【小RNA是怎样切成的？研究揭示Dicer酶识别切割RNA机制】在包括人类在内的高等真核生物中，有一类长度约为19~30个碱基的小RNA，在调控基因表达、抗病毒以及维持基因组稳定性等一系列重要生理过程中起关键作用。
Dicer核酸内切酶是小RNA生物合成的核心分子，小RNA均为Dicer酶切割前体RNA而成。不同小RNA长度的区别主要依赖于不同Dicer酶的特异性切割。
南方科技大学教授杜嘉木联合深圳大学医学部副教授李思思、美国加利福尼亚大学Steven E. Jacobsen团队以植物DNA甲基化通路中的Dicer酶DCL3为研究对象，首次从整体层面解析了Dicer酶识别和切割RNA的作用机制。相关研究成果https://t.cn/A6Mp5sj8发表于10月15日《科学》。
Dicer：重要又神奇的酶
根据来源和功能不同，小RNA可以分为很多类，不同种类的小RNA具备自己特定的长度。如植物中负责转基因沉默的小RNA是21-nt（核苷酸），而负责调控DNA甲基化的小RNA则是24-nt。
杜嘉木告诉《中国科学报》：“这些区别产生的根源在于，小RNA的生成需要一类叫做Dicer的酶去切割前体RNA，而Dicer同时具备‘分子尺’和‘分子刀’的功能，可以测量产物RNA的长度并定点切割前体RNA。”
值得注意的是，不同的Dicer酶可以测量并产生不同长度的小RNA。因此，可以说Dicer是小RNA生物合成的核心分子，它直接确定了所产生小RNA的长度、链特异性以及RNA的末端选择性等关键特征。
Dicer的分子作用机制一直小RNA领域的研究热点，既往研究也获取了Dicer在各个状态下的结构。然而，Dicer是一个动态性非常强的酶。杜嘉木介绍，在催化过程中，Dicer可以和多种辅助因子结合，具备抓取前体RNA、将RNA放置到活性位点并开展定点切割等一系列动态过程。
虽然，既往研究抓到了很多Dicer的状态，但是一直没有观测到切割状态下的Dicer是如何从一侧抓取RNA的末端，并利用自身作为“分子尺”量取特定长度，随后在RNA另一侧定点切割。
杜嘉木指出，此前Dicer切割机制的研究已积累了很多生化数据，为本研究做了重要铺垫。如前期对DCL3的生化研究发现，DCL3作用机制需要其前体RNA的先导链5’端第一个碱基是磷酸化的A，互补链3’端需要有1-nt的末端突出，DLC3可以量取24-nt的小RNA等。
无心插柳：抓到Dicer活性状态
在植物中，DNA甲基化的从头建立需要一个植物特有的信号系统——RNA指导的DNA甲基化，这个系统中采用了长度为24-nt的小RNA作为信号来介导DNA甲基化。
“植物利用Dicer家族成员DCL3特异性生成24-nt的小RNA来介导DNA甲基化。”杜嘉木强调，虽然这个通路在动物体内并不存在，但是动植物在基于Dicer的小RNA生成方面的生化机制相同。
研究人员在研究植物DNA甲基化时，非常幸运地抓到了DCL3的活性状态。
“我们发现DCL3几乎没有结合因子，而其自身的酶活性非常高，非常适合作为模型系统来研究Dicer的测量和切割机制。”杜嘉木说。
为此，研究人员在反应体系中加了钙离子，利用钙离子模拟镁离子催化抑制切割的作用，使DCL3处于结合RNA的状态，又因离子不同无法继续切割，从而卡在切割前的活性状态。
“结果正如我们预测，实验中DCL3-RNA复合物非常幸运地恰好处在Dicer的活性切割状态，从而成功解析了DCL3识别和切割RNA的机制。”杜嘉木说。
杜嘉木表示，本研究在既往研究的基础上，首次从整体层面将这些元素全部整合在一起并在机制上予以解析。
“我们观测到DCL3需要将前体RNA的第一个碱基对打开，从而使前导链和互补链的5’磷酸和3’末端突出，分别插入到Dicer的两个相邻的结合口袋，产生特异性识别。”杜嘉木说。
李思思补充，基于RNA结构的生化性质测定发现，DCL3对5’起始的测量更加敏感，而对3’起始的测量具备较高的容错性。“为了证明这个推论，我们设计出不同的RNA并开展酶活实验，并证实了Dicer确实更依赖于5’起始测量RNA的机制，证实了基于结构的推论。”
