二、伴随全身炎症反应的重要的病理学变化
全身炎症反应的重要影响是导致在多个层面和系统发生的病理学改变,这种变化与多器官损伤和衰竭有密切的关系。目前,人们已经认识到的至少有以下几个方面:
1.内皮细胞激活及损伤
成人内皮细胞总面积达到400m2,至少相当于4个足球场大小,应该是人体内最大的器官或系统。又由于内皮细胞直接与血液接触,血液中物质及浓度变化都首先被内皮细胞感知并作出反应。基于以上特点,内皮细胞在全身炎症反应中扮演的角色不言而喻。
内皮细胞涉及屏障、凝血、血流调节等一系列功能,非常复杂。在全身炎症反应中,内皮细胞曾被认为只是受害者,但目前已经认识到它也是炎症反应的参与者,通过表达和释放多种物质主动地参与炎症反应。与炎症反应一样,内皮细胞的初始表现对增强抗病和抗感染能力有益,如促凝形成微血栓有助于限制局部感染扩散。但过度的反应则变为有害,如持续促凝导致弥散性血管内凝血(DIC),对造成多器官衰竭或损伤负有重要责任。
外周血流分布紊乱是脓毒症典型的循环表现,特点是血流分布呈与代谢需求不匹配的异质性,部分微循环短路血管开放或过度灌注,而部分微循环血流减少或间断灌流,甚至完全断流。这种状态被认为是内皮细胞失去对局部环境变化的反应性和微血管床被微血栓阻塞,当然也与炎症反应导致的白细胞变形性降低有关。在内皮细胞方面,其表面铺有一层以多糖物质为主要成分的所谓“多糖包被”,含有抗凝血酶和过氧化物歧化酶,炎症反应使它们降解,加之黏附分子的参与,使血小板和炎细胞容易黏附和聚集在细胞表面而阻塞微循环。
内皮细胞对水、溶质和大分子物质选择性地通透,维持相关成分血管内外梯度,这是内皮细胞的基本功能,并与多糖包被共同组成“屏障功能”。用黏合和紧密连接两种方式将内皮细胞紧密衔接在一起,是屏障的基本结构。掌管细胞黏合的物质叫“钙黏素”(VE-cadherin);掌管细胞紧密连接的物质主要有“闭锁蛋白”(occludins)和“闭合蛋白”(claudins)。全身炎症中的许多物质,如RhoA GTPase、3型1-磷酸鞘氨醇受体(SIP3)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)、血管内皮生长因子 2(VEGF2)、HMGB1等,都有内化或降解钙黏素及拆解细胞肌动蛋白骨架的作用,从而导致内皮细胞层的通透性增加。
近年分子生物学的研究显示,在全身炎症反应状态下,内皮细胞改变的机制远不止以上所述。需要临床医生认识到的是:内皮细胞在全身炎症反应中激活和受损是难以避免的事件,由于涉及的范围广,很有可能是其他继发性损害的基础或至少参与这些损害过程。例如,血小板黏附参与凝血激活和DIC形成;组织水肿参与微循环异质性,并降低毛细血管密度造成氧弥散障碍等。此外,临床医生还应该关注从分子生物学入手进行的治疗研究,其中有些实验研究已经完成,甚至临床研究也已启动。例如,1型1-磷酸鞘氨醇受体(S1P1)拮抗剂促进钙黏素生成和肌动蛋白聚合的实验研究还在进行中;抗血管内皮生长因子2受体的抗体的临床研究已经开始;重组人血栓调节蛋白(TM)已在日本临床使用,Ⅲ期临床研究正在欧美进行。
2.凝血紊乱
