【发生在咱身边的2020年春运十大新变化，你体验到了吗？】春运是一曲“四季歌”，年年登场；又是一首“变奏曲”，岁岁不同。1月10日，2020年春运如约而至。在决胜全面建成小康社会和“十三五”规划的收官之年，今年春运又会奏响什么新的“旋律”？记者带你前瞻今年春运的十大新变化、新趋势。
01
发展更协调
春运总量增长放缓
2020年春运，全国铁路、道路、水路、民航累计发送旅客预计达30亿人次，比上年相比总量基本持平、略有增长。
1984年，铁路、公路、水路、航空等各种方式运送的旅客都纳入春运客流，当年达到5亿多人次。1994年，春运旅客发送量突破10亿人次，2006年达到20亿人次。此后，每年春运新增上亿人次出行是常态。
而对比近几年春运数据，客运量增速较前几年明显放缓。从2017年至今，春运总量基本维持在29亿至30亿人次。尤其近两年，春运总量快速增长的态势彻底改变。2018年春运，全国旅客发送量约29.7亿人次；2019年约29.8亿人次。
“综合分析，随着我国城乡、区域发展更加平衡协调，春运迁移人口总量增长放缓，长距离迁移比例降低，供需总量矛盾呈缓和趋势。”国家发展改革委副主任连维良分析。
02
水陆空联动
出行方式更加多元
今年预计30亿人次的客运总量中，公路24.3亿人次，下降1.2%；铁路4.4亿人次，增长8%；民航7900万人次，增长8.4%；水运4500万人次，增长9.6%。
近年来，随着我国铁路、民航的快速发展，加之自驾出行越来越成为“时尚”，坐客车出行的旅客逐渐减少。石家庄白佛客运站站长贾文龙告诉记者，2014年，白佛站日均发送旅客约8000人次，之后逐年下降，到现在日均只有约4000人次。
“人民群众出行方式更加多元化，特别是对出行品质有了更高的要求和期待。”连维良说。
“对很多人来说，公路运输现在起到一个‘兜底’和‘最后一公里’的作用。像我们站大部分车次都是直接到县、乡镇甚至到村。”贾文龙说。
交通运输部数据显示，2019年以来，我国新增通客车建制村超过9400个，其中贫困地区超过5800个，24个省份实现所有具备条件的乡镇、建制村通客车。
△1月9日，乘坐K6630次列车的旅客在广州站站台上车前用手机自拍留念。1月10日0时12分，K6630次列车准点从广州站开出，这是广铁集团今年春运首日开出的首趟列车。
03
运能显著提升
疏通干线和“最后一公里”
“G5033次，1道出站。”10日上午8时18分，随着一声鸣笛，G5033次列车驶出南昌西站，以300公里时速向赣州疾驰。这是“老司机”杨斌今年在昌赣高铁上的首趟春运任务。
今年50岁的杨斌是全国第一批高铁司机。30年职业生涯，他经历了从蒸汽机车到内燃机车，再到电力机车、动车、高铁，时速从40公里到350公里的全过程。
去年底，昌赣高铁等15条高铁新线陆续开通运营，进一步提升铁路春运能力。
2020年春运，我国综合交通运输能力又有大幅提升：
铁路投产新线8489公里，其中高铁5474公里；新改建农村公路29万公里，实现具备条件的乡镇和建制村通硬化路；随着大兴机场等一批新机场、新航线陆续投运，新增航线里程9275公里，运输机场总数达238个。
“今年总体运力增长7%。其中节前每日开行旅客列车5275对，运能达1010万人次；节后每日开行5410对，运能达到1043万人次。随着更多铁路线路开通，铁路运输能力显著提升。”国铁集团客运部主任黄欣说。
△2019年12月26日，历时5年修建的昌赣高铁正式开通运营。这是昌赣高铁G5033次列车抵达赣州西站。
04
多地接入高铁网
高铁主力作用更突出
阜阳、南阳、临沂、赣州等地是外出务工人员的集中地或中转地。去年底，这些地方结束了不通高铁的历史。春运期间，更多的外出务工人员可以乘坐高铁返乡和复工。
