下周是车展周。
今年我们会看到智能电动汽车的又一次飞跃，激光雷达、L3 级别辅助驾驶、近千公里工况续航...我们即将推开下一个时代的大门。
成为新技术载体的，是各家新老车企的下一代车型，特斯拉、蔚来、小鹏、岚图、智己、上汽 R，甚至宝马、福特等等，都将在下周带来它们面向下一个十年的作品。
而在其中，有一个老面孔，似乎没有掀起它在汽油车世界那般的波澜。
我说的是奔驰，和它的全新电动旗舰 EQS。
从 2019 年法兰克福车展 Vision EQS「横空出世」以来，这款奔驰 EVA 平台首作花了超过 18 个月，才正式从幕后走向台前。
欧洲充电服务商 Ionity 已经曝光了 EQS 的销售海报，或将在今年 8 月于欧洲开启销售，预计将于今年底到 2022 年初开启交付。
和宝马的 iX，以及奥迪 E-Tron GT/Q4 E-Tron一起，BBA 的真·纯电平台首作都会在今年登场。经历了 EQC、i3、E-Tron 的折戟之后，德国人正准备着新的一轮攻势。
然而，EQS 是否具有与 2021 智能电动趋势匹配的产品力？看上去悠然自得的奔驰，真的可以挥出致命一击，拿到席位吗？
我们今天来聊聊汽车发明者，如何应对电动新纪元。
姗姗来迟的新平台
上周，奔驰公布了 EQS 的 WLTP 工况续航——770 公里。
这个成绩换算成国内使用的 NEDC 工况接近 850 公里，对于一辆 2021 年发布的电动轿车来说非常不错。考虑到 EQS 目前已知最大电池容量为 108kWh，全新 EVA 平台的能耗控制，甚至比蔚来 ET7 更好。
MEA，Modular Electric Architecture，这个早在 2019 年就和EQC 一起推出的新能源专用平台，到 EQS 的 EVA 这里已经多次「升级」。
长使英雄泪满襟的 EQC，本质上由 GLC 魔改而来，因此当时 MEA 的内核，其实更像是 MHA（GLC 所用平台）电动版——类似的还有与 V 级同平台的 EQV。
初代 MEA 还有氢燃料电池版本——奔驰 GLC F-Cell 版，但最后只生产了数百辆，最终奔驰彻底放弃了氢燃料路线。
到了去年发布的 EQA 和 EQB，其内核仍然与 GLA 使用的 MFA （Modular Front Architecture）非常相似，甚至奔驰官方都大方承认两者「基于同平台研发」。
到了 EQS，奔驰终于迎来根正苗红的纯电平台 EVA——比隔壁大众的 MEB 平台晚了一年，和「竞争队友」宝马的 iX 一样起大早赶晚集。
全新的 EVA 平台使用了如今纯电平台常用的设计：前后电机+中置电池，并且轴距和电池容量灵活可调——全新的 EQE 也将和 EQS 一样，基于 EVA 平台打造。
根据奔驰的官方图片，EVA 平台使用的是方形电池，最大容量为 12 个模组一共 107.8kWh。据 Caranddriver.com 报道，这是块 NCM811 电池。
这也让 EQS 成为特斯拉 Model S、蔚来 ET7 和 Lucid Air 之后，又一辆电池容量超越 100kWh 的纯电轿车。
400V/107.8kWh（低配版或为 90kWh）电池系统加持下，EQS 跑出了 WLTP 770 公里（479 英里）的成绩，百公里工况能耗约为 14kWh。
长续航成绩不仅来源于大电池，低至 0.20 的风阻设计也功不可没。
相比之下，电池容量 80.9kWh 的小鹏 P7 后驱超长续航智享版，WLTP 模式满电表显续航 570 公里，工况能耗约为 14.2kWh，而 P7 的风阻约为 0.236。
不惜成本的新旗舰
如果说 GLC 是出师不利，到了 EQS 上，奔驰很明显想找回「奔驰」应有的地位，首先从 EQS 专属的「MBUX Hyperscreen」就能看出。
新奔驰 S 级使用了 12.8 寸，分辨率 1888x1728 的 OLED 显示屏，这块屏幕也已经成为了 2021 年高端智能电动汽车的标配。到了 EQS 上，奔驰希望玩票更大的。
56 英寸，这当然不是屏幕尺寸，这是 MBUX Hyperscreen 一体化曲面玻璃面板的尺寸，还是抗反射硅酸铝玻璃。
这块定制面板后面，分别是 17.7 英寸的定制不规则中控屏和 12.3 英寸仪表盘+副驾娱乐屏。
和其他屏幕使用供应链公版方案不一样，这块 17.7 寸不规则屏幕是奔驰为 EQS 定制的——不仅看上去贵气逼人，驱动这套 Hyperscreen 的计算方案同样朱门绣户。
去年的「硬核时间」栏目中我们聊到过，2018 年 A 级搭载的 MBUX 计算芯片，是标准版的英伟达 Drive PX2，两个英伟达自研核心，4 个 ARM A57 核心，256 个 GPU 核心，配备 8GB 的运行内存。
到了 2020 年，奔驰将新一代 S 级的计算性能推上了新高峰配备了 PC 级别的「16GB 运行内存+320GB SSD」。
如今 EQS 上面，奔驰堆砌出了堪称「疯狂」的 24GB 运行内存，已经超越绝大多数人的电脑运行内存，奔驰的「Zero Layer」零表层UI看来挺吃硬件的。
前两天这套不惜成本内饰的实拍图曝光，质感和科技感都挺不错：
除了 Hyperscreen，奔驰的三电也「终于」跟上了时代。