脓毒症患者是DIC的高危人群。已经有足够的证据证实,全身炎症反应可以激活凝血系统。凝血启动主要归咎于组织因子(TF)在血液中大量出现,它们主要来自激活的单核细胞、巨噬细胞和循环中的“微粒”,或许还来自内皮细胞。微粒由凋亡的内皮细胞和其他血细胞,以及这些细胞碎片组成。除了TF以外,微粒还富含磷脂,后者参与催化多个凝血因子激活。TF可激活FⅦ并与其结合成复合体,其后再顺序激活凝血酶原和纤维蛋白酶原。所以,外源凝血启动是全身炎症反应对凝血系统影响最早和最重要的步骤,内源凝血系统在此过程中起放大作用。
在凝血启动的同时,抗凝和纤溶系统却被抑制。正常内皮细胞呈抗凝表型,具有抗血小板聚集、抗凝血因子激活和纤溶作用。此作用有赖于内皮细胞分泌的NO、硫酸肝素、PGI2等多种物质,而且人体天然三大抗凝系统AT、APC和组织因子途径活化抑制剂(TFPI)的反应都发生在内皮细胞表面。炎症反应能够消耗、破坏或抑制这些机制的相关成分,使内皮细胞失去抗凝表型。与此同时,却能够使血管性假血友病因子(vWF)在内皮细胞表面形成多聚体,加剧血小板聚集,还促使内皮细胞释放纤溶酶原活化抑制剂-1(PAI-1)抑制纤溶,从而导致内皮细胞从抗凝表型转化为促凝表型。
在促凝与抗凝和抗纤溶抑制的共同作用下,全身炎症反应使凝血系统处于高凝状态,在此过程中,凝血物质被持续和大量消耗(故也被称作“消耗性凝血病”,与DIC为同义语),同时大量产生的纤维蛋白不能被有效清除,并蓄积在微血管床中而阻塞微循环,可见,DIC是一种出血与缺血并存的病症。在临床上,出血倾向容易被观察到,微循环阻塞则隐蔽得多,但更重要。许多学者相信,全身炎症反应导致的器官衰竭实际就是DIC的表现。对此,国际血栓及止血学会DIC专业组(ISTH)给出的DIC定义将“器官衰竭”置于十分突出的地位,反映了该业界对DIC核心问题的看法。
全身炎症反应与凝血激活并非单行道。被炎症反应激活的凝血因子能够与细胞的蛋白活化受体(PAR)结合,进而激活NF-κB释放更多的促炎物质。目前,确定存在的APR至少有四种,它们分别与不同的活化凝血因子结合,产生促进血小板聚集、加速细胞凋亡和加剧全身炎症反应的生物学效应(图35-0-2)。全身炎症反应与凝血激活的这种正反馈关系意味着,无论抗炎或抗凝,都有助于同时抑制另一方面,这是在脓毒症(sepsis)治疗中主张进行抗凝的依据所在。
图35-0-2 炎症反应与凝血激活的正反馈反应(Cross-Talk)示意图
炎症反应激活凝血因子,而活化的凝血因子能够与细胞膜上四种不同的蛋白活化受体(PAR)结合,进而激活NF-κB,导致更剧烈的炎症反应
全身炎症反应的重要影响是导致在多个层面和系统发生的病理学改变,这种变化与多器官损伤和衰竭有密切的关系。目前,人们已经认识到的至少有以下几个方面:
1.内皮细胞激活及损伤
成人内皮细胞总面积达到400m2,至少相当于4个足球场大小,应该是人体内最大的器官或系统。又由于内皮细胞直接与血液接触,血液中物质及浓度变化都首先被内皮细胞感知并作出反应。基于以上特点,内皮细胞在全身炎症反应中扮演的角色不言而喻。
内皮细胞涉及屏障、凝血、血流调节等一系列功能,非常复杂。在全身炎症反应中,内皮细胞曾被认为只是受害者,但目前已经认识到它也是炎症反应的参与者,通过表达和释放多种物质主动地参与炎症反应。与炎症反应一样,内皮细胞的初始表现对增强抗病和抗感染能力有益,如促凝形成微血栓有助于限制局部感染扩散。但过度的反应则变为有害,如持续促凝导致弥散性血管内凝血(DIC),对造成多器官衰竭或损伤负有重要责任。
