#小柯机器人# 【清华颉伟组在《自然》发表哺乳动物合子基因组激活过程中RNA聚合酶参与转录起始的调控机理】
北京时间2020年10月29日凌晨0时，清华大学生命科学学院颉伟研究组在《自然》上发表题为《RNA聚合酶II在早期胚胎合子基因组激活过程中的动态变化》（The landscape of RNA Pol II binding reveals a step-wise transition during ZGA）的研究论文，揭示了小鼠早期胚胎中RNA聚合酶II通过“三步走”的模式参与实现基因组激活的过程。
该发现不仅有助于我们进一步理解合子基因组激活（ZGA，zygotic genome activation）这一重要生物学事件的基本机制，也为早期胚胎发育相关疾病与辅助生殖相关研究提供了重要的理论基础。
合子基因组是如何激活的是发育生物学中重要的科学问题之一。之前的研究表明，几乎所有已研究的物种的成熟卵母细胞均处于转录沉默状态。受精后，基因组仍然在一段时间内保持沉默，而在受精卵分裂到一定时期后（比如小鼠在2细胞晚期，人在8细胞时期），基因组迅速激活并完成，同时母源积累的RNA逐渐降解，最终完成从母源转录组向合子转录组的转变。
合子基因组的激活通常经历两个阶段，即初级ZGA（minor ZGA）与主要ZGA（major ZGA）。在小鼠早期胚胎发育过程中，初级ZGA起始于在一细胞中晚期，主要转录一小部分基因和一些重复序列。后来的研究表明基因组中还大范围存在微弱的转录活性，并产生一些没有正常PolyA加尾和剪切的低水平转录本。主要ZGA则发生在二细胞晚期，表征为大量基因的正常激活。
有趣的是，通过药物抑制初级ZGA的发生，会引起合子基因不能正常激活，以及胚胎发育阻滞在二细胞阶段。ZGA为什么不在受精后立即开始，而需要等待一段时间？初级ZGA为什么对胚胎发育重要？合子基因组激活是如何发生的？由于早期胚胎实验材料有限，这些重要的生物学问题一直没有被很好地回答。
RNA聚合酶II（Pol II）是转录活动的关键元件。但由于胚胎样品数量稀少，无法使用传统ChIP-seq来检测其在染色质上的分布。在该研究中，清华大学生命科学学院颉伟课题组与南京诺唯赞公司（Vazyme Biotech）合作，开发了高灵敏度方法来检测蛋白和DNA在全基因组相互作用——Stacc-seq，实现了在少量细胞水平上进行Pol II的检测，并利用该技术系统检测了小鼠卵母细胞与早期胚胎发育过程中Pol II染色质结合的动态过程。
研究人员发现，在受精后，Pol II采用了“三步走” 的模式来参与基因组激活。1）起始结合 (loading)：Pol II在成熟卵母细胞中开始脱离染色质。在受精卵后期重新结合在富含CG序列的启动子区域以及部分处于开放染色质状态的远端区域。此外，Pol II结合位点与亲本遗传的表观基因组部分特征相关。比如Pol II结合与DNA甲基化呈现负相关性。去除母源DNA甲基化能够导致更多的Pol II结合，提示母源表观遗传修饰能够部分影响Pol II结合。2）预配置 (pre-configuration)：受精卵进入二细胞早期，Pol II开始主动结合到ZGA基因启动子，为即将开始的合子基因转录准备。这个过程在基因组激活前就已经开始发生，研究人员命名为预配置（pre-configuration）。3）起始转录 （production）：随着二细胞进入中晚期，大量Pol II在ZGA基因体延伸，启动转录。
这些研究可能很好地解释了为什么ZGA不会受精后立即发生。由于受精后表观遗传重编程正在发生，转录机器（比如Pol II）起始的结合基因并不都是最终需要转录的基因。因此，ZGA需要等待染色质和转录机器的成熟并最终同步发生。那么初级ZGA是如何影响合子基因组激活呢？有趣的是，通过短暂抑制Pol II在初级ZGA时期转录延伸，而允许其在主要ZGA时转录延伸，研究人员发现Pol II能够发生起始结合，但不能发生预配置的转换，导致其即不能正常脱离起始结合区域以及有效结合到ZGA基因区，进而导致不充分的合子基因组激活以及部分1细胞Pol II 靶基因（包括发育基因）的异常表达。
这些结果表明，初级ZGA对Pol II从起始结合到预配置的转变非常重要，从而调控合子基因组激活。最后，初级ZGA是如何调控Pol II从起始结合到预配置的转变呢？研究人员猜测可能由于Pol II的在染色质上的转录活性或初级ZGA产物可以促进或帮助其稳定结合在合子基因启动子，并形成正反馈机制。