在切割层面，该研究还首次观测到了RNA处在Dicer的活性中心的构象，观测到了活性状态Dicer扭曲RNA，并对RNA的前导链和互补链相差2-nt同时切割的状态，解释了体内DCL3产物总是一条24-nt、另一条23-nt的原因。
“因为DCL3下游的AGO4蛋白只识别24-nt的RNA，因此该结果也解释了前期观测到的，RNA指导的DNA甲基化中小RNA的不对称性产生现象。”杜嘉木说。
人造Dicer或许“触手可及”
Dicer酶的作用机制是小RNA合成的核心。该研究在解析植物DCL3作用机制的过程中，也大量借鉴了动物Dicer研究的成果，从另一个侧面展示出Dicer家族酶在机制层面具有相当强的保守性。
李思思向《中国科学报》表示，小RNA是未来潜在的疾病治疗手段，很多基于小RNA的治疗策略正在研发中。
“人的Dicer与很多疾病相关，也是目前基于RNA干扰疗法的核心。”杜嘉木表示，本研究不仅解析了植物DCL3特异性产生24-nt小RNA的机制，也在很大程度上对动物Dicer、特别是人Dicer的作用机制有很大的提示作用，这对未来RNA干扰疗法的发展及设计都有非常重要的意义。
目前，对Dicer-RNA互作机制的应用都是基于天然Dicer而设计的。李思思认为，如何避免内源性Dicer的作用是关键问题。
基于该研究所揭示的Dicer-RNA互作机制，使得人为改造设计人工Dicer-RNA成为可能。“这样，就可以在不影响体内Dicer正常工作的情况下，选择性切割特定RNA，这为未来Dicer的应用研究提供了一个新窗口和新思路。”李思思说。
杜嘉木介绍，下一步，课题组将继续设计不同的RNA，力求获取DCL3抓到RNA以及将RNA放到活性位点前的状态，完整的解析Dicer的作用机制。https://t.cn/A6Mp5sjH
Dicer核酸内切酶是小RNA生物合成的核心分子，小RNA均为Dicer酶切割前体RNA而成。不同小RNA长度的区别主要依赖于不同Dicer酶的特异性切割。
南方科技大学教授杜嘉木联合深圳大学医学部副教授李思思、美国加利福尼亚大学Steven E. Jacobsen团队以植物DNA甲基化通路中的Dicer酶DCL3为研究对象，首次从整体层面解析了Dicer酶识别和切割RNA的作用机制。相关研究成果https://t.cn/A6Mp5sj8发表于10月15日《科学》。
Dicer：重要又神奇的酶
根据来源和功能不同，小RNA可以分为很多类，不同种类的小RNA具备自己特定的长度。如植物中负责转基因沉默的小RNA是21-nt（核苷酸），而负责调控DNA甲基化的小RNA则是24-nt。
杜嘉木告诉《中国科学报》：“这些区别产生的根源在于，小RNA的生成需要一类叫做Dicer的酶去切割前体RNA，而Dicer同时具备‘分子尺’和‘分子刀’的功能，可以测量产物RNA的长度并定点切割前体RNA。”
值得注意的是，不同的Dicer酶可以测量并产生不同长度的小RNA。因此，可以说Dicer是小RNA生物合成的核心分子，它直接确定了所产生小RNA的长度、链特异性以及RNA的末端选择性等关键特征。
Dicer的分子作用机制一直小RNA领域的研究热点，既往研究也获取了Dicer在各个状态下的结构。然而，Dicer是一个动态性非常强的酶。杜嘉木介绍，在催化过程中，Dicer可以和多种辅助因子结合，具备抓取前体RNA、将RNA放置到活性位点并开展定点切割等一系列动态过程。
虽然，既往研究抓到了很多Dicer的状态，但是一直没有观测到切割状态下的Dicer是如何从一侧抓取RNA的末端，并利用自身作为“分子尺”量取特定长度，随后在RNA另一侧定点切割。
杜嘉木指出，此前Dicer切割机制的研究已积累了很多生化数据，为本研究做了重要铺垫。如前期对DCL3的生化研究发现，DCL3作用机制需要其前体RNA的先导链5’端第一个碱基是磷酸化的A，互补链3’端需要有1-nt的末端突出，DLC3可以量取24-nt的小RNA等。
