#2021诺贝尔奖# 【#为什么会辣得菊花痛# 今年的诺贝尔生理学或医学奖给你答案】想象一幅美好的场景，你正躺在海滩上，温暖的阳光洒在身上，海风轻抚脸颊，粗糙的沙粒摩擦着皮肤，然后你拿了一颗薄荷糖含在嘴里，感到一阵清凉……
这些都是我们熟悉的感觉，虽然我们感受起来似乎截然不同，但它们都与我们的躯体感觉有关。无论有什么东西让你觉得热或冷，硬或软，疼痛或压迫等等，都是躯体感觉系统在帮助辨别这些刺激。
在分子水平上，我们对躯体感觉了解不深。温度、压力等物理属性，究竟是如何被探测并转化为大脑可处理的信号，一直是个神秘的问题。它吸引着许多生物学家和神经科学家，戴维·朱利叶斯（David Julius）和阿代姆·帕塔博蒂安（Ardem Patapoutian）就是其中杰出的代表。在过去的20多年间，他们分别独立发现了温度感受器和压力感受器，为温度感知和机械感知提供了分子和神经基础，从而引领了神经科学领域的一场“变革”，并为人类生理和疾病提供了新的见解。
由于朱利叶斯和帕塔博蒂安二人开创性的发现，他们被授予了2021年诺贝尔生理学或医学奖。
事实上，从神经层面来看，我们的大多感官可以简化地理解成“接受刺激 - 传递信号 - 大脑接收并做出反应”。比如，我们的嗅觉和味觉都是种化学检测系统，视觉则是通过感受光的刺激来形成信号。触觉、疼痛等躯体感觉也在外部环境的刺激下产生反应。
这个过程需要一类被称为感受器（receptor）的结构的帮助。我们可以把感受器理解成“锁”或者“门”，它们在特定情况下才会被激活，就像锁需要特定钥匙才能打开一样。
我们能尝出苦味，是因为负责苦味的味觉感受器在遇到形状和化学成分都符合要求的分子时，它们就会打开，经由一条通路向大脑传递信号，因此大脑就收到了“好苦啊”的信息。
在味觉上，我们已经发现了负责咸、甜、酸、苦、鲜5种基本味道的感受器，也有一些更前沿的研究暗示了更多基本味道的可能。然而在所有味道中，有一种绝对与众不同，那就是辣味。严格说来，辣并不是一种“味”。这就与朱利叶斯的突破性发现密不可分。
提到辣的东西，我们都会有一种“热”的感觉，红辣椒会让你嘴巴感觉灼烧，吃完辣椒第二天“身体末端”很有可能也会经历火辣辣地疼。神奇的是，还有一些东西会让我们觉得“冷”，比如薄荷。
辣椒中的辣味来自一种叫辣椒素的物质。早先，一些科学研究表明，在辣椒素和高温的刺激下，一部分感觉神经元变得活跃。然而，关于其作用的具体机制一直存在争议。直到1997年，朱利叶斯在感受疼痛的神经元上识别出了受体分子TRPV1，并证明它能被高温和辣椒素激活，才揭开了答案。而这也解释了辣总是和热联系在一起的原因。
TRPV1属于一个离子通道家族，它位于细胞膜上，一旦激活就会打开，让带电离子（如钠和钙）流入细胞。它广泛地分布在我们身上，这就是为什么辛辣的食物在进出身体的过程中都会带来灼热的感觉。
TRPV1是第一个在脊椎动物身上被确认生理功能的TRP通道，可以说是理解触觉和痛觉的分子基础的一个里程碑，让我们认识到物理力激活神经元的机制。
随后，TRP通道在温度感知中的作用得到进一步确认。朱利叶斯和帕塔博蒂安分别独立确认了TRPM8是一种会对薄荷醇和寒冷产生反应的分子。现在越来越多发现表明，TRP家族在进化史上是一个非常古老的体系。人们也认识了更多家族成员，包括“芥末感受器”TRPA1、会被百里香等香料激活的TRPA3等等。
朱利叶斯的进一步研究还揭示了，TRPV1对炎症过程中产生的化学物质很敏感，与炎症相关的疼痛敏感反应有关，这为癌症疼痛和其他疾病的治疗开辟了新的潜在途径。
