【人工合成淀粉:迷宫寻途2000天】2015年初,还在国外访问交流的蔡韬接到了马延和的电话:“未来所里计划做人工合成淀粉的项目,凭空制造。”

“凭空制造?这可能吗?”他有点惊讶。

6年后,他们把不可能变成了现实。中国科学院天津工业生物技术研究所(以下简称中科院天津工业生物所)通过复杂代谢途径的从头设计与精准调控,在国际上首次实现电/氢能驱动二氧化碳从头合成淀粉。9月24日,这一研究成果于《科学》在线发表。

图:实验人员在做淀粉遇碘显色试验。 倪思洁摄

△ 从0到1 从无到有

淀粉作为一类重要的高分子碳水化合物,为人类生存提供了所需的热量。1万多年来,农业种植都是生产淀粉的唯一途径。

可植物光合作用的能量效率低、生长周期长,为了应对粮食安全问题,科学家探索出了杂交育种、模块育种、分子育种等办法,还建立了人工光合系统。

“但这些都没有脱离植物本身的固碳模式。就像是跑得再快,本质上还要依靠双脚。能不能跳出这个模式,造一辆汽车呢?”中科院天津工业生物所所长、人工合成淀粉项目首席科学家马延和说。

与此同时,我国的二氧化碳减排压力巨大,而以二氧化碳为原料合成所需物质是摆在所有科学家面前的一道难题。

“利用二氧化碳合成淀粉”,一听说这个项目,即便是领域内的知名专家也纷纷摇头,“植物的光合作用已存在十几亿年,至今还未完全弄清楚系统机制,你们能从头合成”?

大家的质疑不无道理,这是从没有人做过的事,翻遍所有文献库,也找不到任何关于合成路径、研究方法的线索。

2018年7月24日下午,中科院天津工业生物所副研究员、人工合成淀粉项目经理蔡韬在实验室楼上的会议室里,准备参加中科院重点项目阶段评审会。自立项以来,他和同事已试验了两年多,尝试了无数次,但都以失败告终,眼看着为期3年的项目就要完结,他们的压力积攒到了最大值。

3点多钟,蔡韬接到了实验室技术员乔婧发来的一张照片。照片中并排的3个试剂管,中间的碘溶液呈淡淡的蓝紫色,与左右两边的无色和深蓝色状态对比明显。

“两边的是对照组,中间的是最新一次的试验结果,与碘溶液反应变蓝。”乔婧说。

蔡韬立即打电话确认,得到肯定的回复后,仍不放心,一路小跑至实验室,直到亲眼见到试剂管,他才抑制不住地喊道,“太好了!太好了!我汇报时终于可以说‘制造路径全线打通’。”

技术员孙红兵记得,那天大家都很开心,蔡老师一改往日的严肃,脸上挂满了笑容。

“相当于长征路上的遵义会议。”“那真是我见过最美的颜色。”蔡韬对《中国科学报》记者说。

至此,人工合成淀粉正式迈出了“从0到1”的一步,人类对于生命科学的认知边界又拓宽了一点。

△ 迷宫寻途 从有到优

成功的喜悦抹平了此前所有的遗憾,以至于他们在讲述研究历程时,会下意识地将前期困难一笔带过。

可最初接到这一项目时,就连他们自己都不相信能做出来。自然反应中,淀粉合成与积累涉及约60步代谢反应和细胞器间运输,在工业生产中,必须将其简化,又必须保证所有反应的充分和精准。

因此,如何将农业中复杂的合成途径简化为工业生产所需的简单合成途径,是人工合成淀粉面临的最大挑战。

经过计算机算法挖掘和筛选,研究人员在起点二氧化碳和终点淀粉之间,最终锁定了30条可能的路径,每一条包含9~12步重要反应。

每一条可能的路径都是一座“迷宫”。他们就处在每座首尾相连、层层嵌套的迷宫入口。每一座迷宫中又有数个“关卡”,也就是生化反应,想要过关,必须寻找到相应的“钥匙”,即能催化反应的特定的酶。

等到好不容易通关时,往往还是见不到淀粉。毕竟可能的路径有30条,只有走对了唯一的一条,才算成功。

“这些被看作‘钥匙’的酶可能存在于自然界中,也可能并不存在,需要重新设计。最难的是,不同于‘一把钥匙开一把锁’,同一个酶能催化多个反应,但又会带来‘副作用’。”蔡韬说。

6年中,有近一半的时间,他们都卡在这些不同的路径里,有时找不到高效催化反应的酶;有时酶会优先和前面的底物反应,而后面的底物无酶可用;有时只能走通某一部分。

为了通过迷宫中的层层关卡,蔡韬等人与十几个课题组合作。“一个团队力量有限,希望能找到细分领域里最专业的人来合作。”他说。

那时的孙红兵、乔婧都变得异常敏感,她们怀疑自己做的每一个步骤。“可能是溶液加错、剂量没看准,是自己犯了低级错误”。可每一次重复后,她们不得不面对的事实是,操作没有错误,这条路行不通。