无心插柳：抓到Dicer活性状态
在植物中，DNA甲基化的从头建立需要一个植物特有的信号系统——RNA指导的DNA甲基化，这个系统中采用了长度为24-nt的小RNA作为信号来介导DNA甲基化。
“植物利用Dicer家族成员DCL3特异性生成24-nt的小RNA来介导DNA甲基化。”杜嘉木强调，虽然这个通路在动物体内并不存在，但是动植物在基于Dicer的小RNA生成方面的生化机制相同。
研究人员在研究植物DNA甲基化时，非常幸运地抓到了DCL3的活性状态。
“我们发现DCL3几乎没有结合因子，而其自身的酶活性非常高，非常适合作为模型系统来研究Dicer的测量和切割机制。”杜嘉木说。
为此，研究人员在反应体系中加了钙离子，利用钙离子模拟镁离子催化抑制切割的作用，使DCL3处于结合RNA的状态，又因离子不同无法继续切割，从而卡在切割前的活性状态。
“结果正如我们预测，实验中DCL3-RNA复合物非常幸运地恰好处在Dicer的活性切割状态，从而成功解析了DCL3识别和切割RNA的机制。”杜嘉木说。
杜嘉木表示，本研究在既往研究的基础上，首次从整体层面将这些元素全部整合在一起并在机制上予以解析。
“我们观测到DCL3需要将前体RNA的第一个碱基对打开，从而使前导链和互补链的5’磷酸和3’末端突出，分别插入到Dicer的两个相邻的结合口袋，产生特异性识别。”杜嘉木说。
李思思补充，基于RNA结构的生化性质测定发现，DCL3对5’起始的测量更加敏感，而对3’起始的测量具备较高的容错性。“为了证明这个推论，我们设计出不同的RNA并开展酶活实验，并证实了Dicer确实更依赖于5’起始测量RNA的机制，证实了基于结构的推论。”
在切割层面，该研究还首次观测到了RNA处在Dicer的活性中心的构象，观测到了活性状态Dicer扭曲RNA，并对RNA的前导链和互补链相差2-nt同时切割的状态，解释了体内DCL3产物总是一条24-nt、另一条23-nt的原因。
“因为DCL3下游的AGO4蛋白只识别24-nt的RNA，因此该结果也解释了前期观测到的，RNA指导的DNA甲基化中小RNA的不对称性产生现象。”杜嘉木说。
人造Dicer或许“触手可及”
Dicer酶的作用机制是小RNA合成的核心。该研究在解析植物DCL3作用机制的过程中，也大量借鉴了动物Dicer研究的成果，从另一个侧面展示出Dicer家族酶在机制层面具有相当强的保守性。
李思思向《中国科学报》表示，小RNA是未来潜在的疾病治疗手段，很多基于小RNA的治疗策略正在研发中。
“人的Dicer与很多疾病相关，也是目前基于RNA干扰疗法的核心。”杜嘉木表示，本研究不仅解析了植物DCL3特异性产生24-nt小RNA的机制，也在很大程度上对动物Dicer、特别是人Dicer的作用机制有很大的提示作用，这对未来RNA干扰疗法的发展及设计都有非常重要的意义。
目前，对Dicer-RNA互作机制的应用都是基于天然Dicer而设计的。李思思认为，如何避免内源性Dicer的作用是关键问题。
基于该研究所揭示的Dicer-RNA互作机制，使得人为改造设计人工Dicer-RNA成为可能。“这样，就可以在不影响体内Dicer正常工作的情况下，选择性切割特定RNA，这为未来Dicer的应用研究提供了一个新窗口和新思路。”李思思说。
杜嘉木介绍，下一步，课题组将继续设计不同的RNA，力求获取DCL3抓到RNA以及将RNA放到活性位点前的状态，完整的解析Dicer的作用机制。https://t.cn/A6Mp5sjH
早！转篇@淡定支付 新发的文，一起乐一下《你到底在影射什么？》https://t.cn/A6MpwLCK
上周六蛋蛋跑来问我，
爸爸，韩国最有名的人物是谁啊？
我回答，哟，这可不好说，
我说了估计你也不认识，
宋慧乔？
蛋蛋听了点头，说，
哦，
