【突变丰度:基因检测里被忽视的内容,决定了你的疗效!】

  EGFR突变是亚洲肺癌患者的常见突变,在中国,约50%的肺腺癌患者存在EGFR基因突变。锦州医科大学附属第一医院肿瘤科刘晓梅

  对EGFR敏感突变的患者而言,服用针对EGFR突变的靶向药是最好的选择。在临床中,存在EGFR突变的患者经靶向治疗有效率可达70%以上,且生存期可达到2年以上。这个时间远超传统治疗仅仅10个月的维持时间。

  这个数据无疑是非常令人振奋的,但细看却仍有疑惑:还有30%左右的敏感突变患呢?难道还有患者即使存在EGFR突变,经对应的靶向治疗后无效吗?答案是肯定的,这部分患者靶向治疗没有效果,或者起效很短的时间后失效。

  到底是什么原因导致了这部分患者明明存在EGFR突变,却经靶向治疗后无效呢?

  今天,我们要和大家聊一聊在基因检测中,常被我们忽视的一个重要指标:突变丰度。

  什么是突变丰度?

  要说清楚到底什么是突变丰度,需要首先给大家介绍一个临床概念:

  在学术上,有敏感突变却靶向治疗无效的情况被称为“靶向初次抵抗”。目前我们认为是肿瘤异质性导致了这个情况的发生。

  什么是肿瘤异质性?可以这样简单理解:把不同的肿瘤细胞比作各种颜色乒乓球,把穿刺活检比为抽奖,一次穿刺就是抽一次奖,允许一次多拿几个球。大家可以想象一下,假设有100多种肿瘤细胞就有100多种颜色的球,每次只能拿到其中的几种颜色的球,这部分的球(肿瘤细胞)不可能代表所有的肿瘤组织。这就造成了肿瘤治疗的困难性。

  突变丰度是体现肿瘤异质性的一个重要指标。肿瘤组织里有各种不同的肿瘤细胞。不同的肿瘤细胞携带不同的突变基因,而穿刺是不可能取到同样的若干个相同的肿瘤细胞,所以不可能有100%突变的基因(胚系突变除外)。基因突变丰度越高就说明肿瘤组织中含有这种突变基因的细胞数越多。

  30%无效患者,是不是因为突变丰度不同所致?

  早在2011年,吴一龙团队提出EGFR突变丰度可能与靶向药疗效存在一定关系,并利用不同的检测方法检测EGFR突变的敏感性不同的特点,设计了探讨EGFR突变丰度与靶向药效果的研究。

  这个研究利用两种敏感度不同的检测方法直接测序法(10%)与ARMS法(1%)对100例非小细胞肺癌患者进行EGFR突变检测。研究把直接测序法与ARMS法两种方法检测阳性的组称为突变丰度高组(H组),把直接测序法阴性、ARMS法阳性的组称为突变丰度低组(L组),把两种方法都阴性的组称为野生型组(W组)。

  结果显示:

  EGFR突变丰度高的病人(51例),疗效较好,中位生存期为11.3个月,总生存期15.9个月;

  EGFR突变丰度低的病人(18例),疗效一般,中位生存期6.9个月,总生存期10.9个月。

  可以看出,两组差异非常明显。

  美中不足,该研究没有对EGFR突变的丰度进行定量(确定突变值),也没有揭示EGFR突变丰度与EGFR-TKI功效之间关系的真正关系。

  在此基础之上,周彩存教授开展了更为细致的研究。该研究从2008年至2012年共收入201例非小细胞肺癌患者进行临床试验。与吴的研究不同,周的研究测序采用了NGS法与ARMS法,可对突变丰富进行定量检测。

  同样发现,血液中EGFR突变丰度高,靶向治疗效果好,中位生存期更长。

  上图中,绿色线是EGFR突变丰度高组,紫色为突变丰度低组,红色代表野生型。无论是19号的缺失还是L858R的点突变,丰度高就预示着好疗效:

  19del:丰度高的PFS为15个月,丰度低的PFS为4个月;

  L858R:丰度高的PFS为12月,丰度低的PFS为2个月。

  因为周彩存教授的研究中采用了NGS法与ARMS法,观察到了EGFR突变丰度与靶向药物之间的具体关系。

  从图中可以看出,随着EGFR突变丰度的升高,靶向治疗的部分缓解人数比例逐渐上升(PR蓝色面积增大),尤其是NGS阳性组,77.2%的患者部分缓解。

  最左边ARMS检测阴性的患者,这类患者有8人靶向治疗可以部分缓解(12.6%),这个数据可以表示血液中即使ARMS阴性,也不代表靶向药一定没有效果,毕竟还有12.6%的患者可以获益。