到2019年底，动车组发送旅客数量占铁路发送总量比例超6成，高铁主力军作用更加突出。
2020年春运，铁路部门投用动车组总量将达到3497标准组（8辆编组），同比增加212组，预计发送旅客2.7亿人次，占旅客发送总量比例将达到63%以上，同比增加3.8个百分点。
“日兰高铁、成贵高铁、昌赣客专、徐盐高铁让临沂、毕节、赣州、苏北等地接入全国高铁网，大大方便沿线人民群众出行。”黄欣说。
数据显示，2019年国家铁路完成旅客发送量35.7亿人次，同比增长7.7%，其中动车组22.9亿人次，同比增长14.1%，这一数字较2012年增长约3.4倍。
△1月10日，在北京大兴国际机场，一名小旅客在和智能机器人对话。
05
电子客票推广
一张身份证走天下
火车站售票厅排队购票已经成为人们的回忆，通过手机、互联网“抢票”成为大多数旅客的选择。2020年春运，“电子客票”又将成为人们铁路出行新的体验。
“电子客票的推行正在便利旅客的购票和出行体验。目前，电子客票服务已经基本覆盖全国高铁线路。”铁科院首席研究员、12306技术部主任单杏花说，有了电子客票，车票的出行功能和报销凭证功能彻底分开。旅客只需刷有效身份证件进站上车，既节约了时间，还可以解决丢失车票、挂失补票、贩卖假票等问题。
2018年11月，铁路部门在海南环岛高铁开始电子客票应用试点。截至目前，全国铁路共有约500个高铁车站开通电子客票业务。“电子客票便利旅客的同时，使列车整体检票通行的耗时缩短了三分之一以上，为将来优化始发停站时间奠定了基础。”单杏花说。
06
“撤站+ETC”
高速公路联成“一张网”
“通行费享受九五折，还能减少高速路出入口排队交费时间。” 姜明家住江苏南京，在北京从事贸易行业。去年11月，他在车上安装了ETC。今年春节，他提前回家备置年货。
ETC即电子不停车快捷收费，通过安装在车辆挡风玻璃上的车载电子标签，与在收费站ETC车道上的微波天线感应通信，再通过互联网与支付系统结算，可以不用排队停车取卡、还卡并付现金。ETC自2014年全国推广以来，迅速普及。
交通运输部公路局局长吴德金说，ETC普及应用，同时取消省界收费站后，全国高速公路将实现“一张网”运行。
他说，ETC的通行效率至少为人工收费窗口的6倍以上。正常情况下，取消省界收费站后，客车平均通过省界时间由原来的15秒减少为2秒；货车平均通过省界时间由原来的29秒减少为3秒。
07
“便捷换乘”“候补购票”
春运旅途更方便
春运往返，行李、年货不可少。但进地铁站要安检，出了地铁上火车站、汽车站还要安检。随着城市轨道交通的发展，与火车站、长途客运站、机场衔接的轨道交通车站越来越多，安检互认的需求越来越迫切。
今年春运，“安检互认”推广到更多站点。
“春运期间，铁路便捷换乘车站达到70个，比去年增加20个，无轨车站达到154个，增加30个，铁路方面加强中转换乘通道管理，方便旅客不出站换乘。”连维良说。
以往的春运单纯是运输的概念，如今的春运努力让旅行生活更加温馨美好。
网上订餐、车站智能导航、移动支付、在线选座等便民利民举措更加优化完善；12306手机客户端上增加“车站大屏”功能，共享高铁车站到发车次、检票状态、正晚点情况；候补购票服务已覆盖所有车次；通过车站开设专窗等措施，保障学生、务工人员等重点群体旅客购票。
△1月10日，在海南海口秀英港轮渡码头，旅客陆续登上“永正”客滚船。
08
智能春运“元年”
代表未来春运趋势
5G信号、无线充电、350公里时速自动驾驶、低能见度运行盲降系统……世界首条智能高铁京张高铁开通运营、大兴机场投入春运，不仅让2020年春运更加智能，也代表了未来春运的大趋势。