我还以为是韩非子呢。
蛋蛋这句话，
让我一下子感觉，
自己很低俗。
自从蛋蛋暑假听了三国，
最近一段时间，
他开始对历史感兴趣。
经常跑过来问我一些历史问题，
本来吧，
这是一件挺让人高兴的事情，
但是要命的是，
蛋蛋这个孩子，脑回路清奇，
问的问题，往往都是又臭又硬，
我根本接不住。
比如有一次，我和蛋蛋坐地铁，
蛋蛋问我，爸爸，
司马懿是司马迁的后代么？
我感觉，他这个问题一问，
附近的地铁车厢都安静了一些，
坐我对面的美女，
本来在低头刷手机，
这下都抬头看我，
似乎等着听我回答。
我心里觉得，应该不是，
不过呢，我也不是百分百的确定。
好像司马迁没听说有什么知名的后代，
再说他后来又不幸遭受了宫刑。
但是呢，这个理由没法和蛋蛋说，
否则他又问，宫刑是什么，
这个话题不太适合在地铁里说。
我只好用缓兵之计，跟蛋蛋说，
等爸爸回去，查一下再告诉你吧。
咱们换个问题。
蛋蛋说，好，那换个问题，
司马光是司马迁的后代么？
我说，你再换一个，
蛋蛋说，好，
那司马光是司马懿的后代么？
我算看明白了，
这表面上，是个历史题，
实际上是一个司马家族C32的数学排列组合问题。
这让我想起了以前公司做项目。
有个英国同事，
给我们上海团队发邮件的时候，
显示的发件人是Mike Sima，
我旁边的大哥，一直管人家叫Mr. 希玛。
后来大哥自己去英国出差的时候才发现，
Mr. 希玛是个英国华人，人家姓司马。
而且还是个东北老乡。
还有一次，
蛋蛋问我，爸爸，
古代的皇位继承，
父死子继和兄终弟及，比例大概多少？
这也太难回答了。
表面上，是个历史题，
实际上还隐藏一道数学的数据统计问题。
我一听就来气，
你能不能问点吉利的？
又是父死，又是兄弟的，
你到底是在影射什么？
书上说的没错，
人的愤怒，
往往都来源于自己的无知。
蛋蛋跟我解释，
我当然要关心兄弟了，
你看，秦二世胡亥，
为了夺皇位，
把他哥哥杀了。
唐太宗李世民，
为了夺皇位，
把他哥哥杀了。
隋炀帝杨广，为了夺皇位，
也把他哥哥杀了。
都是弟弟杀哥哥啊，
我这个当哥哥的，能不关心么？
我安慰蛋蛋，
你也不要这么想，
其实历史上，
不光有弟弟杀哥哥，
也有哥哥杀弟弟的呀！
你比如，唐太宗李世民，
玄武门之变，
他不就把弟弟李元吉杀了么？
蛋蛋抗议道，你以为我傻啊，
玄武门之变，
主要是为了杀他哥哥，
弟弟那就是顺便的。
我继续安慰蛋蛋，
你不要只关注这些极端事件嘛。
你要想想，
为什么总是弟弟要抢哥哥的皇位呢？
这是因为，
古代儒家的传统有个核心原则，
那就是“嫡长子继承制”。
只有嫡长子哥哥才能当太子。
正是因为弟弟按正常流程，当不上太子，
才会想其他办法夺皇位。
按照儒家的传统，
哥哥本来就是太子，
他干嘛要打打杀杀呢。
蛋蛋这才露出欣慰的表情，
我感觉，
这是蛋蛋人生第一次，
对于儒家传统产生了发自内心的赞赏。
他甚至开始给我套近乎，
跟我说，爸爸，
你发现没有？
咱们家，只有咱们俩是嫡长子。
我说，嗯，
现在就差一个皇位了。
其实他们兄弟相处，
还是比较和平的。
特别是吃吃喝喝方面，
已经逐渐形成了默契。
吃蛋糕都是，
第一个人切，第二个人先挑。
稳稳的纳什均衡。
有一次家里吃螃蟹，
我爸为了给定定多弄出一点螃蟹肉，
把修车的工具箱都拿出来了。
最细的螃蟹腿肉，
要用牙签才能勉强抠出来。
我爸低着头鼓捣，一下一下的，
有时候看不清，
还要在旁边打开手机的灯光。
那场面，根本不像是在吃螃蟹腿，
更像是在给螃蟹修脚。
定定吃了螃蟹肉，高兴了，
一抹嘴，拍了拍爷爷马屁，说，
爷爷你太好了，
等你老了，我也给你喂饭吃。
这一下说得爷爷感动坏了，
高兴得恨不得像螃蟹一样吐两个泡。
定定这回发现，
原来这种空头养老支票非常有效，
没事儿就跟爷爷奶奶画大饼。
昨天晚上，蛋蛋放学回家拿面包吃，
顺手多拿一片分给定定。
定定这个美啊，
然后他故技重施，
跟蛋蛋说，哥哥你太好了，
等你老了，我养你。
蛋蛋对此嗤之以鼻，对定定说，
我要是老了，
你也老了!