上文提到的 107.8kWh 电池自然是惊喜，除此以外，EQS 还将支持 200+kW 的直流快充。根据 wardsauto.com 的报道，EQS 可以在 15 分钟内补充 186 英里（299 公里）的表显续航。
至于电机，预计 EQS 90kWh 低配版本会提供单电机版本，107.8kWh 版本则会配备双电机。多家外媒爆出的参数都是一样的：后驱低配版EQS400 功率为 245kW，四驱高配版 EQS580 4Matic 功率则是 385kW。
站在十字路口的巨人
如果定价不那么奢华的话，我们能从 EQS 上看到奔驰的诚意——但这并不代表有了 EQS，奔驰就迈进了新时代的大门。
上文提到，EQS 和 EQE 将会成为新一代 EVA 平台的首批作品。但这也意味着，已经登场的 EQA/EQB/EQC/EQV，将在很长一段时间内保持现有竞争力。
而它们并没有跟上 2021 年该有的智能电动趋势——600+ 公里级别的续航，L2+ 甚至 L3 辅助驾驶功能，FOTA，5G...主流豪华车市场电动智能化的号角已经吹起，但奔驰却明晃晃地掉队了。
甚至于，EQS 作为旗舰本身，也依然带给我们顾虑。
当老对手宝马已经抢下 Mobileye EyeQ5 芯片的首发，奥迪成为大众集团 Car.Software 部门核心的时候，奔驰的自动驾驶热度似乎与「奔驰」本身并不匹配。
即使抛开辅助驾驶，奔驰为 EQS 配备的全新三电系统，也没有汽油车世界里 S 级曾经的统治力。
蔚来 ET7 可以选 150kWh 电池，NEDC 续航破千公里；而特斯拉 Model S Plaid+ 只用一块 100kWh 电池就达到了 840 公里 EPA 工况续航。
更何况这两款车型，性能、智能、自动驾驶都比 EQS 更具「诱惑」，而 EQS 甚至可能更晚交付——曾经在汽油豪华车市场独孤求败的奔驰，如今却成为了纯电豪华车市场的追赶者。
奔驰有一个「Ambition 2039」计划，目标是 2030 年，戴姆勒旗下 PHEV 和 BEV 车型销售量将占总销量的 50%，到 2039 年，计划停止内燃机车型的销售。
推动汽油车向电动车转变，这很好。但电动汽车的核心卖点并不是电动，奔驰已经明白这一点了吗？
过去两年推出了 4 款纯电车型，却没有任何一款排在任何一个国家纯电年度销量前列，奔驰也许走在 2039 计划的路上，但似乎没有走在智能电动的趋势上。
EQS 开了个好头，但 EQA/B/C/V 的「拉胯」也有目共睹。未来与现在的十字路口，奔驰会如何选择？EQS 最终能打过 Model S 和 ET7 吗？
也许一周之后，我们就知道了。
原创 毓肥 电动星球News
今年我们会看到智能电动汽车的又一次飞跃，激光雷达、L3 级别辅助驾驶、近千公里工况续航...我们即将推开下一个时代的大门。
成为新技术载体的，是各家新老车企的下一代车型，特斯拉、蔚来、小鹏、岚图、智己、上汽 R，甚至宝马、福特等等，都将在下周带来它们面向下一个十年的作品。
而在其中，有一个老面孔，似乎没有掀起它在汽油车世界那般的波澜。
我说的是奔驰，和它的全新电动旗舰 EQS。
从 2019 年法兰克福车展 Vision EQS「横空出世」以来，这款奔驰 EVA 平台首作花了超过 18 个月，才正式从幕后走向台前。
欧洲充电服务商 Ionity 已经曝光了 EQS 的销售海报，或将在今年 8 月于欧洲开启销售，预计将于今年底到 2022 年初开启交付。
和宝马的 iX，以及奥迪 E-Tron GT/Q4 E-Tron一起，BBA 的真·纯电平台首作都会在今年登场。经历了 EQC、i3、E-Tron 的折戟之后，德国人正准备着新的一轮攻势。
然而，EQS 是否具有与 2021 智能电动趋势匹配的产品力？看上去悠然自得的奔驰，真的可以挥出致命一击，拿到席位吗？
我们今天来聊聊汽车发明者，如何应对电动新纪元。
姗姗来迟的新平台
上周，奔驰公布了 EQS 的 WLTP 工况续航——770 公里。
这个成绩换算成国内使用的 NEDC 工况接近 850 公里，对于一辆 2021 年发布的电动轿车来说非常不错。考虑到 EQS 目前已知最大电池容量为 108kWh，全新 EVA 平台的能耗控制，甚至比蔚来 ET7 更好。
MEA，Modular Electric Architecture，这个早在 2019 年就和EQC 一起推出的新能源专用平台，到 EQS 的 EVA 这里已经多次「升级」。
长使英雄泪满襟的 EQC，本质上由 GLC 魔改而来，因此当时 MEA 的内核，其实更像是 MHA（GLC 所用平台）电动版——类似的还有与 V 级同平台的 EQV。
初代 MEA 还有氢燃料电池版本——奔驰 GLC F-Cell 版，但最后只生产了数百辆，最终奔驰彻底放弃了氢燃料路线。
到了去年发布的 EQA 和 EQB，其内核仍然与 GLA 使用的 MFA （Modular Front Architecture）非常相似，甚至奔驰官方都大方承认两者「基于同平台研发」。
到了 EQS，奔驰终于迎来根正苗红的纯电平台 EVA——比隔壁大众的 MEB 平台晚了一年，和「竞争队友」宝马的 iX 一样起大早赶晚集。
全新的 EVA 平台使用了如今纯电平台常用的设计：前后电机+中置电池，并且轴距和电池容量灵活可调——全新的 EQE 也将和 EQS 一样，基于 EVA 平台打造。