然而，帕塔博蒂安在开始思考我们如何感受外部环境刺激时，他选择了一个不同的研究方向。
2010年，他的团队发现了两个新的离子通道，它们会被机械压力（用细棒轻轻戳）激活，产生电活动。这两个离子通道被命名为PIEZO1和PIEZO2。这个名字来自希腊语中的“piezi”，意为“压力”。
这项突破同样开启了一片全新的领域。在感觉神经元和其他细胞上发现的PIEZO1和PIEZO2，引领了大量新研究，让人们逐渐认识这些离子通道在触觉、疼痛、血压调节和本体感觉等各方面压力感知中的作用。
其中或许最令人感到新奇的要数与本体感觉相关的研究。本体感觉是指我们感知身体在空间中位置的能力。这种感觉让我们能够站立和行走，甚至闭上眼睛或蒙上眼睛后依旧能行走自如，它依赖的是那些向大脑发出肌肉伸展信号的神经元。
帕塔博蒂安的团队和其他研究已经证明，PIEZO2是本体感觉相关的关键分子。有研究称，罕见的PIEZO2缺乏的人，在黑暗中站立和行走都有困难。帕塔博蒂安更近期的研究，在人类遗传学和小鼠模型上已经证明，PIEZO1在控制红细胞体积中会发挥作用。他发现了一种PIEZO1基因的变异，似乎可以防止疟原虫感染。
帕塔博蒂安在接受采访时曾表示，他的研究生涯中也曾经历过很长一段时间进展缓慢的阶段，他甚至曾经想过转行。但幸好他坚持了下来。“这是一段非常迷人的旅程，PIEZO带我们从生物学和病理生理学，接下来又会带着我们前往新的未知的领域。”
来源：原理
这些都是我们熟悉的感觉，虽然我们感受起来似乎截然不同，但它们都与我们的躯体感觉有关。无论有什么东西让你觉得热或冷，硬或软，疼痛或压迫等等，都是躯体感觉系统在帮助辨别这些刺激。
在分子水平上，我们对躯体感觉了解不深。温度、压力等物理属性，究竟是如何被探测并转化为大脑可处理的信号，一直是个神秘的问题。它吸引着许多生物学家和神经科学家，戴维·朱利叶斯（David Julius）和阿代姆·帕塔博蒂安（Ardem Patapoutian）就是其中杰出的代表。在过去的20多年间，他们分别独立发现了温度感受器和压力感受器，为温度感知和机械感知提供了分子和神经基础，从而引领了神经科学领域的一场“变革”，并为人类生理和疾病提供了新的见解。
由于朱利叶斯和帕塔博蒂安二人开创性的发现，他们被授予了2021年诺贝尔生理学或医学奖。
事实上，从神经层面来看，我们的大多感官可以简化地理解成“接受刺激 - 传递信号 - 大脑接收并做出反应”。比如，我们的嗅觉和味觉都是种化学检测系统，视觉则是通过感受光的刺激来形成信号。触觉、疼痛等躯体感觉也在外部环境的刺激下产生反应。
这个过程需要一类被称为感受器（receptor）的结构的帮助。我们可以把感受器理解成“锁”或者“门”，它们在特定情况下才会被激活，就像锁需要特定钥匙才能打开一样。
我们能尝出苦味，是因为负责苦味的味觉感受器在遇到形状和化学成分都符合要求的分子时，它们就会打开，经由一条通路向大脑传递信号，因此大脑就收到了“好苦啊”的信息。
在味觉上，我们已经发现了负责咸、甜、酸、苦、鲜5种基本味道的感受器，也有一些更前沿的研究暗示了更多基本味道的可能。然而在所有味道中，有一种绝对与众不同，那就是辣味。严格说来，辣并不是一种“味”。这就与朱利叶斯的突破性发现密不可分。
提到辣的东西，我们都会有一种“热”的感觉，红辣椒会让你嘴巴感觉灼烧，吃完辣椒第二天“身体末端”很有可能也会经历火辣辣地疼。神奇的是，还有一些东西会让我们觉得“冷”，比如薄荷。