  在ARMS阳性患者中,有部分患者靶向治疗依旧进展,发生了初次抵抗显现。但在二代测序检测阳性的情况下,这个概率就较小。说明丰度与靶向效果呈一定的正相关。

  吴与周的研究都说明EGFR突变丰度与靶向效果是有关系的,这里强调一点,暂时没发现其他基因突变丰度与靶向效果的关系的研究,不要盲目效仿。另外,周的研究中也研究了T790M丰度与靶向药物的关系,但因数据少,未发现其关联性,现阶段突变丰度与靶向效果的关系仅在EGFR(19DEL&L858R)中可以参考。

  咚咚温馨提醒

  突变丰度与靶向效果是有关系的,但并不能说是唯一关系,对于突变丰度高依旧靶向无效的患者,有可能是存在其他的耐药突变位点。市面上说ARMS的检查灵敏度比NGS高,但都是成本问题,只要NGS测序深度足够深,灵敏度肯定高于ARMS,当然这会更贵。而ARMS一次检测单一位点,不能发现其他靶向突变或者耐药突变,为了追求高灵敏牺牲全貌性是得不偿失,而且低的突变丰度的靶向效果还不好!

“谁赢跟谁走”? 一女子鼓动前任男友与现任决斗,结果……

“你们谁赢了,我就跟谁走。”面对前男友杨飞纠缠求复合,孟萌萌竟鼓动其与现男友黄吉安决斗。

杨飞脑海中盘旋着前女友孟萌萌的这句话,看着眼前孟萌萌的现男友黄吉安,想起他们刚才在自己面前亲吻的模样,杨飞握紧了藏在身后裤腰里的水果刀,一把抽出捅进了黄吉安的腰侧。

近日,上海市青浦区检察院以涉嫌故意伤害罪对杨飞、孟萌萌提起公诉,法院审理后对2人判处有期徒刑。

前男友多次求复合未果

2020年9月,孟萌萌对男友杨飞提出分手。两人是在河南郑州认识交往的,时间长了,孟萌萌发现杨飞天天在家玩不愿意工作,屡次沟通无果后意欲分手。但杨飞说什么都不同意,甚至多次以跳楼自杀的方式要挟孟萌萌不许离开他,孟萌萌无法忍受,决绝地走了。

此后,孟萌萌很快就又结识一名17岁的“小男友”黄吉安,黄吉安在一家酒吧里当调酒师,杨飞知道后纠缠不休,不断找孟萌萌“表决心”,希望她能和自己复合。孟萌萌不答应,不久就和黄吉安搬到一起住了。

2020年11月5日,杨飞又以孟萌萌的身份证在自己这里为由相约,并声称想要拿回身份证的话就要孟萌萌去陪他一天。孟萌萌只好和杨飞约定当晚9点在黄吉安工作的酒吧见面。

见面后,两人都喝了几瓶酒,杨飞不断试图与孟萌萌谈论他们之间的感情问题,想要挽回,甚至在酒吧当众双膝下跪,扬言“我愿意跳楼以证明我对你的感情”。但是孟萌萌不相信,杨飞便真的站起来,从酒吧二楼的窗户一跃而下。

孟萌萌惊呼一声赶忙去看,只见杨飞落在楼下躺在地上,孟萌萌见状却“嗤”了一声,大声对着楼下喊:“别装死了,你装给谁看。”然后关上了窗户。楼下的杨飞果真从地上爬起来,他其实几乎毫发无损,只能无可奈何地离去。https://t.cn/A6Is3RJM ,孟萌萌和刚下班的黄吉安一起去KTV唱歌,杨飞再次跑来要求复合,他对孟萌萌说:“你打我出气吧。”孟萌萌就又抓又挠把杨飞脸颊和脖子抓出一道道血痕,随后赶走了杨飞。

鼓动前男友与现男友“干架”

当天凌晨2点许,孟萌萌和黄吉安回到住处,孟萌萌叫来自己的好闺蜜黄慧一起喝酒。三人正说着话有人敲门,孟萌萌开门一看竟又是杨飞。

杨飞挤进门来不肯走,醉醺醺地说要和黄吉安去马路上打架,孟萌萌火了说:“外面不去,要么在房间里打,要么就回去。”杨飞站着不说话也不离开,孟萌萌又说:“你打不打,不打就赶紧走。”杨飞说:“你激我,我生气了就打。”孟萌萌拉过黄吉安,就在杨飞面前拥抱亲吻,吻过后两人依然搂抱着,孟萌萌对着杨飞说:“你们两个打一架,谁赢了我和谁走。”