外周血流分布紊乱是脓毒症典型的循环表现,特点是血流分布呈与代谢需求不匹配的异质性,部分微循环短路血管开放或过度灌注,而部分微循环血流减少或间断灌流,甚至完全断流。这种状态被认为是内皮细胞失去对局部环境变化的反应性和微血管床被微血栓阻塞,当然也与炎症反应导致的白细胞变形性降低有关。在内皮细胞方面,其表面铺有一层以多糖物质为主要成分的所谓“多糖包被”,含有抗凝血酶和过氧化物歧化酶,炎症反应使它们降解,加之黏附分子的参与,使血小板和炎细胞容易黏附和聚集在细胞表面而阻塞微循环。
内皮细胞对水、溶质和大分子物质选择性地通透,维持相关成分血管内外梯度,这是内皮细胞的基本功能,并与多糖包被共同组成“屏障功能”。用黏合和紧密连接两种方式将内皮细胞紧密衔接在一起,是屏障的基本结构。掌管细胞黏合的物质叫“钙黏素”(VE-cadherin);掌管细胞紧密连接的物质主要有“闭锁蛋白”(occludins)和“闭合蛋白”(claudins)。全身炎症中的许多物质,如RhoA GTPase、3型1-磷酸鞘氨醇受体(SIP3)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)、血管内皮生长因子 2(VEGF2)、HMGB1等,都有内化或降解钙黏素及拆解细胞肌动蛋白骨架的作用,从而导致内皮细胞层的通透性增加。
近年分子生物学的研究显示,在全身炎症反应状态下,内皮细胞改变的机制远不止以上所述。需要临床医生认识到的是:内皮细胞在全身炎症反应中激活和受损是难以避免的事件,由于涉及的范围广,很有可能是其他继发性损害的基础或至少参与这些损害过程。例如,血小板黏附参与凝血激活和DIC形成;组织水肿参与微循环异质性,并降低毛细血管密度造成氧弥散障碍等。此外,临床医生还应该关注从分子生物学入手进行的治疗研究,其中有些实验研究已经完成,甚至临床研究也已启动。例如,1型1-磷酸鞘氨醇受体(S1P1)拮抗剂促进钙黏素生成和肌动蛋白聚合的实验研究还在进行中;抗血管内皮生长因子2受体的抗体的临床研究已经开始;重组人血栓调节蛋白(TM)已在日本临床使用,Ⅲ期临床研究正在欧美进行。
2.凝血紊乱
脓毒症患者是DIC的高危人群。已经有足够的证据证实,全身炎症反应可以激活凝血系统。凝血启动主要归咎于组织因子(TF)在血液中大量出现,它们主要来自激活的单核细胞、巨噬细胞和循环中的“微粒”,或许还来自内皮细胞。微粒由凋亡的内皮细胞和其他血细胞,以及这些细胞碎片组成。除了TF以外,微粒还富含磷脂,后者参与催化多个凝血因子激活。TF可激活FⅦ并与其结合成复合体,其后再顺序激活凝血酶原和纤维蛋白酶原。所以,外源凝血启动是全身炎症反应对凝血系统影响最早和最重要的步骤,内源凝血系统在此过程中起放大作用。
在凝血启动的同时,抗凝和纤溶系统却被抑制。正常内皮细胞呈抗凝表型,具有抗血小板聚集、抗凝血因子激活和纤溶作用。此作用有赖于内皮细胞分泌的NO、硫酸肝素、PGI2等多种物质,而且人体天然三大抗凝系统AT、APC和组织因子途径活化抑制剂(TFPI)的反应都发生在内皮细胞表面。炎症反应能够消耗、破坏或抑制这些机制的相关成分,使内皮细胞失去抗凝表型。与此同时,却能够使血管性假血友病因子(vWF)在内皮细胞表面形成多聚体,加剧血小板聚集,还促使内皮细胞释放纤溶酶原活化抑制剂-1(PAI-1)抑制纤溶,从而导致内皮细胞从抗凝表型转化为促凝表型。