“与课题组同时进行多个课题不同,我们是项目制管理,6年中只有这一个项目,所以无论遇到什么都不会放弃。”蔡韬说,“最坏的结果就是失败,科研中的失败再正常不过,大不了从头再来。”

一次,蔡韬外出交流,会上有位科学家提出“利用二氧化碳电/氢还原合成甲醇”。“听到这个思路的一瞬间,我打了个激灵,脑子像通了电一样。我们是不是能以此为鉴,先将二氧化碳转化成甲醇,再将甲醇合成淀粉?”他说。

后来,便有了那张碘溶液呈淡蓝色的照片。

9月15日,《中国科学报》记者在中科院天津工业生物所看到,蔡韬手持一个15毫升的离心管,里面装有大半管的白色粉末,他介绍,“这是利用二氧化碳合成的第一管淀粉,与植物提取淀粉一模一样。”

如果说2018年他们完成了“从无到有”,那么从2018年至今,他们实现了“从有到优”。

△ 走出迷宫 探寻未知

在人工合成淀粉的试验中,蔡韬要找“最简单的路径”,在生活中,他也是如此。从家里到研究所,通常他会选择转弯最少、红绿灯最少的那一条路,慢慢地走。“这条路最直,行人也少,便于专心思考问题。”他说。

在孙红兵看来,蔡老师太想做成了,他满脑子都是项目,只要讨论试验,他的双眼便会立刻亮起来,声调也变得丰富。

“最让我感动的是,为了让我们专心试验,他会铺好所有的路,大到试验设计、与其他合作者沟通试验技术,小到买三角瓶、试剂管,6年来的每一天,他一刻都不愿耽搁。”孙红兵告诉《中国科学报》。

也正是如此,他们才能在相对短的时间内,完成对关键酶的定向改造,耦合从二氧化碳到甲醇的化学过程与从甲醇到淀粉的生物过程中反应条件的兼容,最终将合成效率提高130倍。与植物自然生成相比,其碳转化率提高了20~40倍。

实验室的小会议室,见证着他们的每一次讨论与争执,也见证着71页论文文稿的55次修改。

“蔡老师对文稿熟悉到什么程度呢?前几天我们需要查两个单词,单词所在的页数和位置,他脱口而出。”孙红兵说。

有一次,蔡韬改累了躺在床上休息,收到中科院天津工业生物所研究员江会锋发来的一个链接,标题中,他隐约瞥见了二氧化碳、淀粉的字眼,当即从床上弹起来,困意全无,心怦怦地跳,“不会有人已经做出来了吧”,他紧盯着手机加载条,直到看完摘要才长舒一口气,“原来是不同的研究,虚惊一场”。

科学研究令人着迷和残酷之处均在于此,当研究者身陷迷宫,在各个关卡奋力拼搏时,往往不知道领域内有多少位“竞争者”,更无从得知彼此的进度。他们只能逼迫自己快一点,再快一点,因为开拓者的桂冠只属于最先到达的人。

2021年8月,《科学》审稿通过,且不需补做任何试验。审稿专家认为,该工作“是一项里程碑式突破,将在下一代生物制造和农业生产中带来变革性影响”。

时隔6年,蔡韬等终于走出了迷宫的弯弯绕绕,来到了更广阔的天地,他是世界上第一个走到这里的人。他很自豪,更重要的是,他想继续往前走,去追求更大、更多的未知。https://t.cn/A6Mfhbc7

根据1.5th卡面搞一点我流mtc……
大概是某天晚上正好三个人都有空于是一起出门散心的故事。飞镖游戏规则瞎学的估计不大对劲但不影响。

兔:要不去喝点酒吧?我可是好不容易明天不上班呢,久违地想放纵一下。
马:啊,可以啊。我记得附近有个不错的酒吧,去那里吧。理莺?
莺:小官没有意见,阁下们去哪里小官就去哪里。
马:走吧。