刚说完这话,孟萌萌猛然想起自己床底下有一把水果刀,她唯恐有人发现后用刀伤人,下意识地喊了一声:“黄慧,床底下有把刀赶紧扔掉。”黄慧听见了,立即找出那把30厘米长的刀从屋子所在的6楼窗户扔了下去,谁料这一切都被杨飞看在眼里。

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杨飞看着孟萌萌和黄吉安的表现,心想今天是非打一架不可了,他看见被扔出去的那把刀,认为应该把它找回来“防身”,于是拖延着时间。孟萌萌不耐烦,对杨飞说:“你打不打,不打就滚。”还用一个不锈钢盆往杨飞头上砸去,杨飞不吱声。孟萌萌不理他,让黄慧下楼再去买些酒来。黄慧出门了,杨飞趁机也溜出门去,他在楼梯的走廊上的窗户处翻到六楼的平台,在平台上找到了那把恰巧落在那里的刀,随后他把刀插在了身后的裤腰里再次返回屋子里。

杨飞指着黄吉安问孟萌萌:“要是我把他打死了呢?”孟萌萌厌烦地说:“打死了我负责。”杨飞拿起刚才黄慧买的酒,打开其中两瓶,把一瓶递给黄吉安,对他说:“兄弟,一会儿动起手来可就对不住了。”黄吉安也毫不示弱地与杨飞“干瓶”,喝下酒,两人都觉得自己豪情万丈。

前男友持刀捅伤现男友

双双获刑

正式开打前,杨飞和黄吉安让孟萌萌和黄慧去卫生间躲着。不一会儿,孟萌萌两人听见一声惨叫,两人慌忙跑出来,就看见杨飞压在黄吉安身上,两人拉开杨飞,却见他手里正拿着那把被扔掉的刀,一滴滴血从刀上滴下来,黄吉安痛苦地倒在地上,腰侧一个大口子正不断地淌出血。

孟萌萌慌乱又害怕,央求杨飞:“我和黄吉安认识不久,只是玩玩,和你才是认真的,你快走吧,求求你了。”杨飞此时也慌了,他捡起掉落在地上的刀,到卫生间用水冲洗后放在洗手池里离开了。

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随后,孟萌萌拨打110和120电话,将黄吉安送去了医院,不久后杨飞也来到医院投案自首,他说自己慌不择路跑到了刚才找刀的六楼平台,在高高的平台上,他看见警车和救护车陆续赶来,他觉得自己无处可去,最终选择自首。

经鉴定,被害人黄吉安颈部、腹部严重受创,面部被划伤,胰腺破裂、肾破裂构成重伤二级。

上海市青浦区人民检察院审查认定,被告人孟萌萌教唆被告人杨飞故意伤害他人身体致一人重伤,其行为已触犯《中华人民共和国刑法》,检察机关遂对二人提起公诉。

近日,法院审理后判处被告人杨飞有期徒刑4年,被告人孟萌萌有期徒刑3年6个月。(文中人物均为化名)

检察官提醒

即使不是自己动手参与,仅仅使用言语教唆他人斗殴导致人身伤害的,依法也要追究刑事责任。在生活中一定要保持适当的理性,一时意气,逞口舌之快,鼓动他人打架、“决斗”,最终造成的后果可能无法挽回。

来源:检察日报正义网

我三十多岁了,婚姻没着落,屡次被人欺骗感情,想来这真是报应

十一年前,我刚参加工作。参加工作的第二年,我认识了一个已婚男人。他不是很富有。那个时候,他追求我,我也很喜欢他。

当时,不管不顾的,就和他走到了一起,很快的我们就有了男女之情。就这样我成了第三者。

我们的这种关系维持了将近六年的时间。这六年里,发生了很多的事情。

我们经常趁他老婆不在家的时候,在他家里幽会。有一度,我甚至住进了他家里。那个时候,只贪图肉体之欢,哪知道,是种下了罪恶的种子?