铁科院机车车辆所副所长、研究员张波说，智能京张高铁体验列车能够实现车站自动发车、区间自动运行，全身2000多个监测点，对自身状态全面监控。
北京大兴国际机场也迎来投运以来第一个春运。值机、安检、飞机起降，大兴机场满满的“科技感”。
值机环节，机场配备了数百台自助值机和自助行李托运设备，全部支持“无纸化出行”，几分钟内让旅客完成所有手续。安检通过设置人脸识别系统，一个安检口每小时可通过260人，通行效率大幅提升。
特别是机场配备了当今国际航空业界最先进的低能见度运行盲降系统，将有效减少雾、霾等天气原因造成的航班延误，提高航班正点率。
09
“夜高铁”“慢火车”
非“主流”出行更温暖
春运出行，赶不上白天的高铁，还可以在夜间乘坐。
今年春运高峰期间（节前6天、节后7天），铁路将增开夜间动车组列车，在最繁忙的高铁干线安排开行夜间动车组列车共157.5对，同比增加52对，增长50%。
即使尚未通达高铁，“慢火车”也不会将旅客落下。
7005/6次列车，始发西安，终到榆林，行经子长、瓦窑堡、富县、洛川等30多个陕北革命老区的乡镇，全程662公里，票价最高35元；沈阳铁路局12.5对慢火车春运期间持续开行，已经成为沿线偏远山区老乡们进城购买年货、走亲访友的“铁路大巴”；哈尔滨铁路局管内有10对慢火车，最远到达漠河、乌伊岭等地，单程停靠170余个车站，近80个车站站间票价仅1元钱。
春运期间，铁路适应旅客群众多样化出行需求，继续开好普速列车和81对公益性“慢火车”，统筹兼顾非客流集中方向列车开行，为革命老区、贫困地区、边远山区人民群众春运出行提供便利。
10
“旅游过年”“反向春运”
带动春运新潮流
春运的方向不仅仅是“返乡”，也可能是“进城”，甚至可以是“大千世界”。
2019年春节假期，全国旅游接待总人数4.15亿人次，同比增长7.6%。据《2020春节“中国人旅游过年”趋势预测报告》显示，今年春节长假将有4.5亿人次出游，旅游过年成了当下的潮流。
“旅游过年”取代“春节回家”，正成为中国人特别是“90后”越来越流行的方式。同样，“反向春运”接父母、小孩进城过年，也成为国人春节团聚的新方式。
交通运输部科学研究院等多家单位联合发布的《2020年度春运出行预测报告》显示，近几年越来越多的老人和孩子选择“反向春运”。预计重庆、北京、广州、成都、上海、深圳、杭州、西安、长沙、郑州将成为今年十大热门反向春运的目的地，大城市每逢过年变身“空城”的现象将有所改变。
本文来源：新华社
01
发展更协调
春运总量增长放缓
2020年春运，全国铁路、道路、水路、民航累计发送旅客预计达30亿人次，比上年相比总量基本持平、略有增长。
1984年，铁路、公路、水路、航空等各种方式运送的旅客都纳入春运客流，当年达到5亿多人次。1994年，春运旅客发送量突破10亿人次，2006年达到20亿人次。此后，每年春运新增上亿人次出行是常态。
而对比近几年春运数据，客运量增速较前几年明显放缓。从2017年至今，春运总量基本维持在29亿至30亿人次。尤其近两年，春运总量快速增长的态势彻底改变。2018年春运，全国旅客发送量约29.7亿人次；2019年约29.8亿人次。
“综合分析，随着我国城乡、区域发展更加平衡协调，春运迁移人口总量增长放缓，长距离迁移比例降低，供需总量矛盾呈缓和趋势。”国家发展改革委副主任连维良分析。
02
水陆空联动
出行方式更加多元
今年预计30亿人次的客运总量中，公路24.3亿人次，下降1.2%；铁路4.4亿人次，增长8%；民航7900万人次，增长8.4%；水运4500万人次，增长9.6%。
近年来，随着我国铁路、民航的快速发展，加之自驾出行越来越成为“时尚”，坐客车出行的旅客逐渐减少。石家庄白佛客运站站长贾文龙告诉记者，2014年，白佛站日均发送旅客约8000人次，之后逐年下降，到现在日均只有约4000人次。