辣椒中的辣味来自一种叫辣椒素的物质。早先，一些科学研究表明，在辣椒素和高温的刺激下，一部分感觉神经元变得活跃。然而，关于其作用的具体机制一直存在争议。直到1997年，朱利叶斯在感受疼痛的神经元上识别出了受体分子TRPV1，并证明它能被高温和辣椒素激活，才揭开了答案。而这也解释了辣总是和热联系在一起的原因。
TRPV1属于一个离子通道家族，它位于细胞膜上，一旦激活就会打开，让带电离子（如钠和钙）流入细胞。它广泛地分布在我们身上，这就是为什么辛辣的食物在进出身体的过程中都会带来灼热的感觉。
TRPV1是第一个在脊椎动物身上被确认生理功能的TRP通道，可以说是理解触觉和痛觉的分子基础的一个里程碑，让我们认识到物理力激活神经元的机制。
随后，TRP通道在温度感知中的作用得到进一步确认。朱利叶斯和帕塔博蒂安分别独立确认了TRPM8是一种会对薄荷醇和寒冷产生反应的分子。现在越来越多发现表明，TRP家族在进化史上是一个非常古老的体系。人们也认识了更多家族成员，包括“芥末感受器”TRPA1、会被百里香等香料激活的TRPA3等等。
朱利叶斯的进一步研究还揭示了，TRPV1对炎症过程中产生的化学物质很敏感，与炎症相关的疼痛敏感反应有关，这为癌症疼痛和其他疾病的治疗开辟了新的潜在途径。
然而，帕塔博蒂安在开始思考我们如何感受外部环境刺激时，他选择了一个不同的研究方向。
2010年，他的团队发现了两个新的离子通道，它们会被机械压力（用细棒轻轻戳）激活，产生电活动。这两个离子通道被命名为PIEZO1和PIEZO2。这个名字来自希腊语中的“piezi”，意为“压力”。
这项突破同样开启了一片全新的领域。在感觉神经元和其他细胞上发现的PIEZO1和PIEZO2，引领了大量新研究，让人们逐渐认识这些离子通道在触觉、疼痛、血压调节和本体感觉等各方面压力感知中的作用。
其中或许最令人感到新奇的要数与本体感觉相关的研究。本体感觉是指我们感知身体在空间中位置的能力。这种感觉让我们能够站立和行走，甚至闭上眼睛或蒙上眼睛后依旧能行走自如，它依赖的是那些向大脑发出肌肉伸展信号的神经元。
帕塔博蒂安的团队和其他研究已经证明，PIEZO2是本体感觉相关的关键分子。有研究称，罕见的PIEZO2缺乏的人，在黑暗中站立和行走都有困难。帕塔博蒂安更近期的研究，在人类遗传学和小鼠模型上已经证明，PIEZO1在控制红细胞体积中会发挥作用。他发现了一种PIEZO1基因的变异，似乎可以防止疟原虫感染。
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来源：原理
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【 #2021诺贝尔奖# 读懂2021诺贝尔生理学或医学奖：神经系统是如何感知温度和压力】我们是如何感知世界的？这是人类面临的最大的谜团之一。数千年来，我们的感觉机制一直令人们好奇不已。例如，眼睛是如何探测到光线的？声波是如何影响内耳的？不同的化学物质又是如何与我们口鼻中的感受器发生相互作用、从而产生嗅觉和味觉的？除此之外，我们还有其它感知身边世界的方式。想象一下在炎热的夏天光脚走过草坪时的感觉。你可以感受到太阳的热度、微风的吹拂、以及脚下的每一片草叶。这些对温度、触觉和动作的感知对我们不断适应周边环境的能力至关重要。