综上所述，该研究系统地探索了早期胚胎发育过程中合子基因组激活发生过程中的Pol II参与启动基因转录的模式，揭示了初级ZGA在Pol II “三步走”和主要ZGA（major ZGA）发生中的重要功能和机制，为进一步探究哺乳动物合子基因组激活和早期胚胎发育机理奠定了理论基础。
图2：RNA聚合酶II 参与小鼠胚胎中合子基因组激活的调控模式
清华大学生命科学学院颉伟教授为本文通讯作者，清华大学生命科学学院博士后刘伯峰、徐倩华、王秋军为本文共同第一作者。合作机构有南京诺唯赞生物科技股份有限公司（Vazyme Biotech），冯速、聂俊伟等人参与共同研究。合作实验室包括清华大学医学院那洁课题组，中国科学院生物物理研究所俞洋课题组。清华大学生命学院颉伟课题组博士生赖方秾、那洁课题组博士生王培哲也在该课题中做出重要贡献。
该研究获得了国家自然科学基金、国家科技部重点研发计划、北京市科技计划、清华北大生命科学联合中心以及美国霍华德休斯医学研究所国际研究学者（HHMI International Research Scholar）的经费支持。刘伯峰博士获得了清华大学水木学者计划支持，徐倩华和王秋军博士获得了清华-北大生命科学联合中心博士后基金的支持。该研究也得到了清华大学生物医学测试中心基因测序平台以及计算平台的大力协助和支持。
相关论文信息：
https://t.cn/A6GvFmaa
https://t.cn/A6GvFmaK
北京时间2020年10月29日凌晨0时，清华大学生命科学学院颉伟研究组在《自然》上发表题为《RNA聚合酶II在早期胚胎合子基因组激活过程中的动态变化》（The landscape of RNA Pol II binding reveals a step-wise transition during ZGA）的研究论文，揭示了小鼠早期胚胎中RNA聚合酶II通过“三步走”的模式参与实现基因组激活的过程。
该发现不仅有助于我们进一步理解合子基因组激活（ZGA，zygotic genome activation）这一重要生物学事件的基本机制，也为早期胚胎发育相关疾病与辅助生殖相关研究提供了重要的理论基础。
合子基因组是如何激活的是发育生物学中重要的科学问题之一。之前的研究表明，几乎所有已研究的物种的成熟卵母细胞均处于转录沉默状态。受精后，基因组仍然在一段时间内保持沉默，而在受精卵分裂到一定时期后（比如小鼠在2细胞晚期，人在8细胞时期），基因组迅速激活并完成，同时母源积累的RNA逐渐降解，最终完成从母源转录组向合子转录组的转变。
合子基因组的激活通常经历两个阶段，即初级ZGA（minor ZGA）与主要ZGA（major ZGA）。在小鼠早期胚胎发育过程中，初级ZGA起始于在一细胞中晚期，主要转录一小部分基因和一些重复序列。后来的研究表明基因组中还大范围存在微弱的转录活性，并产生一些没有正常PolyA加尾和剪切的低水平转录本。主要ZGA则发生在二细胞晚期，表征为大量基因的正常激活。
有趣的是，通过药物抑制初级ZGA的发生，会引起合子基因不能正常激活，以及胚胎发育阻滞在二细胞阶段。ZGA为什么不在受精后立即开始，而需要等待一段时间？初级ZGA为什么对胚胎发育重要？合子基因组激活是如何发生的？由于早期胚胎实验材料有限，这些重要的生物学问题一直没有被很好地回答。
RNA聚合酶II（Pol II）是转录活动的关键元件。但由于胚胎样品数量稀少，无法使用传统ChIP-seq来检测其在染色质上的分布。在该研究中，清华大学生命科学学院颉伟课题组与南京诺唯赞公司（Vazyme Biotech）合作，开发了高灵敏度方法来检测蛋白和DNA在全基因组相互作用——Stacc-seq，实现了在少量细胞水平上进行Pol II的检测，并利用该技术系统检测了小鼠卵母细胞与早期胚胎发育过程中Pol II染色质结合的动态过程。