根据奔驰的官方图片，EVA 平台使用的是方形电池，最大容量为 12 个模组一共 107.8kWh。据 Caranddriver.com 报道，这是块 NCM811 电池。
这也让 EQS 成为特斯拉 Model S、蔚来 ET7 和 Lucid Air 之后，又一辆电池容量超越 100kWh 的纯电轿车。
400V/107.8kWh（低配版或为 90kWh）电池系统加持下，EQS 跑出了 WLTP 770 公里（479 英里）的成绩，百公里工况能耗约为 14kWh。
长续航成绩不仅来源于大电池，低至 0.20 的风阻设计也功不可没。
相比之下，电池容量 80.9kWh 的小鹏 P7 后驱超长续航智享版，WLTP 模式满电表显续航 570 公里，工况能耗约为 14.2kWh，而 P7 的风阻约为 0.236。
不惜成本的新旗舰
如果说 GLC 是出师不利，到了 EQS 上，奔驰很明显想找回「奔驰」应有的地位，首先从 EQS 专属的「MBUX Hyperscreen」就能看出。
新奔驰 S 级使用了 12.8 寸，分辨率 1888x1728 的 OLED 显示屏，这块屏幕也已经成为了 2021 年高端智能电动汽车的标配。到了 EQS 上，奔驰希望玩票更大的。
56 英寸，这当然不是屏幕尺寸，这是 MBUX Hyperscreen 一体化曲面玻璃面板的尺寸，还是抗反射硅酸铝玻璃。
这块定制面板后面，分别是 17.7 英寸的定制不规则中控屏和 12.3 英寸仪表盘+副驾娱乐屏。
和其他屏幕使用供应链公版方案不一样，这块 17.7 寸不规则屏幕是奔驰为 EQS 定制的——不仅看上去贵气逼人，驱动这套 Hyperscreen 的计算方案同样朱门绣户。
去年的「硬核时间」栏目中我们聊到过，2018 年 A 级搭载的 MBUX 计算芯片，是标准版的英伟达 Drive PX2，两个英伟达自研核心，4 个 ARM A57 核心，256 个 GPU 核心，配备 8GB 的运行内存。
到了 2020 年，奔驰将新一代 S 级的计算性能推上了新高峰配备了 PC 级别的「16GB 运行内存+320GB SSD」。
如今 EQS 上面，奔驰堆砌出了堪称「疯狂」的 24GB 运行内存，已经超越绝大多数人的电脑运行内存，奔驰的「Zero Layer」零表层UI看来挺吃硬件的。
前两天这套不惜成本内饰的实拍图曝光，质感和科技感都挺不错：
除了 Hyperscreen，奔驰的三电也「终于」跟上了时代。
上文提到的 107.8kWh 电池自然是惊喜，除此以外，EQS 还将支持 200+kW 的直流快充。根据 wardsauto.com 的报道，EQS 可以在 15 分钟内补充 186 英里（299 公里）的表显续航。
至于电机，预计 EQS 90kWh 低配版本会提供单电机版本，107.8kWh 版本则会配备双电机。多家外媒爆出的参数都是一样的：后驱低配版EQS400 功率为 245kW，四驱高配版 EQS580 4Matic 功率则是 385kW。
站在十字路口的巨人
如果定价不那么奢华的话，我们能从 EQS 上看到奔驰的诚意——但这并不代表有了 EQS，奔驰就迈进了新时代的大门。
上文提到，EQS 和 EQE 将会成为新一代 EVA 平台的首批作品。但这也意味着，已经登场的 EQA/EQB/EQC/EQV，将在很长一段时间内保持现有竞争力。
而它们并没有跟上 2021 年该有的智能电动趋势——600+ 公里级别的续航，L2+ 甚至 L3 辅助驾驶功能，FOTA，5G...主流豪华车市场电动智能化的号角已经吹起，但奔驰却明晃晃地掉队了。
甚至于，EQS 作为旗舰本身，也依然带给我们顾虑。
当老对手宝马已经抢下 Mobileye EyeQ5 芯片的首发，奥迪成为大众集团 Car.Software 部门核心的时候，奔驰的自动驾驶热度似乎与「奔驰」本身并不匹配。
即使抛开辅助驾驶，奔驰为 EQS 配备的全新三电系统，也没有汽油车世界里 S 级曾经的统治力。
蔚来 ET7 可以选 150kWh 电池，NEDC 续航破千公里；而特斯拉 Model S Plaid+ 只用一块 100kWh 电池就达到了 840 公里 EPA 工况续航。
更何况这两款车型，性能、智能、自动驾驶都比 EQS 更具「诱惑」，而 EQS 甚至可能更晚交付——曾经在汽油豪华车市场独孤求败的奔驰，如今却成为了纯电豪华车市场的追赶者。
奔驰有一个「Ambition 2039」计划，目标是 2030 年，戴姆勒旗下 PHEV 和 BEV 车型销售量将占总销量的 50%，到 2039 年，计划停止内燃机车型的销售。
推动汽油车向电动车转变，这很好。但电动汽车的核心卖点并不是电动，奔驰已经明白这一点了吗？
过去两年推出了 4 款纯电车型，却没有任何一款排在任何一个国家纯电年度销量前列，奔驰也许走在 2039 计划的路上，但似乎没有走在智能电动的趋势上。
EQS 开了个好头，但 EQA/B/C/V 的「拉胯」也有目共睹。未来与现在的十字路口，奔驰会如何选择？EQS 最终能打过 Model S 和 ET7 吗？
也许一周之后，我们就知道了。
原创 毓肥 电动星球News