17世纪，哲学家笛卡尔提出，我们的各部分皮肤可能是通过某种“细线”与大脑相连的。假如脚碰到了火苗，就会通过这种方式向大脑发送一个机械信号。科学家后来发现，具有特定功能的感觉神经元可以察觉到环境中的变化。1944年，Joseph Erlanger和Herbert Gasser因发现可以对不同刺激做出反应的感觉神经纤维（如会产生痛觉的触碰和不会产生痛觉的触碰）而获得了诺贝尔生理学奖或医学奖。自此之后，科学家发现，神经细胞在探测和传导不同类型的刺激时的分工高度分化，使我们可以精确感知周围环境。例如，我们可以通过指尖感受出不同表面质感的区别，还可以分辨出令人舒适的温暖和痛苦难忍的高温。
在David Julius和 Ardem Patapoutian做出此次发现之前，神经系统感知和解读周边环境的方式对我们而言一直是个未解之谜：温度和力学刺激究竟是如何转化为神经系统的电脉冲的？
热的科学研究！
二十世纪年代后期，美国加州大学旧金山分校的David Julius通过分析化合物辣椒素如何引起我们接触辣椒时的灼烧感，看到了重大进步的可能性。人们已经知道，辣椒素可以激活引起疼痛感的神经细胞，但是这种化学物质如何真正发挥该功能仍是一个未解之谜。
Julius和他的同事创建了一个包含数百万个DNA片段的库，对应于在感觉神经元中表达的基因，这些基因可以回应疼痛、热和触摸。Julius和他的同事假设，该DNA片段库或可包含可编码能够与辣椒素反应的蛋白质的DNA片段。在通常不与辣椒素反应的培养细胞中，他们表达了来自该合集的个别基因。经过艰苦的搜索之后，他们确定了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因。感应辣椒素的基因终于被发现！进一步的实验表明，鉴定出的基因编码了一个新的离子通道蛋白，这个新发现的辣椒素受体后来被命名为TRP1。当Julius研究蛋白质对热的反应能力时，他意识到，他发现了一个热敏受体，该受体会在高温导致疼痛的时候被激活。
David Julius使用辣椒中的辣椒素来鉴定TRPV1，这是一种因令人疼痛的温度而激活的离子通道。其他相关的离子通道也已经被确认，我们如今已经知道不同的温度在神经系统中诱导电信号的方式。David Julius使用辣椒中的辣椒素来鉴定TRPV1，这是一种因令人疼痛的温度而激活的离子通道。其他相关的离子通道也已经被确认，我们如今已经知道不同的温度在神经系统中诱导电信号的方式。
TRPV1的发现是一项重大突破，为揭开其他温度感应受体开辟了道路。David Julius和Ardem Patapoutian两人各自独立地使用化学物薄荷醇找到了一种被证明会因寒冷而激活的受体TRPM8。与TRPV1和TRPM8相关的其他离子通道陆续被发现，并由一系列不同的温度激活。许多实验室开始开展研究项目，通过使用经基因操作后缺乏这些新发现基因的小鼠，来研究这些离子通道在热感觉中发挥的作用。David Julius对TRPV1的发现是一项突破，让我们能够了解温度差异如何在神经系统中诱导电信号。
对压力感知的研究
尽管对温度感觉机制的研究正逐步推进，但科学家机械刺激如何转化为我们的触觉和压力感仍不清楚。此前，研究人员在细菌中发现了机械刺激的感受器，但在脊椎动物中，触觉的潜在机制仍不清楚。Ardem Patapoutian在美国加州的斯克里普斯研究中心工作，他希望找出人体内由机械刺激激活的神秘受体。