研究人员发现，在受精后，Pol II采用了“三步走” 的模式来参与基因组激活。1）起始结合 (loading)：Pol II在成熟卵母细胞中开始脱离染色质。在受精卵后期重新结合在富含CG序列的启动子区域以及部分处于开放染色质状态的远端区域。此外，Pol II结合位点与亲本遗传的表观基因组部分特征相关。比如Pol II结合与DNA甲基化呈现负相关性。去除母源DNA甲基化能够导致更多的Pol II结合，提示母源表观遗传修饰能够部分影响Pol II结合。2）预配置 (pre-configuration)：受精卵进入二细胞早期，Pol II开始主动结合到ZGA基因启动子，为即将开始的合子基因转录准备。这个过程在基因组激活前就已经开始发生，研究人员命名为预配置（pre-configuration）。3）起始转录 （production）：随着二细胞进入中晚期，大量Pol II在ZGA基因体延伸，启动转录。
这些研究可能很好地解释了为什么ZGA不会受精后立即发生。由于受精后表观遗传重编程正在发生，转录机器（比如Pol II）起始的结合基因并不都是最终需要转录的基因。因此，ZGA需要等待染色质和转录机器的成熟并最终同步发生。那么初级ZGA是如何影响合子基因组激活呢？有趣的是，通过短暂抑制Pol II在初级ZGA时期转录延伸，而允许其在主要ZGA时转录延伸，研究人员发现Pol II能够发生起始结合，但不能发生预配置的转换，导致其即不能正常脱离起始结合区域以及有效结合到ZGA基因区，进而导致不充分的合子基因组激活以及部分1细胞Pol II 靶基因（包括发育基因）的异常表达。
这些结果表明，初级ZGA对Pol II从起始结合到预配置的转变非常重要，从而调控合子基因组激活。最后，初级ZGA是如何调控Pol II从起始结合到预配置的转变呢？研究人员猜测可能由于Pol II的在染色质上的转录活性或初级ZGA产物可以促进或帮助其稳定结合在合子基因启动子，并形成正反馈机制。
综上所述，该研究系统地探索了早期胚胎发育过程中合子基因组激活发生过程中的Pol II参与启动基因转录的模式，揭示了初级ZGA在Pol II “三步走”和主要ZGA（major ZGA）发生中的重要功能和机制，为进一步探究哺乳动物合子基因组激活和早期胚胎发育机理奠定了理论基础。
图2：RNA聚合酶II 参与小鼠胚胎中合子基因组激活的调控模式
清华大学生命科学学院颉伟教授为本文通讯作者，清华大学生命科学学院博士后刘伯峰、徐倩华、王秋军为本文共同第一作者。合作机构有南京诺唯赞生物科技股份有限公司（Vazyme Biotech），冯速、聂俊伟等人参与共同研究。合作实验室包括清华大学医学院那洁课题组，中国科学院生物物理研究所俞洋课题组。清华大学生命学院颉伟课题组博士生赖方秾、那洁课题组博士生王培哲也在该课题中做出重要贡献。
该研究获得了国家自然科学基金、国家科技部重点研发计划、北京市科技计划、清华北大生命科学联合中心以及美国霍华德休斯医学研究所国际研究学者（HHMI International Research Scholar）的经费支持。刘伯峰博士获得了清华大学水木学者计划支持，徐倩华和王秋军博士获得了清华-北大生命科学联合中心博士后基金的支持。该研究也得到了清华大学生物医学测试中心基因测序平台以及计算平台的大力协助和支持。
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【鄂尔多斯市中心医院科研立项工作创新高】 #鄂尔多斯身边事# 近日，内蒙古自治区科技厅公布了《关于批准资助2020年度内蒙古自治区自然科学基金项目的通知》，鄂尔多斯市中心医院获批准资助2020年度内蒙古自然科学基金项目共计7项，资助经费45万元（详见附件）。
近年来，该院参与各类课题人员呈逐年增加的趋势，获批项目也在逐年增加，今年内自然不管是从获批项目数量、涉及研究领域，还是资助金额都是相对较多的一年。获批项目涉及消化系统、生殖系统、肿瘤学、影像医学、药物学等多个研究领域。
今后，鄂尔多斯市中心医院将逐步完善科研的相关管理制度及激励制度，鼓励更多的工作人员开展科学研究，全面提升科研创新能力和和综合素质。（来源：鄂尔多斯市中心医院康巴什部）
近年来，该院参与各类课题人员呈逐年增加的趋势，获批项目也在逐年增加，今年内自然不管是从获批项目数量、涉及研究领域，还是资助金额都是相对较多的一年。获批项目涉及消化系统、生殖系统、肿瘤学、影像医学、药物学等多个研究领域。
今后，鄂尔多斯市中心医院将逐步完善科研的相关管理制度及激励制度，鼓励更多的工作人员开展科学研究，全面提升科研创新能力和和综合素质。（来源：鄂尔多斯市中心医院康巴什部）
【为什么去生殖中心医生要求检查CA125】
导致CA125升高的原因有很多，除了卵巢癌，聪明的你还能想到什么?