#小柯机器人# 【同期Nature连发2篇论文！从基础研究到药物研发，李明团队发明“癌症环境免疫疗法”】
以免疫检查点阻滞（Immune Checkpoint Blockade, ICB）为代表的癌症免疫疗法（Cancer immunotherapy）的出现给癌症治疗领域带来革命性的变革。一些对传统化疗、放疗以及靶向治疗没有应答的癌症患者，在接受PD-1/PD-L1抗体或者是CTLA-4抗体治疗后，获得了非常理想的预后。
但是，大量的临床试验显示，除了部分非小细胞肺癌以及黑色素瘤等类别的癌症患者受益于免疫检查点疗法，绝大多数类型的癌症患者对免疫检查点疗法没有很好的应答[2-3]。因此，生命科学界以及医药界都在积极探寻新的肿瘤免疫疗法。
北京时间2020年10月21日晚23时，美国纪念斯隆凯特琳癌症研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的免疫学家李明教授在Nature杂志上发表两篇“背靠背”文章——“TGF-β suppresses type 2 immunity to cancer”和“Caner immunotherapy via targeted TGF-β signaling blockade in THCells”。
其中，一篇是基础性研究，另一篇是转化性研究。
据李明教授介绍，大多数免疫疗法，包括免疫检查点阻滞和CAR-T疗法，都以致力于激活免疫系统直接杀伤癌细胞为抗癌手段。但是，肿瘤的生长繁衍也需要一个支撑环境，或者说是“避风港”。比如，它们需要血管组织来提供营养。那么是否可以通过免疫靶向这些“避风港”来间接杀死癌细胞？李明教授团队的两篇Nature论文告诉我们这种想法是可行的。
我们知道，免疫系统能精确识别并清除有害病原体，但这并不是免疫系统保护机体免受病原体侵害的唯一途径。免疫系统也能通过促进受伤组织的愈合，从而阻止病原体在体内“生根”。免疫系统的这种促进组织愈合的功能同样也能运用到抗肿瘤上。
李明教授的团队发现，通过激活免疫细胞来启动癌细胞周围的组织修复，从而抑制肿瘤的生长。在此过程中，“滋养”癌细胞的血管组织会像树枝一样被“修剪”，从而导致癌细胞因饥饿而死亡。李明教授称这种疗法为“癌症环境免疫疗法 (Cancer Environment Immunotherapy)”。
为了理解伤口愈合过程是如何遏制癌症生长的，我们可以想象一个人被刀划伤其伤口愈合的过程。起先，受伤的地方会发生炎症反应——变红，变热且肿胀起来。在伤口愈合的这个阶段，血管组织会扩张到伤口附近且免疫细胞会聚集到伤口杀灭能引起感染的微生物且清除细胞碎片。但是之后，伤口会逐渐被新鲜组织所填充且炎症反应会消退。TGF-β是伤口愈合过程中一个重要的细胞分子，它会随着炎症周期而涨退。在因癌细胞生长所导致的组织损伤环境中，TGF-β持续存在且使癌细胞生长更加恶劣。
而李明教授团队之前的研究就发现，阻断免疫细胞T细胞上的TGF-β表达，会抑制肿瘤的发生[4-6]。李明教授团队想继续探索具体是哪种细胞在TGF-β信号阻断的情况下介导了癌细胞生长抑制的作用。他们起初怀疑是CD8+T细胞，也称作“杀手”细胞，介导了这一作用。但是，当他们用遗传学的方法在小鼠的CD8+T细胞上敲掉TGF-β受体的表达时，发现这对癌症生长并无影响。
接下来，他们想另外一种T细胞CD4+T细胞，也称作“辅助性”T细胞，是否能够阐释这种癌症生长抑制现象。果然，在小鼠的CD4+T细胞上敲掉TGF-β受体的表达时，小鼠肿瘤生长受到严重抑制。那么，CD4+T细胞是如何在TGF-β信号通路受阻的情况下控制癌症生长的呢？
李明教授和他的团队发现这些细胞是通过促进肿瘤组织的伤口愈合过程来实现抗肿瘤目的的。在这个过程中，为肿瘤组织提供营养的血管组织生长模式被重塑，且血管周围形成一堵致密的“保护墙”，从而阻止癌细胞摄取营养物质。
这些研究结果，发表在第一篇Nature论文上，作者显示在CD4+T细胞上阻断TGF-β信号通路，能够激活强大的伤口愈合反应，从而阻止癌细胞的生长。但是，如果肿瘤的生长已经形成，是否通过阻断TGF-β信号通路依然能够阻滞肿瘤生长？在第二篇Nature论文中，李明教授团队回答了这个问题。
他们设计了一种抗体药物，这种药物既能够结合TGF-β，又能够结合辅助性T细胞。他们命名这种双特异性抗体药物为4T-Trap，并发现其能够显著抑制小鼠的肿瘤生长。很多TGF-β抑制剂被尝试过其抗肿瘤效果，但是一直以来都没实现临床上的成功，其原因可能是TGF-β功能很丰富，作用太广泛，通过药物完全抑制它可能会有很大的副作用。而4T-Trap能直接且特异性地靶向CD4+T细胞上的TGF-β信号通路，因此副作用大大的减少。并且，4T-Trap能够特异性地进入肿瘤导流淋巴结，在那里拮抗肿瘤抗原呈递过程中所激活的CD4 T细胞TGF-β信号通路，而这些都是普通TGF-β抑制剂所不能实现的。
如果说CD4辅助性T细胞比CD8杀伤性T细胞在抗肿瘤作用上更加关键，很多学者会觉得很奇怪。因为CD8杀伤性T细胞是当下研究的热点，且大家都有一种固有思维，认为T细胞介导的抗肿瘤作用，都是CD8杀伤性T细胞介导的，而不是CD4辅助性T细胞。而这种CD4辅助性T细胞介导的抗肿瘤作用，打破了这种固有思维，也让大家重新认识到CD4辅助性T细胞在肿瘤免疫中的作用。