Patapoutian和他的同事首先发现了一种细胞系，当单个细胞被微管戳到时，它会发出可测量的电信号。他们假设这种感受机械刺激的受体是一个离子通道，并在下一步研究中鉴定了72个编码可能受体的候选基因。这些基因被逐个灭活，从而在被研究的细胞中发现了负责感受机械刺激的基因。经过艰苦的研究，Patapoutian和同事们成功地识别出了一个基因，该基因的沉默使细胞对微管的刺激不敏感。人们发现了一种全新的、完全未知的机械敏感离子通道，并将其命名为“Piezo1”（这个词来源于希腊语中的piesi，即“压力”）。通过研究与Piezo1相似的基因，人们发现了第二种基因，并将其命名为“Piezo2”。感觉神经元表达了高水平的Piezo2基因，而进一步的研究证实，Piezo1和Piezo2是通过对细胞膜施加压力直接激活的离子通道。
Patapoutian的这项突破为他和其他团队带来了一系列重要论文，证明了 Piezo2离子通道对触觉至关重要。此外， Piezo2也被证明在身体位置和运动感知，即本体感受中发挥着关键作用。在进一步的研究中， Piezo1和 Piezo2离子通道被证明可以调节其他重要的生理过程，包括血压、呼吸和膀胱控制等。
全都说得“通”了！
今年诺贝尔奖得主发现的TRPV1、TRPM8与Piezo通道让我们得以理解高温、寒冷和机械力是如何激活神经脉冲、从而帮助我们感知和适应身边世界的。TRP通道对我们的温度感知能力至关重要。Piezo2通道则使我们具备了感受触觉、以及感知各个身体部位位置及动作的能力。除此之外，TRP和Piezo通道还对多种依赖温度或力刺激的生理功能起到了重大作用。在本次诺奖获奖研究的基础上，还有大量研究工作正在开展，致力于弄清这些通道在各种生理过程中发挥的功能。科学家正在利用这些研究成果研发针对多种疾病的新疗法，包括慢性疼痛等等。
17世纪，哲学家笛卡尔提出，我们的各部分皮肤可能是通过某种“细线”与大脑相连的。假如脚碰到了火苗，就会通过这种方式向大脑发送一个机械信号。科学家后来发现，具有特定功能的感觉神经元可以察觉到环境中的变化。1944年，Joseph Erlanger和Herbert Gasser因发现可以对不同刺激做出反应的感觉神经纤维（如会产生痛觉的触碰和不会产生痛觉的触碰）而获得了诺贝尔生理学奖或医学奖。自此之后，科学家发现，神经细胞在探测和传导不同类型的刺激时的分工高度分化，使我们可以精确感知周围环境。例如，我们可以通过指尖感受出不同表面质感的区别，还可以分辨出令人舒适的温暖和痛苦难忍的高温。
在David Julius和 Ardem Patapoutian做出此次发现之前，神经系统感知和解读周边环境的方式对我们而言一直是个未解之谜：温度和力学刺激究竟是如何转化为神经系统的电脉冲的？
热的科学研究！
二十世纪年代后期，美国加州大学旧金山分校的David Julius通过分析化合物辣椒素如何引起我们接触辣椒时的灼烧感，看到了重大进步的可能性。人们已经知道，辣椒素可以激活引起疼痛感的神经细胞，但是这种化学物质如何真正发挥该功能仍是一个未解之谜。
Julius和他的同事创建了一个包含数百万个DNA片段的库，对应于在感觉神经元中表达的基因，这些基因可以回应疼痛、热和触摸。Julius和他的同事假设，该DNA片段库或可包含可编码能够与辣椒素反应的蛋白质的DNA片段。在通常不与辣椒素反应的培养细胞中，他们表达了来自该合集的个别基因。经过艰苦的搜索之后，他们确定了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因。感应辣椒素的基因终于被发现！进一步的实验表明，鉴定出的基因编码了一个新的离子通道蛋白，这个新发现的辣椒素受体后来被命名为TRP1。当Julius研究蛋白质对热的反应能力时，他意识到，他发现了一个热敏受体，该受体会在高温导致疼痛的时候被激活。