兔:嗯……不错的地方。酒好喝,也没那么嘈乱,真适合周末前的小酌。
莺:说的是。铳兔,工作辛苦了。
兔:嘛……谢谢。哈哈,其实也还好,可是又抓到了一队毒贩呢。工作的成就感远大于疲惫的时候,也就不那么累了。
马:还真是会逞强啊,铳兔。——理莺要不要也来点?你应该还挺能喝的吧。
莺:是的。只是因为之前在军队,所以小官不会经常喝。不过今天和二位一起,放松一些也没有问题。
马(递酒瓶):喏。
兔:理莺,不要喝太多了。很久没喝酒的话,酒量可是会下降的哦。
莺:好的,小官有分寸。
马:啧,你这兔子怎么磨磨唧唧的?
兔:嘛,前段时间去查案,和新宿涩谷的人吃了顿饭,结果,被神宫寺医生给吓到了……我酒量如何你也知道,竟然完全喝不过他。而且似乎是全场都被他喝趴下了……
莺:神宫寺医生?那位阁下看起来完全不像是这样的人啊。
马:欸,怪不得看你前两天一直一副很虚弱的样子跑来跑去啊。医生真是很可怕,一旦喝了酒就像变了个人一样,本来就很能打了,一旦醉起来更止不住他,我们之前……
马:啧……混蛋,想起生气的事情了。操!
兔:唉唉。虽然说有一点我的问题,但热水壶可别在这里烧起来哦?
马:热水壶和响个不停的高音大喇叭到底谁更招人烦啊?
兔:左、马、刻。要在这里打一架吗?
莺:阁下们,不要在这里争吵起来。本来是愉悦心情的放松活动,要是增添了令人不快的内容就不好了。
马:嗤。
兔:哼。
莺:……
莺:阁下们,要不要进行一些娱乐活动。
兔:哦?是什么?单纯这样喝酒的话,还确实有点无聊呢。
莺:是“飞镖游戏”。那边正好有个机器。
兔:啊啊,是这个,刚刚都没发现。应酬的时候有看人玩过呢。
莺:之前,涩谷的有栖川帝统给我介绍过这种游戏。只要把飞镖扎在相应的区域,就可以获得不同的得分。
马:理莺,你看上去对这东西挺感兴趣啊?
莺:嗯。小官觉得这和之前部队里面进行的一些远程打击准度训练有一些相似之处。
兔:二倍区、三倍区、红心……嗯嗯,大概回忆起来了。左马刻,要不就用这个一决胜负吧?
马:哈?我连规则都不清楚啊。
兔:很简单的。外面这一圈数字是基础分,扎到这一圈分数翻两倍,内圈翻三倍。外红心25分,内红心50分……理莺,我没说错吧。
莺:嗯,是正确的规则。
兔:左马刻,我们干脆就比分数高低好了。一共七轮,每轮三标。
马:哼,接受你的挑战了。
兔:哈哈。——理莺,唯一一个“专业”选手,先给我们示范一下吧?
莺:嗯,小官试一下。毕竟很久没有做过类似的训练了。

兔:喔,很精准地打到内红心了呢。
马:理莺,挺厉害的啊。
莺:阁下过奖了。
兔:170…几乎直接打出三标最高分了。不愧是理莺啊。
兔:那么,我就开始了。
莺:外红心。铳兔也很厉害。
兔:哈哈,运气而已。
马:哦。铳兔,你角度再低点就更好了。
兔:哪有你这种给对手支招的人啊?

马:那么该我了!
兔:20单倍区。可惜,差一点就到三倍区了。一上来就瞄准最高分呀,左马刻?
马:啧,闭嘴,我要开始第二标了。
莺:作为真正第一次接触的人,左马刻已经做得非常好了。
马:还是比铳兔低一点啊,真叫人不爽。
兔:哼哼。

马:瞄准了。——好!
莺:20三倍区。左马刻的积分已经超过铳兔了。
兔:左马刻,不要太得意哦?我可是会赢回来的。

马:啧!
兔:哈哈,我就说嘛。
马:啊啊啊烦死了……混蛋兔子警官你给我等着!
兔:嘛嘛,别着急啊。越着急可是越不容易赢的哦?
莺:左马刻,冷静一些。铳兔说得有道理。要冷静地观察战场的局势,然后出手才行。
马:哼。
兔:不服气的话,就在后面两轮努力赢过我吧。

兔:……左马刻,还真是不容小觑啊。
马:最后一标了。看我超过你再多一点啊,铳兔?
兔:啧。好了,是我输了行了吧?
马:哈哈哈,不愧是我啊!
莺:阁下们都玩得很尽兴呢。
兔:天哪。怎么才能叫他不摆出那副得瑟样子……

兔:理莺,和我们一起再来一轮吧。
马:是啊。要一起尽兴才好。
莺:小官无所谓的,左马刻开心起来就最好了。
马:……哈?理莺,你到底哪里看出来我不开心的啊?
兔:笨蛋,以为你掩饰得很好吗?输了涩谷之后一直一副所有人人都欠你一千万円的样子,整天眉头紧皱没精神……
莺:是的。——左马刻,战斗过程中输赢都是很正常的事情,重点在于我们要怎样看待输赢。
兔:对啊。而且,难道你没有下次赢过他们的信心吗,左马刻?刚刚想赢过我的劲儿也要用在这方面啊。
马:啧。我也知道不应该太在意了,但是想着输了这件事情就是很不爽……非常不爽啊。
兔:不爽才对。不爽才更有要赢过他们的斗志呢。
莺:是的。而且,有小官和铳兔与左马刻一起,赢下下一次一定是没有问题的。
兔:你可是横滨的王啊,左马刻——虽然这个称呼很傻。我们可是MTC啊?
马:啧。知道了。……哼,下一次我们一定要赢,而且要赢得漂亮!
兔:这就对了。
莺:看到阁下重振精神,小官就放心了。

马:对了,就是那个……谢谢你们……啊。
兔:欸,说什么?我没听见,大点声啊左马刻。
莺:嗯,小官也没有听见。
马:故意的吧。
兔:没有啊?理莺可是也没听见呢,哈哈。
莺:(一本正经点头)
兔:我会撒谎,难道理莺也会撒谎吗?
马:……好了闭嘴,都说了快点再来一轮!

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