李明教授指出，他们研究中关于肿瘤与伤口愈合的关系并非是完全首创。事实上，在1980年中期，癌症学家Harold Dvorak就在著名的《新英格兰医学》杂志上发表论文且指出肿瘤实质上就是“不能愈合的伤口”[7]， 这与他们的发现不谋而合。肿瘤通过组织损伤早期引发的炎症反应和血管新生来促进其生长，而当血管完整扩张到损伤组织时，肿瘤却永远不会进入到伤口愈合的后期。而通过阻断辅助性T细胞上的TGF-β信号通路，我们可以让肿瘤完整地完成伤口愈合过程。通过回顾前人的研究，他们的发现回应了之前的猜想，这也是一项令人激动的回归性研究。
最后，李明教授指出，这种癌症环境免疫疗法，很可能是一类新型的癌症疗法，是对现有癌症疗法的一种重要补充。目前，他正在联合纪念斯隆凯特琳癌症中心的医生们一同将这种疗法推向临床。
后记：两篇论文的研究分别由纪念斯隆凯特琳癌症研究中心李明教授课题组的博士后Ming Liu和Shun Li（李顺）完成。其中，李顺博士已于今年秋天在中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所建立自己的实验室，将继续在肿瘤免疫领域开疆扩土，诚挚欢迎各位青年才俊加盟。
相关论文信息：
DOI：10.1038/s41586-020-2836-1
DOI：10.1038/s41586-020-2850-3
https://t.cn/A6b3PUQ0
以免疫检查点阻滞（Immune Checkpoint Blockade, ICB）为代表的癌症免疫疗法（Cancer immunotherapy）的出现给癌症治疗领域带来革命性的变革。一些对传统化疗、放疗以及靶向治疗没有应答的癌症患者，在接受PD-1/PD-L1抗体或者是CTLA-4抗体治疗后，获得了非常理想的预后。
但是，大量的临床试验显示，除了部分非小细胞肺癌以及黑色素瘤等类别的癌症患者受益于免疫检查点疗法，绝大多数类型的癌症患者对免疫检查点疗法没有很好的应答[2-3]。因此，生命科学界以及医药界都在积极探寻新的肿瘤免疫疗法。
北京时间2020年10月21日晚23时，美国纪念斯隆凯特琳癌症研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的免疫学家李明教授在Nature杂志上发表两篇“背靠背”文章——“TGF-β suppresses type 2 immunity to cancer”和“Caner immunotherapy via targeted TGF-β signaling blockade in THCells”。
其中，一篇是基础性研究，另一篇是转化性研究。
据李明教授介绍，大多数免疫疗法，包括免疫检查点阻滞和CAR-T疗法，都以致力于激活免疫系统直接杀伤癌细胞为抗癌手段。但是，肿瘤的生长繁衍也需要一个支撑环境，或者说是“避风港”。比如，它们需要血管组织来提供营养。那么是否可以通过免疫靶向这些“避风港”来间接杀死癌细胞？李明教授团队的两篇Nature论文告诉我们这种想法是可行的。
我们知道，免疫系统能精确识别并清除有害病原体，但这并不是免疫系统保护机体免受病原体侵害的唯一途径。免疫系统也能通过促进受伤组织的愈合，从而阻止病原体在体内“生根”。免疫系统的这种促进组织愈合的功能同样也能运用到抗肿瘤上。
李明教授的团队发现，通过激活免疫细胞来启动癌细胞周围的组织修复，从而抑制肿瘤的生长。在此过程中，“滋养”癌细胞的血管组织会像树枝一样被“修剪”，从而导致癌细胞因饥饿而死亡。李明教授称这种疗法为“癌症环境免疫疗法 (Cancer Environment Immunotherapy)”。
为了理解伤口愈合过程是如何遏制癌症生长的，我们可以想象一个人被刀划伤其伤口愈合的过程。起先，受伤的地方会发生炎症反应——变红，变热且肿胀起来。在伤口愈合的这个阶段，血管组织会扩张到伤口附近且免疫细胞会聚集到伤口杀灭能引起感染的微生物且清除细胞碎片。但是之后，伤口会逐渐被新鲜组织所填充且炎症反应会消退。TGF-β是伤口愈合过程中一个重要的细胞分子，它会随着炎症周期而涨退。在因癌细胞生长所导致的组织损伤环境中，TGF-β持续存在且使癌细胞生长更加恶劣。
而李明教授团队之前的研究就发现，阻断免疫细胞T细胞上的TGF-β表达，会抑制肿瘤的发生[4-6]。李明教授团队想继续探索具体是哪种细胞在TGF-β信号阻断的情况下介导了癌细胞生长抑制的作用。他们起初怀疑是CD8+T细胞，也称作“杀手”细胞，介导了这一作用。但是，当他们用遗传学的方法在小鼠的CD8+T细胞上敲掉TGF-β受体的表达时，发现这对癌症生长并无影响。
接下来，他们想另外一种T细胞CD4+T细胞，也称作“辅助性”T细胞，是否能够阐释这种癌症生长抑制现象。果然，在小鼠的CD4+T细胞上敲掉TGF-β受体的表达时，小鼠肿瘤生长受到严重抑制。那么，CD4+T细胞是如何在TGF-β信号通路受阻的情况下控制癌症生长的呢？
李明教授和他的团队发现这些细胞是通过促进肿瘤组织的伤口愈合过程来实现抗肿瘤目的的。在这个过程中，为肿瘤组织提供营养的血管组织生长模式被重塑，且血管周围形成一堵致密的“保护墙”，从而阻止癌细胞摄取营养物质。
