为免疫细胞缺乏这个叫做ACE2的关键受体，才导致新冠病毒在进入免疫细胞后，无法复制（顿挫感染）。更令人惊讶的是，科学家发现，这种“顿挫感染”会导致新冠病毒选择性地表达出了促进炎症反应蛋白NSP14，而不表达抑制炎症反应的蛋白ORF6，导致免疫细胞的炎症反应被NSP14进一步放大，更加促进炎症风暴的产生。
因此，在感染的早期阶段，新冠病毒主要通过肺上皮细胞上的ACE2受体感染肺上皮细胞并快速复制。此时，虽然促进炎症的NSP14可以产生，但抑制炎症的ORF6却因为指数级转录的亚基因组RNA而大量表达，并在更下游位置抑制炎症信号的激活。此时，虽然病毒在快速复制，我们也只会出现非常轻微的症状。
相反，在新冠病毒感染的晚期阶段，病毒已经饱和复制速度减慢，但是新冠病毒却可以通过“顿挫感染”大量浸润到肺部的免疫细胞，进而诱导细胞因子风暴的产生。
这时，科学家们又考虑到了另一个问题：既然免疫细胞表面缺乏ACE2这个关键受体，那么新冠病毒究竟是如何进入免疫细胞的呢？
进一步研究发现，新冠病毒可以通过结合免疫细胞高表达的另外一个受体TLR1进入到细胞里面。更重要的是，这个受体还可以直接识别并结合新冠病毒的结构蛋白E和M，从而激活炎症信号通路。当科学家们从免疫细胞表面把这个受体完全移除时，免疫细胞几乎完全丧失了被新冠病毒激活并产生炎症反应的能力。动物实验也表明，TLR1受体的小分子抑制剂Cu-CPT22能够显著延长人源ACE2转基因小鼠在感染新冠病毒后的生存期。可以预见，如果将TLR1小分子抑制剂用于重症新冠病人的治疗，可能会有更好的效果。
到这里，整个新冠病毒诱发炎症的机制就清晰了：
1）在新冠病毒感染的早期阶段，病毒主要通过ACE2受体感染肺上皮细胞。在这个时候，病毒在肺部上皮细胞内快速复制，并释放大量病毒颗粒感染其他上皮细胞。虽然肺上皮细胞也表达少量TLR1受体，并能被病毒激活，但由于TLR1在上皮细胞的表达量远低于免疫细胞，炎症信号激活水平也很弱。此外，由于新冠病毒可以在上皮细胞内大量表达抑制蛋白ORF6，炎症反应会进一步受到抑制。因此，新冠病毒感染的早期阶段主要以病毒复制为主，只有微弱的炎症反应可以被检测到，也就是我们平时所说的无症状感染期。
2）在新冠病毒感染的晚期阶段，病毒载量达到顶峰，病毒复制开始下降，免疫细胞被大量招募至肺部。免疫细胞通过表面高表达的TLR1受体识别并结合病毒的结构蛋白E和M，引发剧烈的炎症反应激活。同时，结合了TLR1的病毒可以通过内吞被带入免疫细胞内部。这种“顿挫感染”的模式会导致病毒无法形成转录起始复合物RTC来转录病毒的亚基因组RNA。由于缺乏亚基因组RNA，病毒的结构蛋白和包括ORF6在内的病毒附属蛋白无法表达，但是NSP14却可以直接通过基因组RNA进行翻译。由于仅NSP14的表达而没有ORF6的表达，炎症反应被进一步放大，免疫细胞释放大量炎症因子，炎症因子风暴产生。
最后，科学家们还对冠状病毒科的其他人类冠状病毒进行了研究。他们发现，SARS-CoV-1也通过与SARS-CoV-2完全相同的分子机制引发大量的炎症反应。甚至，SARS-CoV-1的E蛋白诱发免疫细胞产生炎症的能力还比SARS-CoV-2的E蛋白要高。这也解释了为什么20年前SARS-CoV-1爆发时其致死率高达11%，远高于当前流行的SARS-CoV-2。
相比之下，其他较为温和的人类冠状病毒，如OC43、NL63和229E，它们的E蛋白与TLR1的结合能力就要弱得多。这也解释了为什么它们感染引发的症状通常较为温和。
综上所述，这项研究首次在细胞分子水平完整地揭示了新冠病毒从早期进入人体复制，到晚期引发剧烈的炎症反应，并导致病人重症或死亡的完整分子机制！这为新冠重症患者的治疗提供了重要的理论指导。同时，这项研究还发现TLR1的小分子抑制剂有望成为救治重症新冠感染者的更好的选择。
原文链接：ACE2-dependent and -independent SARS-CoV-2 entries dictate viral replication and inflammatory response during infection | Nature Cell Biology
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