在促凝与抗凝和抗纤溶抑制的共同作用下,全身炎症反应使凝血系统处于高凝状态,在此过程中,凝血物质被持续和大量消耗(故也被称作“消耗性凝血病”,与DIC为同义语),同时大量产生的纤维蛋白不能被有效清除,并蓄积在微血管床中而阻塞微循环,可见,DIC是一种出血与缺血并存的病症。在临床上,出血倾向容易被观察到,微循环阻塞则隐蔽得多,但更重要。许多学者相信,全身炎症反应导致的器官衰竭实际就是DIC的表现。对此,国际血栓及止血学会DIC专业组(ISTH)给出的DIC定义将“器官衰竭”置于十分突出的地位,反映了该业界对DIC核心问题的看法。
全身炎症反应与凝血激活并非单行道。被炎症反应激活的凝血因子能够与细胞的蛋白活化受体(PAR)结合,进而激活NF-κB释放更多的促炎物质。目前,确定存在的APR至少有四种,它们分别与不同的活化凝血因子结合,产生促进血小板聚集、加速细胞凋亡和加剧全身炎症反应的生物学效应(图35-0-2)。全身炎症反应与凝血激活的这种正反馈关系意味着,无论抗炎或抗凝,都有助于同时抑制另一方面,这是在脓毒症(sepsis)治疗中主张进行抗凝的依据所在。
图35-0-2 炎症反应与凝血激活的正反馈反应(Cross-Talk)示意图
炎症反应激活凝血因子,而活化的凝血因子能够与细胞膜上四种不同的蛋白活化受体(PAR)结合,进而激活NF-κB,导致更剧烈的炎症反应
严重创伤一直是世界公认的重要公共卫生问题,全世界每年至少有 580 万人因创伤死亡, 占每年死亡人数的 9%。创伤性凝血病(trauma-induced coagulopathy,TIC)是创伤患者预后不良的独立危险因素。据 2019 年国际血栓与止血学会(International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH)的推荐意见,TIC 是创伤后由组织损伤引起的凝血功能 障碍,其相关凝血异常可表现为高凝或低凝,临床症状和体征可相应表现为血栓栓塞或难以 控制的大出血。因为未控制的创伤后出血是创伤患者的首位死因,因此 TIC 的既往研究主 要集中于 TIC 低凝表型导致的出血性凝血功能障碍。近年来研究发现,创伤性高凝血症的 发生率可达 22.2%~85.1%,由此导致创伤后血栓形成事件增加 2~4 倍,死亡率升高 2 倍。
【世界血栓日】
“血栓、栓塞、纤维蛋白原”的命名人德国的Rudolf Virchow教授于1856年提出血栓形成三大要素:血管壁损伤、血流异常、血液成分异常。该理论至今仍被认可。
2014年3月,国际血栓与止血学会(ISTH)宣布将他的生日10月13日作为“世界血栓日”,以纪念他首先提出“血栓形成”理论;并且通过这一活动提高公众对血栓性疾病的认知,促进血栓性疾病的规范诊治,号召世界各地不同团体团结起来,共同面对血栓形成这一“隐形杀手”。2020年10月13日,是第7个“世界血栓日”。#江海e家#
“血栓、栓塞、纤维蛋白原”的命名人德国的Rudolf Virchow教授于1856年提出血栓形成三大要素:血管壁损伤、血流异常、血液成分异常。该理论至今仍被认可。
2014年3月,国际血栓与止血学会(ISTH)宣布将他的生日10月13日作为“世界血栓日”,以纪念他首先提出“血栓形成”理论;并且通过这一活动提高公众对血栓性疾病的认知,促进血栓性疾病的规范诊治,号召世界各地不同团体团结起来,共同面对血栓形成这一“隐形杀手”。2020年10月13日,是第7个“世界血栓日”。#江海e家#
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