当看到化验单上CA125异常升高，妇科医生的第一反应莫过于：卵巢癌？经验丰富者可能还会考虑子宫内膜异位症、卵巢巧克力囊肿（特殊类型的子宫内膜异位症）。在肿瘤科医生眼中可能基本都考虑：Cancer（癌）！那么CA125真的只“游荡”在这屈指可数的疾病吗？还有哪些情况会出现CA125的异常升高？笔者查了查资料，发现能导致CA125升高的情况还真不少：卵巢癌、子宫内膜异位症、肺癌、子宫腺肌症、肺癌……居然还在心衰、先兆流产中也有它“作祟”，让我们一起“扒开”CA125的庐山真面目！
有关CA125：CA125 来源于胎儿体腔上皮组织，在血清中以群体形式存在，是一组高分子糖蛋白，在细胞内合成，然后贮存在细胞内，正常情况下由于细胞间的连接和基膜的阻挡作用，CA125不能进入血清，因此正常人血清中检测不到CA125或浓度很低。当组织发生恶变时，细胞内合成的CA125集中到细胞的边缘，使局部细胞膜去极化，而转运出CA125抗原；浸润性的肿瘤细胞可以破坏组织结构，细胞间的连接和基膜遭破坏后分泌的CA125就释放到血液中。
1、卵巢癌
这个就不用再多说了，地球人都知道！CA125主要用于评估和检测卵巢癌患者的治疗效果及预后，指导治疗。有学者建议将以CA125 ＞35 U/ml作为阳性界值，当CA125 ＞35 U/ml时总是预示有肿瘤的存在，即便剖腹术后一时找不到复发灶也不可放弃努力，很可能在腹膜后淋巴结群中找到转移灶。但CA125＜35 U /ml的患者中也有少部分阳性人群。所以对于CA125 ＞35 U/ml持续者提示肯定有问题（卵巢癌复发或恶化），而CA125＜35 U/ml也不宜轻易排除卵巢癌。
2、子宫内膜异位症
国内外已有诸多临床研究结果表明子宫内膜异位症患者腹腔液、血清中CA125的水平显著高于健康人群，且与病情的严重程度呈正相关。这可能与子宫内膜细胞随逆流的经血到达腹腔，刺激腹膜体腔间皮细胞生化间变，产生较多的CAl25抗原有关。不过内异症患者血清CA125升高很少有高于200U/ml，若高于200U/ml则应考虑卵巢癌或卵巢型子宫内膜异位囊肿破裂的可能。
3、子宫腺肌症
子宫腺肌症作为特殊类型的子宫内膜异位症，由于子宫内膜深入肌层，所以较一般类型的子宫内膜异位症更难诊断。较一般类型的子宫内膜异位症而言，由于其单纯异位病灶不暴露于盆腔脏器，所以其血清CA125水平较腹腔液高，这点可与其他类型的内异症相鉴别。由肌间异位的子宫内膜所分泌，异位的子宫内膜有较强的分泌CA125的功能，通常是正常子宫内膜分泌的2～4倍。
4、子宫内膜癌
国内外已有诸多流行病学的研究结果表明，CA125在子宫内膜癌患者血清中异常升高，且肿瘤期别、分级越高、病灶范围的越大、子宫肌层浸润越深，血清CA125水平越高。这可能是由于肿瘤病灶越大，病理分级越高，肌肉浸润越深，宫颈受累，附件转移，肿瘤细胞分裂生长活跃，肿瘤播撒范围广，肿瘤细胞转移到卵巢、输卵管等组织，从而导致CA125分泌增加，进入体循环的CA125也越多有关。动态监测子宫内膜癌患者血清CA125水平有助于了解病情、指导治疗。
5、宫颈癌
研究表明不同FIGO期别的宫颈癌患者其血清CA125水平有明显差异，分期越高，CA125值亦愈高，考虑与晚期宫颈癌患者病灶侵及卵巢，刺激CA125异常分泌有关。
6、先兆流产