David Julius使用辣椒中的辣椒素来鉴定TRPV1，这是一种因令人疼痛的温度而激活的离子通道。其他相关的离子通道也已经被确认，我们如今已经知道不同的温度在神经系统中诱导电信号的方式。David Julius使用辣椒中的辣椒素来鉴定TRPV1，这是一种因令人疼痛的温度而激活的离子通道。其他相关的离子通道也已经被确认，我们如今已经知道不同的温度在神经系统中诱导电信号的方式。
TRPV1的发现是一项重大突破，为揭开其他温度感应受体开辟了道路。David Julius和Ardem Patapoutian两人各自独立地使用化学物薄荷醇找到了一种被证明会因寒冷而激活的受体TRPM8。与TRPV1和TRPM8相关的其他离子通道陆续被发现，并由一系列不同的温度激活。许多实验室开始开展研究项目，通过使用经基因操作后缺乏这些新发现基因的小鼠，来研究这些离子通道在热感觉中发挥的作用。David Julius对TRPV1的发现是一项突破，让我们能够了解温度差异如何在神经系统中诱导电信号。
对压力感知的研究
尽管对温度感觉机制的研究正逐步推进，但科学家机械刺激如何转化为我们的触觉和压力感仍不清楚。此前，研究人员在细菌中发现了机械刺激的感受器，但在脊椎动物中，触觉的潜在机制仍不清楚。Ardem Patapoutian在美国加州的斯克里普斯研究中心工作，他希望找出人体内由机械刺激激活的神秘受体。
Patapoutian和他的同事首先发现了一种细胞系，当单个细胞被微管戳到时，它会发出可测量的电信号。他们假设这种感受机械刺激的受体是一个离子通道，并在下一步研究中鉴定了72个编码可能受体的候选基因。这些基因被逐个灭活，从而在被研究的细胞中发现了负责感受机械刺激的基因。经过艰苦的研究，Patapoutian和同事们成功地识别出了一个基因，该基因的沉默使细胞对微管的刺激不敏感。人们发现了一种全新的、完全未知的机械敏感离子通道，并将其命名为“Piezo1”（这个词来源于希腊语中的piesi，即“压力”）。通过研究与Piezo1相似的基因，人们发现了第二种基因，并将其命名为“Piezo2”。感觉神经元表达了高水平的Piezo2基因，而进一步的研究证实，Piezo1和Piezo2是通过对细胞膜施加压力直接激活的离子通道。
Patapoutian的这项突破为他和其他团队带来了一系列重要论文，证明了 Piezo2离子通道对触觉至关重要。此外， Piezo2也被证明在身体位置和运动感知，即本体感受中发挥着关键作用。在进一步的研究中， Piezo1和 Piezo2离子通道被证明可以调节其他重要的生理过程，包括血压、呼吸和膀胱控制等。
全都说得“通”了！
今年诺贝尔奖得主发现的TRPV1、TRPM8与Piezo通道让我们得以理解高温、寒冷和机械力是如何激活神经脉冲、从而帮助我们感知和适应身边世界的。TRP通道对我们的温度感知能力至关重要。Piezo2通道则使我们具备了感受触觉、以及感知各个身体部位位置及动作的能力。除此之外，TRP和Piezo通道还对多种依赖温度或力刺激的生理功能起到了重大作用。在本次诺奖获奖研究的基础上，还有大量研究工作正在开展，致力于弄清这些通道在各种生理过程中发挥的功能。科学家正在利用这些研究成果研发针对多种疾病的新疗法，包括慢性疼痛等等。
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