这些研究结果，发表在第一篇Nature论文上，作者显示在CD4+T细胞上阻断TGF-β信号通路，能够激活强大的伤口愈合反应，从而阻止癌细胞的生长。但是，如果肿瘤的生长已经形成，是否通过阻断TGF-β信号通路依然能够阻滞肿瘤生长？在第二篇Nature论文中，李明教授团队回答了这个问题。
他们设计了一种抗体药物，这种药物既能够结合TGF-β，又能够结合辅助性T细胞。他们命名这种双特异性抗体药物为4T-Trap，并发现其能够显著抑制小鼠的肿瘤生长。很多TGF-β抑制剂被尝试过其抗肿瘤效果，但是一直以来都没实现临床上的成功，其原因可能是TGF-β功能很丰富，作用太广泛，通过药物完全抑制它可能会有很大的副作用。而4T-Trap能直接且特异性地靶向CD4+T细胞上的TGF-β信号通路，因此副作用大大的减少。并且，4T-Trap能够特异性地进入肿瘤导流淋巴结，在那里拮抗肿瘤抗原呈递过程中所激活的CD4 T细胞TGF-β信号通路，而这些都是普通TGF-β抑制剂所不能实现的。
如果说CD4辅助性T细胞比CD8杀伤性T细胞在抗肿瘤作用上更加关键，很多学者会觉得很奇怪。因为CD8杀伤性T细胞是当下研究的热点，且大家都有一种固有思维，认为T细胞介导的抗肿瘤作用，都是CD8杀伤性T细胞介导的，而不是CD4辅助性T细胞。而这种CD4辅助性T细胞介导的抗肿瘤作用，打破了这种固有思维，也让大家重新认识到CD4辅助性T细胞在肿瘤免疫中的作用。
李明教授指出，他们研究中关于肿瘤与伤口愈合的关系并非是完全首创。事实上，在1980年中期，癌症学家Harold Dvorak就在著名的《新英格兰医学》杂志上发表论文且指出肿瘤实质上就是“不能愈合的伤口”[7]， 这与他们的发现不谋而合。肿瘤通过组织损伤早期引发的炎症反应和血管新生来促进其生长，而当血管完整扩张到损伤组织时，肿瘤却永远不会进入到伤口愈合的后期。而通过阻断辅助性T细胞上的TGF-β信号通路，我们可以让肿瘤完整地完成伤口愈合过程。通过回顾前人的研究，他们的发现回应了之前的猜想，这也是一项令人激动的回归性研究。
最后，李明教授指出，这种癌症环境免疫疗法，很可能是一类新型的癌症疗法，是对现有癌症疗法的一种重要补充。目前，他正在联合纪念斯隆凯特琳癌症中心的医生们一同将这种疗法推向临床。
后记：两篇论文的研究分别由纪念斯隆凯特琳癌症研究中心李明教授课题组的博士后Ming Liu和Shun Li（李顺）完成。其中，李顺博士已于今年秋天在中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所建立自己的实验室，将继续在肿瘤免疫领域开疆扩土，诚挚欢迎各位青年才俊加盟。
相关论文信息：
DOI：10.1038/s41586-020-2836-1
DOI：10.1038/s41586-020-2850-3
https://t.cn/A6b3PUQ0
致敬山猫传奇，盘点帕杰罗越野车的历史
“山猫”，来自于南美地区的一种行动迅捷擅长翻身越岭的动物，这就是帕杰罗名字的由来。 这款车既能给你带来狂野的驾驶乐趣，也能带来轿车的舒适性。
帕杰罗（PAJERO）原型车：（1973年）JeepWillys J52
帕杰罗最早原型车出现在1973年11月东京汽车展，一款名为WILLYS J52越野车一经面世就引众人关注,要知道起初以军工技术起家三菱重工在日本影响力非常空前。WILLYS J52也在那时注定了它未来衍生车型“帕杰罗”绝对地位。但因为这款车结构和设计绝大部分来自于Willys，所以这款JEEPPAJERO也存在着与Willys相同速稳定和极速过慢的缺点。
鉴于老式越野车结构缺陷所造成的不足，三菱于1979年推出了改进JEEPPAJERO 2概念车，这款车放弃了越野车沿用40多年的叶片弹簧和前硬轴设计，而改用双叉臂独立加扭力杆、防倾杆、前悬挂，这种设计兼顾越野性能和公路行驶性能，在道路试验中表现良好。其实PAJEROⅡ前悬挂设计在当年是一个大胆的尝试，因为当时LC55、PATROL等越野车全使用叶片弹簧加前后硬轴设计。这款概念车在当时得到了众多好评。而正因为有这款概念车的铺垫，才有了未来的帕杰罗，包括现在帕杰罗已衍生出几大类车型，即帕杰罗原型越野车V系、SUV运动车帕杰罗SPORT、帕杰罗iO、以及微型SUV运动休闲车系帕杰罗MINI。
第一代帕杰罗（PAJERO）（1982年-1991年）
1981年东京车展，基于JEEPPAJERO 2概念车打造三菱第一代帕杰罗正式发布，这款车当时只有短轴距两门版长宽分别为3.93米/1.68米/1.86米，轴距为2.35米。至此正开启了帕杰罗发展历史。但万事开头难，对于帕杰罗来说依然如此，第一代帕杰罗出世并非常顺风顺水，虽然三菱在当时为其推出了7种同技术方式发动机全部使用在车系中，也在1983年参加了同种类汽车赛事，三菱组建车队参与了达喀尔拉力赛，由三菱进行改进，帕杰罗在这届比赛上取得了非常棒的成绩。从此参加达喀尔拉力赛成为了三菱传统。
第二代帕杰罗（V系列）（1991-1999）