最近网上都在宣传反诈骗，
里面有提到，
老年人是最容易被诈骗的人群之一，
从我们家定定拍马屁的情况来看，
确实，我爸妈是更容易被糊弄的。
我问蛋蛋，
你听了那么多历史故事，
除了三国，你最喜欢哪一段儿啊？
蛋蛋不假思索的告诉我，
南北朝。
我说，你为啥喜欢南北朝啊？
蛋蛋说，每集都在打仗，听着过瘾啊。
我对他说，打仗有什么好的？战争很残酷的。
你有没有想过，南北朝那么多战争，
好多老百姓都死了啊。
蛋蛋转头问我，你的意思是，
要是不打仗，那些南北朝老百姓，
就不会死了，能一直活到现在？
我听了心里挺震惊的，
蛋蛋这个思维，
已经有思辨的味道了啊。
看来不能小看他，
要和他聊聊有深度的历史问题才行。
于是我就问了他一个有深度的问题：
蛋蛋你说，王安石变法这件事情，
你是支持新党的王安石，
还是支持旧党的司马光呢？
蛋蛋不假思索的告诉我，
我支持司马光。
我问，为什么支持司马光呢？
蛋蛋说，
因为司马光是司马懿的后代啊。
（全文完）
P.S.蛋蛋为什么会喜欢司马懿呢？
我问蛋蛋，三国里面你最想成为哪个人物？
蛋蛋想了想说：
司马懿。
我有点意外，难道不是诸葛亮吗？
蛋蛋说，诸葛丞相54岁就死了，
司马懿活到73呢。
@脱口秀大会 @笑果工厂 @罗永浩 @李诞 投个稿
上周六蛋蛋跑来问我，
爸爸，韩国最有名的人物是谁啊？
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我说了估计你也不认识，
宋慧乔？
蛋蛋听了点头，说，
哦，
我还以为是韩非子呢。
蛋蛋这句话，
让我一下子感觉，
自己很低俗。
自从蛋蛋暑假听了三国，
最近一段时间，
他开始对历史感兴趣。
经常跑过来问我一些历史问题，
本来吧，
这是一件挺让人高兴的事情，
但是要命的是，
蛋蛋这个孩子，脑回路清奇，
问的问题，往往都是又臭又硬，
我根本接不住。
比如有一次，我和蛋蛋坐地铁，
蛋蛋问我，爸爸，
司马懿是司马迁的后代么？
我感觉，他这个问题一问，
附近的地铁车厢都安静了一些，
坐我对面的美女，
本来在低头刷手机，
这下都抬头看我，
似乎等着听我回答。
我心里觉得，应该不是，
不过呢，我也不是百分百的确定。
好像司马迁没听说有什么知名的后代，
再说他后来又不幸遭受了宫刑。
但是呢，这个理由没法和蛋蛋说，
否则他又问，宫刑是什么，
这个话题不太适合在地铁里说。
我只好用缓兵之计，跟蛋蛋说，
等爸爸回去，查一下再告诉你吧。
咱们换个问题。
蛋蛋说，好，那换个问题，
司马光是司马迁的后代么？
我说，你再换一个，
蛋蛋说，好，
那司马光是司马懿的后代么？
我算看明白了，
这表面上，是个历史题，
实际上是一个司马家族C32的数学排列组合问题。
这让我想起了以前公司做项目。
有个英国同事，
给我们上海团队发邮件的时候，
显示的发件人是Mike Sima，
我旁边的大哥，一直管人家叫Mr. 希玛。