2015年12月一篇名为”CA125对先兆流产结局的预示作用高于HCG和孕酮”的循证医学研究发表于国际妇产科顶级杂志Human Reproduction Update上。该研究对迄今为止发表的所有有关CA125预测先兆流产的文章做了荟萃分析，结果表明先兆流产女性的血清CA125水平在鉴定是否可以继续妊娠中具有高预测价值，而最常使用的血清hCG和孕酮在预测妊娠胎儿存活的结局时，显得并不理想。这与先兆流产时母体蜕膜细胞破坏和滋养层细胞与蜕膜细胞分离后，使胎儿绒毛膜、羊水和母体蜕膜中的CA125进入血液而致血清CA125异常升高有关。
7、异位妊娠
异位妊娠患者的病灶可刺激蜕膜细胞破坏和腹膜上皮细胞受到刺激，从而导致相应组织分泌CA125水平升高。临床上常联合应用CA125、血β-HCG及孕酮联合检测已增加对异位妊娠诊断的准确性。
8、胎盘早剥
孕期母体血清中的CA125主要来源于蜕膜组织，胎盘早剥时底蜕膜出血，蜕膜细胞破坏，其内的CA125被释放而进入母体血液循环，从而使母体血清CA125水平升高，胎盘剥离面积越大，其内释放的CA125也就越多，因此CA125是蜕膜胎盘受损的标志。
9、乳腺癌
诸多研究表明，乳腺癌患者根治术后血清CA125 水平较术前有显著降低，且CA125 水平与病理组织学结果呈统计学相关性，常将CA125、CA199和CEA联合使用于对乳腺癌患者治疗效果的血清学评价指标。
总之，CA125增高了不代表得癌了，很多良性疾病也会出现CA125增高的情况，需要医生的进一步评估。#试管婴儿##泰国试管婴儿#
（文章来自）https://t.cn/A6AWOLmL
导致CA125升高的原因有很多，除了卵巢癌，聪明的你还能想到什么?
当看到化验单上CA125异常升高，妇科医生的第一反应莫过于：卵巢癌？经验丰富者可能还会考虑子宫内膜异位症、卵巢巧克力囊肿（特殊类型的子宫内膜异位症）。在肿瘤科医生眼中可能基本都考虑：Cancer（癌）！那么CA125真的只“游荡”在这屈指可数的疾病吗？还有哪些情况会出现CA125的异常升高？笔者查了查资料，发现能导致CA125升高的情况还真不少：卵巢癌、子宫内膜异位症、肺癌、子宫腺肌症、肺癌……居然还在心衰、先兆流产中也有它“作祟”，让我们一起“扒开”CA125的庐山真面目！
有关CA125：CA125 来源于胎儿体腔上皮组织，在血清中以群体形式存在，是一组高分子糖蛋白，在细胞内合成，然后贮存在细胞内，正常情况下由于细胞间的连接和基膜的阻挡作用，CA125不能进入血清，因此正常人血清中检测不到CA125或浓度很低。当组织发生恶变时，细胞内合成的CA125集中到细胞的边缘，使局部细胞膜去极化，而转运出CA125抗原；浸润性的肿瘤细胞可以破坏组织结构，细胞间的连接和基膜遭破坏后分泌的CA125就释放到血液中。
1、卵巢癌
这个就不用再多说了，地球人都知道！CA125主要用于评估和检测卵巢癌患者的治疗效果及预后，指导治疗。有学者建议将以CA125 ＞35 U/ml作为阳性界值，当CA125 ＞35 U/ml时总是预示有肿瘤的存在，即便剖腹术后一时找不到复发灶也不可放弃努力，很可能在腹膜后淋巴结群中找到转移灶。但CA125＜35 U /ml的患者中也有少部分阳性人群。所以对于CA125 ＞35 U/ml持续者提示肯定有问题（卵巢癌复发或恶化），而CA125＜35 U/ml也不宜轻易排除卵巢癌。
2、子宫内膜异位症