1992年，第二代帕杰罗正式上市。第二代开始，帕杰罗才真正开始书写属于自己的越野历史，而就是第二代帕杰罗，也成就了它在越野爱好者心中独一无二的经典。第二代车型的外观更具时尚感，加入的圆润设计，让此前棱角分明的车型平添几许灵巧与柔美，同时车体更加宽大，陆地”巨无霸”的端倪开始展现。第二代帕杰罗配备了Super-Select 4WD四驱系统，可在百公里时速下进行两驱、四驱模式下自由切换，城市越野的意味也越来越浓。动力方面，第二代帕杰罗有2.4L、2.6L、3.0L、3.5L等4种排气量多种型号的发动机。进口到国内最常见的是V31、V33型号。
1997年三菱推出了PAJERO V33车型的微改款，外观看起来更加强壮，硬派作风再度强化。动力方面换为采用三菱GDI技术的6G74发动机，配合手自一体变速箱，使得V33拥有了更高的行驶性能。
第三代帕杰罗（PAJERO）（1999年-2006年）
20世纪前后，汽车设计步入流线动感时代。第三代帕杰罗与时俱进，进化的流畅线条，成就时尚感十足的硬派型男的新角色。车身尺寸再次加大，但是圆润平缓的外形却使人不觉车子有笨重刻板的观感，帕杰罗自此找到了释放刚柔并蓄全新形象的完美设计。在舒适与安全方面，帕杰罗进一步优化。车身采用承载式，后悬挂也改为多连杆独立悬挂；同时摒弃前碟后鼓的刹车系统，采用四轮碟刹结构，安全性大幅提高。
第三代帕杰罗配备了改良的三菱引以为傲的Super-Select 4WD分动系统。其操作由机械式变成电子式，而且相比第二代帕杰罗的系统，改进后的系统其4H模式下的前后轮扭力分配已不再是50∶50的平均分配，而改成33∶67。由于前轮的扭力减少，转向不足的倾向得到改善，方向的把握更加平稳。 新车变速箱除手动以外还有三菱独有的INVECSⅡ智慧型自动变速箱可选。这种变速箱有四速和五速两种，并配有运动模式设定，使驾驶乐趣更高。
动力方面，帕杰罗放弃了4缸汽油发动机，全部车型均采用6缸汽油发动机。到2004年，帕杰罗上又增加了一项新的装备：M-ASTC，可以使车辆过弯和避闪障碍时更加稳定，越野时上下坡更加从容。
第四代帕杰罗（PAJERO）（2006年至今）
为了提升市场竞争力，帕杰罗再度蜕变。外观方面，帕杰罗V93再次回归硬朗外形。倒梯形散热器格栅被横装饰条截然分开，醒目的车标镶嵌在格栅正中；粗犷的组合氙气大灯与格栅横向连为一体；厚重的前保险杠上精巧的小圆雾灯镶嵌其中，严肃中散发着现代气息。动力方面，三菱在第四代帕杰罗中使用了带有MIVEC（可变气门正时）技术6G72~75引擎与4M41效柴油引擎。外观方面，帕杰罗V93秉承了三菱的外形特征，棱角分明而又不失肌肉感。倒梯形散热器格栅被横装饰条截然分开，醒目的车标镶嵌在格栅正中；粗犷的组合氙气大灯与格栅横向连为一体；厚重的前保险杠上精巧的小圆雾灯镶嵌其中，严肃中又不乏现代气息。
第四代帕杰罗装配第三代车型上所带有的改进型Super-Select 4WD四驱系统和ASTC牵引力控制系统，在车辆的传动轴上还装配有中央差速锁，驾驶员可通过在换挡杆旁边的分动箱换挡杆在高速二驱、高速四驱、高速四驱锁止和低速四驱锁止之间进行切换，切换动作是以电信号的形式控制中央差速器中的多片离合器实现锁止和分离。
第五代帕杰罗（PAJERO）（2015年至今）
性能及操控配置：184千瓦 250匹马力 五速手自一体变速箱 三菱第二代超选四驱 巡航定速 中后双差速锁 后差带锁止。外观配置：18轮 后挂备胎LED日行灯 氙气大灯带大灯清洗 前雾灯 全景狩猎式电动天窗 镀铬后视镜带转向灯 自动折叠 后视镜下小射灯 侧位航空脚踏 黑色顶部行李架 前后四组小拖钩 88升油箱。
配置方面，”山猫“进行了全新升级，特别是在人机交互系统方面，结合腾讯车联AI IN CAR，新增快速倒车等五大全新功能，22项交互功能升级，10项智慧出行升级，4大手机互联，使出行更便捷。同时，新增无线充电功能，更加实用，更加年轻化。动力方面采用了第二代超选四驱系统，强大的电子限滑，是有实力PK传统的机械式差速锁，对付一般的交叉轴等越野路况，完全不用考虑挂不挂后锁的问题，就算是极端情况下V97还标配了后桥差速锁，完全不用考虑脱困的问题，比起普拉多2700连后桥电子限滑都没有的要良心太多。
Pajero“山猫”的寓意即矫健，敏捷。盘点历代帕杰罗，不负其名。
“山猫”，来自于南美地区的一种行动迅捷擅长翻身越岭的动物，这就是帕杰罗名字的由来。 这款车既能给你带来狂野的驾驶乐趣，也能带来轿车的舒适性。
帕杰罗（PAJERO）原型车：（1973年）JeepWillys J52
帕杰罗最早原型车出现在1973年11月东京汽车展，一款名为WILLYS J52越野车一经面世就引众人关注,要知道起初以军工技术起家三菱重工在日本影响力非常空前。WILLYS J52也在那时注定了它未来衍生车型“帕杰罗”绝对地位。但因为这款车结构和设计绝大部分来自于Willys，所以这款JEEPPAJERO也存在着与Willys相同速稳定和极速过慢的缺点。
鉴于老式越野车结构缺陷所造成的不足，三菱于1979年推出了改进JEEPPAJERO 2概念车，这款车放弃了越野车沿用40多年的叶片弹簧和前硬轴设计，而改用双叉臂独立加扭力杆、防倾杆、前悬挂，这种设计兼顾越野性能和公路行驶性能，在道路试验中表现良好。其实PAJEROⅡ前悬挂设计在当年是一个大胆的尝试，因为当时LC55、PATROL等越野车全使用叶片弹簧加前后硬轴设计。这款概念车在当时得到了众多好评。而正因为有这款概念车的铺垫，才有了未来的帕杰罗，包括现在帕杰罗已衍生出几大类车型，即帕杰罗原型越野车V系、SUV运动车帕杰罗SPORT、帕杰罗iO、以及微型SUV运动休闲车系帕杰罗MINI。