后来大哥自己去英国出差的时候才发现，
Mr. 希玛是个英国华人，人家姓司马。
而且还是个东北老乡。
还有一次，
蛋蛋问我，爸爸，
古代的皇位继承，
父死子继和兄终弟及，比例大概多少？
这也太难回答了。
表面上，是个历史题，
实际上还隐藏一道数学的数据统计问题。
我一听就来气，
你能不能问点吉利的？
又是父死，又是兄弟的，
你到底是在影射什么？
书上说的没错，
人的愤怒，
往往都来源于自己的无知。
蛋蛋跟我解释，
我当然要关心兄弟了，
你看，秦二世胡亥，
为了夺皇位，
把他哥哥杀了。
唐太宗李世民，
为了夺皇位，
把他哥哥杀了。
隋炀帝杨广，为了夺皇位，
也把他哥哥杀了。
都是弟弟杀哥哥啊，
我这个当哥哥的，能不关心么？
我安慰蛋蛋，
你也不要这么想，
其实历史上，
不光有弟弟杀哥哥，
也有哥哥杀弟弟的呀！
你比如，唐太宗李世民，
玄武门之变，
他不就把弟弟李元吉杀了么？
蛋蛋抗议道，你以为我傻啊，
玄武门之变，
主要是为了杀他哥哥，
弟弟那就是顺便的。
我继续安慰蛋蛋，
你不要只关注这些极端事件嘛。
你要想想，
为什么总是弟弟要抢哥哥的皇位呢？
这是因为，
古代儒家的传统有个核心原则，
那就是“嫡长子继承制”。
只有嫡长子哥哥才能当太子。
正是因为弟弟按正常流程，当不上太子，
才会想其他办法夺皇位。
按照儒家的传统，
哥哥本来就是太子，
他干嘛要打打杀杀呢。
蛋蛋这才露出欣慰的表情，
我感觉，
这是蛋蛋人生第一次，
对于儒家传统产生了发自内心的赞赏。
他甚至开始给我套近乎，
跟我说，爸爸，
你发现没有？
咱们家，只有咱们俩是嫡长子。
我说，嗯，
现在就差一个皇位了。
其实他们兄弟相处，
还是比较和平的。
特别是吃吃喝喝方面，
已经逐渐形成了默契。
吃蛋糕都是，
第一个人切，第二个人先挑。
稳稳的纳什均衡。
有一次家里吃螃蟹，
我爸为了给定定多弄出一点螃蟹肉，
把修车的工具箱都拿出来了。
最细的螃蟹腿肉，
要用牙签才能勉强抠出来。
我爸低着头鼓捣，一下一下的，
有时候看不清，
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那场面，根本不像是在吃螃蟹腿，
更像是在给螃蟹修脚。
定定吃了螃蟹肉，高兴了，
一抹嘴，拍了拍爷爷马屁，说，
爷爷你太好了，
等你老了，我也给你喂饭吃。
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定定这回发现，
原来这种空头养老支票非常有效，
没事儿就跟爷爷奶奶画大饼。
昨天晚上，蛋蛋放学回家拿面包吃，
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然后他故技重施，
跟蛋蛋说，哥哥你太好了，
等你老了，我养你。
蛋蛋对此嗤之以鼻，对定定说，
我要是老了，
你也老了!