给别人做情人的感觉,其实是很煎熬的,和他感情越深,对他老婆的那种嫉恨心理就越重。其实,真正应该被谴责的是我自己。而我却很任性地去怨恨别人。

那个时候,我们经常晚上一起出去吃饭。他为了陪我,就撒谎说外面有事,把自己的老婆孩子扔在家里。那个时候,因为自己的嫉恨心,看到他和他老婆和颜悦色地说话,心里就很不舒服。

有时候,打电话给他,他不方便出来,我的心里就很不舒坦,就跑出去喝酒。喝了酒以后,还会和别的男人发生关系,以此来报复他。

其实不知道,这根本就是在伤害自己,造作恶业。

后来,因为我的闹腾,他老婆也觉察到了我们的关系不一般。现在想来,那个时候,她受了多少煎熬啊。看着自己的老公和别的女人有事情,而我住在他家的时候,她还尽心尽力地做饭给我吃。我一直在伤害她,伤害自己。

那个时候没有人教,根本就不知道这是罪,还认为是自己有本事。

在和这个男人交往的过程中,因为我们贪图肉体之欢,我曾经怀过孩子,一共有过五次,每次都是吃药打掉了。那时,哪里知道这是杀生啊。

我和他在一起以后,脾气变得很暴躁。一开始的时候,我们两个的工作还都很顺利,后来,就越来越不好了。我们那个时候迷信的以为是运气不好。

现在才知道,都是因为我们在做有损福报的事情:杀生、邪淫,我们怎么能好呢?到现在,他还是一事无成,有几年都没能挣到一分钱,全靠他的老婆在挣钱养家。

如今,我在为我犯下的罪、种下的恶因承受果报。在此,我要告诉大家,因果是真实不虚的。

以后慢慢的我就不和他联系了。我年龄也大了,父母一直不知道我和他的事情,很着急我的婚姻,四处找人给我介绍对象。这样,我开始了相亲、恋爱生活,但一直都很不顺。

我的一个表嫂给我介绍了一个部队的男人,当时说他离异单身。后来,我们交往了一段时间。我对他感觉还不错。

和他发生关系以后,他才告诉我,他没有离婚。而且根本不知道什么时候离婚!因为那个时候,我对他有了感情。知道了这件事以后,我没能立刻和他分手,仍然和他在一起,还发生过几次关系。

后来,他抛弃了我,再不和我联系了,我当时真的很痛苦,还没意识到这是因果报应的关系,整天都很忧愁。

又有一个阿姨给介绍了个男朋友。介绍人说这个人是个老实人,就同意交往了。

因为我们是在两个城市,通了一段时间的电话后,我们见面了。见面后,一见钟情。我当时还以为这就是注定的缘分。后来,我们就交往了一年多。

我们交往一年多以后,互相见了父母,接着就开始商量结婚的事情。但是,他一直都对结婚的不是很积极,老是说没时间。

直到有一天,我收到一个女人的短信,说是他女朋友,他们在另一个城市已经同居五年了。

我当时就崩溃了,我们谈恋爱谈了一年多,我投入了很多感情。可是,最后发现,原来这个老实人做了最不老实的事。他欺骗了我,骗了我一年多!

那段时间,我吃不下,睡不好。

然而事情都已经发生了,他说会和那个女人分手,和我结婚。我当时很相信他。可是最后,他又做出了一个决定,就是和我分手,和那个女人在一起。我又被玩弄了。

发生这件事以后,我才深深的感受到因果不虚的道理。都是我当初造了恶因,现在才要承受这个果报,都是因为我杀生、邪淫,才感召这样的男人来欺骗我、玩弄我。我没有怨恨他,而是怨恨我自己。

这件事对我的精神打击很大,毕竟,我是付出了真感情的。很长一段时间,我都是以泪洗面,那个时候都有点抑郁了,对自己对未来完全失去了信心。

很幸运,我一步一步走了出来。

今年,我又认识了一个男人,各方面条件都很好,我们也交往了几天,刚开始都很好,可突然有一天,他就不打电话给我,不和我联系了。

我现在三十多岁了,婚姻一直都没有稳定下来。原因很简单,就是因为自己二十几岁的时候,造作邪淫、杀生的恶业。

我把自己的经历写出来,就是告诉大家因果不虚的道理,不要以为自己种了恶因,不会结恶果,不管你走到哪里,都是要承受这个果报的。

感言:

因果循环,真实不虚,你当初如何对待别人,就会有人以同样的方式来对待你,你对这个世界所做的一切,最终也要自己一一来感同身受。

年轻时出轨已婚男人,让男方的妻子受尽了欺骗和折磨,而后屡屡遇到欺骗自己感情的人,自己备受折磨,这不是恶果现前是什么?

因为无知所以无畏,才会造下种种恶因而丝毫不觉,恶因种下,恶果总有现前的时候,即使已经断恶修善了,但恶报已经成熟,也只能自己一一品尝其中的苦楚了。

己所不欲,勿施于人,施于人就是施于未来的自己,老祖宗们的智慧教导,不可不牢记在心。


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