第一代帕杰罗（PAJERO）（1982年-1991年）
1981年东京车展，基于JEEPPAJERO 2概念车打造三菱第一代帕杰罗正式发布，这款车当时只有短轴距两门版长宽分别为3.93米/1.68米/1.86米，轴距为2.35米。至此正开启了帕杰罗发展历史。但万事开头难，对于帕杰罗来说依然如此，第一代帕杰罗出世并非常顺风顺水，虽然三菱在当时为其推出了7种同技术方式发动机全部使用在车系中，也在1983年参加了同种类汽车赛事，三菱组建车队参与了达喀尔拉力赛，由三菱进行改进，帕杰罗在这届比赛上取得了非常棒的成绩。从此参加达喀尔拉力赛成为了三菱传统。
第二代帕杰罗（V系列）（1991-1999）
1992年，第二代帕杰罗正式上市。第二代开始，帕杰罗才真正开始书写属于自己的越野历史，而就是第二代帕杰罗，也成就了它在越野爱好者心中独一无二的经典。第二代车型的外观更具时尚感，加入的圆润设计，让此前棱角分明的车型平添几许灵巧与柔美，同时车体更加宽大，陆地”巨无霸”的端倪开始展现。第二代帕杰罗配备了Super-Select 4WD四驱系统，可在百公里时速下进行两驱、四驱模式下自由切换，城市越野的意味也越来越浓。动力方面，第二代帕杰罗有2.4L、2.6L、3.0L、3.5L等4种排气量多种型号的发动机。进口到国内最常见的是V31、V33型号。
1997年三菱推出了PAJERO V33车型的微改款，外观看起来更加强壮，硬派作风再度强化。动力方面换为采用三菱GDI技术的6G74发动机，配合手自一体变速箱，使得V33拥有了更高的行驶性能。
第三代帕杰罗（PAJERO）（1999年-2006年）
20世纪前后，汽车设计步入流线动感时代。第三代帕杰罗与时俱进，进化的流畅线条，成就时尚感十足的硬派型男的新角色。车身尺寸再次加大，但是圆润平缓的外形却使人不觉车子有笨重刻板的观感，帕杰罗自此找到了释放刚柔并蓄全新形象的完美设计。在舒适与安全方面，帕杰罗进一步优化。车身采用承载式，后悬挂也改为多连杆独立悬挂；同时摒弃前碟后鼓的刹车系统，采用四轮碟刹结构，安全性大幅提高。
第三代帕杰罗配备了改良的三菱引以为傲的Super-Select 4WD分动系统。其操作由机械式变成电子式，而且相比第二代帕杰罗的系统，改进后的系统其4H模式下的前后轮扭力分配已不再是50∶50的平均分配，而改成33∶67。由于前轮的扭力减少，转向不足的倾向得到改善，方向的把握更加平稳。 新车变速箱除手动以外还有三菱独有的INVECSⅡ智慧型自动变速箱可选。这种变速箱有四速和五速两种，并配有运动模式设定，使驾驶乐趣更高。
动力方面，帕杰罗放弃了4缸汽油发动机，全部车型均采用6缸汽油发动机。到2004年，帕杰罗上又增加了一项新的装备：M-ASTC，可以使车辆过弯和避闪障碍时更加稳定，越野时上下坡更加从容。
第四代帕杰罗（PAJERO）（2006年至今）
为了提升市场竞争力，帕杰罗再度蜕变。外观方面，帕杰罗V93再次回归硬朗外形。倒梯形散热器格栅被横装饰条截然分开，醒目的车标镶嵌在格栅正中；粗犷的组合氙气大灯与格栅横向连为一体；厚重的前保险杠上精巧的小圆雾灯镶嵌其中，严肃中散发着现代气息。动力方面，三菱在第四代帕杰罗中使用了带有MIVEC（可变气门正时）技术6G72~75引擎与4M41效柴油引擎。外观方面，帕杰罗V93秉承了三菱的外形特征，棱角分明而又不失肌肉感。倒梯形散热器格栅被横装饰条截然分开，醒目的车标镶嵌在格栅正中；粗犷的组合氙气大灯与格栅横向连为一体；厚重的前保险杠上精巧的小圆雾灯镶嵌其中，严肃中又不乏现代气息。
第四代帕杰罗装配第三代车型上所带有的改进型Super-Select 4WD四驱系统和ASTC牵引力控制系统，在车辆的传动轴上还装配有中央差速锁，驾驶员可通过在换挡杆旁边的分动箱换挡杆在高速二驱、高速四驱、高速四驱锁止和低速四驱锁止之间进行切换，切换动作是以电信号的形式控制中央差速器中的多片离合器实现锁止和分离。
第五代帕杰罗（PAJERO）（2015年至今）
性能及操控配置：184千瓦 250匹马力 五速手自一体变速箱 三菱第二代超选四驱 巡航定速 中后双差速锁 后差带锁止。外观配置：18轮 后挂备胎LED日行灯 氙气大灯带大灯清洗 前雾灯 全景狩猎式电动天窗 镀铬后视镜带转向灯 自动折叠 后视镜下小射灯 侧位航空脚踏 黑色顶部行李架 前后四组小拖钩 88升油箱。
配置方面，”山猫“进行了全新升级，特别是在人机交互系统方面，结合腾讯车联AI IN CAR，新增快速倒车等五大全新功能，22项交互功能升级，10项智慧出行升级，4大手机互联，使出行更便捷。同时，新增无线充电功能，更加实用，更加年轻化。动力方面采用了第二代超选四驱系统，强大的电子限滑，是有实力PK传统的机械式差速锁，对付一般的交叉轴等越野路况，完全不用考虑挂不挂后锁的问题，就算是极端情况下V97还标配了后桥差速锁，完全不用考虑脱困的问题，比起普拉多2700连后桥电子限滑都没有的要良心太多。
Pajero“山猫”的寓意即矫健，敏捷。盘点历代帕杰罗，不负其名。
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