最近网上都在宣传反诈骗，
里面有提到，
老年人是最容易被诈骗的人群之一，
从我们家定定拍马屁的情况来看，
确实，我爸妈是更容易被糊弄的。
我问蛋蛋，
你听了那么多历史故事，
除了三国，你最喜欢哪一段儿啊？
蛋蛋不假思索的告诉我，
南北朝。
我说，你为啥喜欢南北朝啊？
蛋蛋说，每集都在打仗，听着过瘾啊。
我对他说，打仗有什么好的？战争很残酷的。
你有没有想过，南北朝那么多战争，
好多老百姓都死了啊。
蛋蛋转头问我，你的意思是，
要是不打仗，那些南北朝老百姓，
就不会死了，能一直活到现在？
我听了心里挺震惊的，
蛋蛋这个思维，
已经有思辨的味道了啊。
看来不能小看他，
要和他聊聊有深度的历史问题才行。
于是我就问了他一个有深度的问题：
蛋蛋你说，王安石变法这件事情，
你是支持新党的王安石，
还是支持旧党的司马光呢？
蛋蛋不假思索的告诉我，
我支持司马光。
我问，为什么支持司马光呢？
蛋蛋说，
因为司马光是司马懿的后代啊。
（全文完）
P.S.蛋蛋为什么会喜欢司马懿呢？
我问蛋蛋，三国里面你最想成为哪个人物？
蛋蛋想了想说：
司马懿。
我有点意外，难道不是诸葛亮吗？
蛋蛋说，诸葛丞相54岁就死了，
司马懿活到73呢。
@脱口秀大会 @笑果工厂 @罗永浩 @李诞 投个稿
《人在低谷时：吞下抱怨，咽下委屈，扩大格局》
越是困难时，越要迎难而上。
听过一个比喻：人生好比一口大锅，当走到锅底时，只要肯努力，无论哪个方向，都是向上。
生活起起伏伏，高潮和低谷，一直交替出现。
或许觉得前路迷茫，或许感觉压力重重，但越是低谷处，越是困难时，越要迎难而上。
当一个人吞下了抱怨，咽下了委屈，扩大了格局，生命自会豁然开朗。
前几天看到一个励志的演讲，演讲者出生在一个农村家庭，出生时由于脐带绕颈，导致脑部缺氧，最终留下腿脚不灵活，说话不流畅的终身残疾。
因为身体原因，即便他以优异的成绩考上了重点高中，却被拒绝了入学申请。
“为什么命运对我如此不公平？”
看着他愤懑的表情，父亲捧着他的脸，对他说：“抱怨没有用，书还要不要读？回家吧，一切靠自己。”
在家发奋自学三年，他顺利考上大学，但毕业后，又遇上了求职困境。
简历投出去几百份，全都石沉大海。
甚至有一次，他早早去人才市场排队，站在队伍的最前面，负责招聘的主管，见到他第一句话就是：“让开，别挡着后面的人。”
那天，冷风吹在他的脸上，格外刺痛，他耳边又响起了父亲的那句话：“抱怨没有用，一切靠自己。”
他下定决心，放下所有的沮丧和顾虑，开始创业，从摆地摊开始，最后成立了自己的公司。
从白手起家，到事业成功，他创业的道路并不是一帆风顺的。开书店时，书店被烧过，开超市时，超市被偷过，开公司时欠了四百多万。
所有的委屈、挫折、痛苦，他都选择埋在心里，闭口不言。
因为他深知“抱怨没用，一切只能靠自己。”
靠着这股韧劲，他把事业逐渐做大。
命运给了他最低的配置，他却沉默不语，全盘接受，努力打出了王炸的人生。
有人曾写道：“这个世界上没有不带伤的人，无论什么时候，你都要相信，真正治愈自己的，只有自己。”
不去抱怨，尽量担待；不怕孤单，努力沉淀。
有些人，工作不顺心，失眠到半夜，在朋友圈编辑了一大段牢骚话，最后却一字一字地删除了；感情遇到考验，犹豫再三拨通了朋友的电话，脱口而出的，却是离题万里的日常寒暄。
因为他们明白，与其扒开自己的伤口，呼天抢地诉说自己的不幸，不如咬牙咽下委屈，低头默默前行。
一位作家说过：“世间的人和事，来和去都有它的时间，我们只需要把自己修炼成最好的样子，然后静静地去等待就好了。”
人生并非坦途，高峰有时，低谷亦有时。
面对生活的暴击，把情绪调整好，把委屈放一放，心怀希望，沉稳度日，用力生活。
只要沉得住气，咽得下痛，扛得住难，总有拨云见日时。
等熬过这段苦寒的日子，一定会迎来春日的暖阳。
人生，起起落落本是常态。
但有的人可以享受高处的欢喜，却承受不住低谷的落寞。一旦置身谷底，就会消极抑郁，精神萎靡，丧失方向，做什么也提不起精神。
正所谓：顺境考验德行，逆境考验格局。