国内外已有诸多临床研究结果表明子宫内膜异位症患者腹腔液、血清中CA125的水平显著高于健康人群，且与病情的严重程度呈正相关。这可能与子宫内膜细胞随逆流的经血到达腹腔，刺激腹膜体腔间皮细胞生化间变，产生较多的CAl25抗原有关。不过内异症患者血清CA125升高很少有高于200U/ml，若高于200U/ml则应考虑卵巢癌或卵巢型子宫内膜异位囊肿破裂的可能。
3、子宫腺肌症
子宫腺肌症作为特殊类型的子宫内膜异位症，由于子宫内膜深入肌层，所以较一般类型的子宫内膜异位症更难诊断。较一般类型的子宫内膜异位症而言，由于其单纯异位病灶不暴露于盆腔脏器，所以其血清CA125水平较腹腔液高，这点可与其他类型的内异症相鉴别。由肌间异位的子宫内膜所分泌，异位的子宫内膜有较强的分泌CA125的功能，通常是正常子宫内膜分泌的2～4倍。
4、子宫内膜癌
国内外已有诸多流行病学的研究结果表明，CA125在子宫内膜癌患者血清中异常升高，且肿瘤期别、分级越高、病灶范围的越大、子宫肌层浸润越深，血清CA125水平越高。这可能是由于肿瘤病灶越大，病理分级越高，肌肉浸润越深，宫颈受累，附件转移，肿瘤细胞分裂生长活跃，肿瘤播撒范围广，肿瘤细胞转移到卵巢、输卵管等组织，从而导致CA125分泌增加，进入体循环的CA125也越多有关。动态监测子宫内膜癌患者血清CA125水平有助于了解病情、指导治疗。
5、宫颈癌
研究表明不同FIGO期别的宫颈癌患者其血清CA125水平有明显差异，分期越高，CA125值亦愈高，考虑与晚期宫颈癌患者病灶侵及卵巢，刺激CA125异常分泌有关。
6、先兆流产
2015年12月一篇名为”CA125对先兆流产结局的预示作用高于HCG和孕酮”的循证医学研究发表于国际妇产科顶级杂志Human Reproduction Update上。该研究对迄今为止发表的所有有关CA125预测先兆流产的文章做了荟萃分析，结果表明先兆流产女性的血清CA125水平在鉴定是否可以继续妊娠中具有高预测价值，而最常使用的血清hCG和孕酮在预测妊娠胎儿存活的结局时，显得并不理想。这与先兆流产时母体蜕膜细胞破坏和滋养层细胞与蜕膜细胞分离后，使胎儿绒毛膜、羊水和母体蜕膜中的CA125进入血液而致血清CA125异常升高有关。
7、异位妊娠
异位妊娠患者的病灶可刺激蜕膜细胞破坏和腹膜上皮细胞受到刺激，从而导致相应组织分泌CA125水平升高。临床上常联合应用CA125、血β-HCG及孕酮联合检测已增加对异位妊娠诊断的准确性。
8、胎盘早剥
孕期母体血清中的CA125主要来源于蜕膜组织，胎盘早剥时底蜕膜出血，蜕膜细胞破坏，其内的CA125被释放而进入母体血液循环，从而使母体血清CA125水平升高，胎盘剥离面积越大，其内释放的CA125也就越多，因此CA125是蜕膜胎盘受损的标志。
9、乳腺癌
诸多研究表明，乳腺癌患者根治术后血清CA125 水平较术前有显著降低，且CA125 水平与病理组织学结果呈统计学相关性，常将CA125、CA199和CEA联合使用于对乳腺癌患者治疗效果的血清学评价指标。
总之，CA125增高了不代表得癌了，很多良性疾病也会出现CA125增高的情况，需要医生的进一步评估。#试管婴儿##泰国试管婴儿#
（文章来自）https://t.cn/A6AWOLmL
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