一个人对待低谷的态度，往往能决定他人生的高度。
经济学上有个著名的“拐点理论”。任何一段上升趋势的开始，一定都是从位于最低处的某个点延伸开来的。
所以，从某种意义上说，一个人所跌落的谷底，往往也是他成功的起点。
很喜欢一段话：“暴风雨结束后，你不会记得自己是怎样活下来的，你甚至不确定暴风雨真的结束了。但有一件事是确定的：当你穿过了暴风雨，你早已不再是原来那个人。”
落魄时不怨天尤人，挫败时不自暴自弃，失意时仍认真生活，熬过了命运的淬炼，那些受过的伤，终将变成你坚硬的铠甲。 https://t.cn/R2WxuoH
越是困难时，越要迎难而上。
听过一个比喻：人生好比一口大锅，当走到锅底时，只要肯努力，无论哪个方向，都是向上。
生活起起伏伏，高潮和低谷，一直交替出现。
或许觉得前路迷茫，或许感觉压力重重，但越是低谷处，越是困难时，越要迎难而上。
当一个人吞下了抱怨，咽下了委屈，扩大了格局，生命自会豁然开朗。
前几天看到一个励志的演讲，演讲者出生在一个农村家庭，出生时由于脐带绕颈，导致脑部缺氧，最终留下腿脚不灵活，说话不流畅的终身残疾。
因为身体原因，即便他以优异的成绩考上了重点高中，却被拒绝了入学申请。
“为什么命运对我如此不公平？”
看着他愤懑的表情，父亲捧着他的脸，对他说：“抱怨没有用，书还要不要读？回家吧，一切靠自己。”
在家发奋自学三年，他顺利考上大学，但毕业后，又遇上了求职困境。
简历投出去几百份，全都石沉大海。
甚至有一次，他早早去人才市场排队，站在队伍的最前面，负责招聘的主管，见到他第一句话就是：“让开，别挡着后面的人。”
那天，冷风吹在他的脸上，格外刺痛，他耳边又响起了父亲的那句话：“抱怨没有用，一切靠自己。”
他下定决心，放下所有的沮丧和顾虑，开始创业，从摆地摊开始，最后成立了自己的公司。
从白手起家，到事业成功，他创业的道路并不是一帆风顺的。开书店时，书店被烧过，开超市时，超市被偷过，开公司时欠了四百多万。
所有的委屈、挫折、痛苦，他都选择埋在心里，闭口不言。
因为他深知“抱怨没用，一切只能靠自己。”
靠着这股韧劲，他把事业逐渐做大。
命运给了他最低的配置，他却沉默不语，全盘接受，努力打出了王炸的人生。
有人曾写道：“这个世界上没有不带伤的人，无论什么时候，你都要相信，真正治愈自己的，只有自己。”
不去抱怨，尽量担待；不怕孤单，努力沉淀。
有些人，工作不顺心，失眠到半夜，在朋友圈编辑了一大段牢骚话，最后却一字一字地删除了；感情遇到考验，犹豫再三拨通了朋友的电话，脱口而出的，却是离题万里的日常寒暄。
因为他们明白，与其扒开自己的伤口，呼天抢地诉说自己的不幸，不如咬牙咽下委屈，低头默默前行。
一位作家说过：“世间的人和事，来和去都有它的时间，我们只需要把自己修炼成最好的样子，然后静静地去等待就好了。”
人生并非坦途，高峰有时，低谷亦有时。
面对生活的暴击，把情绪调整好，把委屈放一放，心怀希望，沉稳度日，用力生活。
只要沉得住气，咽得下痛，扛得住难，总有拨云见日时。
等熬过这段苦寒的日子，一定会迎来春日的暖阳。
人生，起起落落本是常态。
但有的人可以享受高处的欢喜，却承受不住低谷的落寞。一旦置身谷底，就会消极抑郁，精神萎靡，丧失方向，做什么也提不起精神。
正所谓：顺境考验德行，逆境考验格局。
一个人对待低谷的态度，往往能决定他人生的高度。
经济学上有个著名的“拐点理论”。任何一段上升趋势的开始，一定都是从位于最低处的某个点延伸开来的。
所以，从某种意义上说，一个人所跌落的谷底，往往也是他成功的起点。
很喜欢一段话：“暴风雨结束后，你不会记得自己是怎样活下来的，你甚至不确定暴风雨真的结束了。但有一件事是确定的：当你穿过了暴风雨，你早已不再是原来那个人。”
落魄时不怨天尤人，挫败时不自暴自弃，失意时仍认真生活，熬过了命运的淬炼，那些受过的伤，终将变成你坚硬的铠甲。 https://t.cn/R2WxuoH
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