“人民群众出行方式更加多元化，特别是对出行品质有了更高的要求和期待。”连维良说。
“对很多人来说，公路运输现在起到一个‘兜底’和‘最后一公里’的作用。像我们站大部分车次都是直接到县、乡镇甚至到村。”贾文龙说。
交通运输部数据显示，2019年以来，我国新增通客车建制村超过9400个，其中贫困地区超过5800个，24个省份实现所有具备条件的乡镇、建制村通客车。
△1月9日，乘坐K6630次列车的旅客在广州站站台上车前用手机自拍留念。1月10日0时12分，K6630次列车准点从广州站开出，这是广铁集团今年春运首日开出的首趟列车。
03
运能显著提升
疏通干线和“最后一公里”
“G5033次，1道出站。”10日上午8时18分，随着一声鸣笛，G5033次列车驶出南昌西站，以300公里时速向赣州疾驰。这是“老司机”杨斌今年在昌赣高铁上的首趟春运任务。
今年50岁的杨斌是全国第一批高铁司机。30年职业生涯，他经历了从蒸汽机车到内燃机车，再到电力机车、动车、高铁，时速从40公里到350公里的全过程。
去年底，昌赣高铁等15条高铁新线陆续开通运营，进一步提升铁路春运能力。
2020年春运，我国综合交通运输能力又有大幅提升：
铁路投产新线8489公里，其中高铁5474公里；新改建农村公路29万公里，实现具备条件的乡镇和建制村通硬化路；随着大兴机场等一批新机场、新航线陆续投运，新增航线里程9275公里，运输机场总数达238个。
“今年总体运力增长7%。其中节前每日开行旅客列车5275对，运能达1010万人次；节后每日开行5410对，运能达到1043万人次。随着更多铁路线路开通，铁路运输能力显著提升。”国铁集团客运部主任黄欣说。
△2019年12月26日，历时5年修建的昌赣高铁正式开通运营。这是昌赣高铁G5033次列车抵达赣州西站。
04
多地接入高铁网
高铁主力作用更突出
阜阳、南阳、临沂、赣州等地是外出务工人员的集中地或中转地。去年底，这些地方结束了不通高铁的历史。春运期间，更多的外出务工人员可以乘坐高铁返乡和复工。
到2019年底，动车组发送旅客数量占铁路发送总量比例超6成，高铁主力军作用更加突出。
2020年春运，铁路部门投用动车组总量将达到3497标准组（8辆编组），同比增加212组，预计发送旅客2.7亿人次，占旅客发送总量比例将达到63%以上，同比增加3.8个百分点。
“日兰高铁、成贵高铁、昌赣客专、徐盐高铁让临沂、毕节、赣州、苏北等地接入全国高铁网，大大方便沿线人民群众出行。”黄欣说。
数据显示，2019年国家铁路完成旅客发送量35.7亿人次，同比增长7.7%，其中动车组22.9亿人次，同比增长14.1%，这一数字较2012年增长约3.4倍。
△1月10日，在北京大兴国际机场，一名小旅客在和智能机器人对话。
05
电子客票推广
一张身份证走天下
火车站售票厅排队购票已经成为人们的回忆，通过手机、互联网“抢票”成为大多数旅客的选择。2020年春运，“电子客票”又将成为人们铁路出行新的体验。
“电子客票的推行正在便利旅客的购票和出行体验。目前，电子客票服务已经基本覆盖全国高铁线路。”铁科院首席研究员、12306技术部主任单杏花说，有了电子客票，车票的出行功能和报销凭证功能彻底分开。旅客只需刷有效身份证件进站上车，既节约了时间，还可以解决丢失车票、挂失补票、贩卖假票等问题。
2018年11月，铁路部门在海南环岛高铁开始电子客票应用试点。截至目前，全国铁路共有约500个高铁车站开通电子客票业务。“电子客票便利旅客的同时，使列车整体检票通行的耗时缩短了三分之一以上，为将来优化始发停站时间奠定了基础。”单杏花说。
06
“撤站+ETC”
高速公路联成“一张网”
“通行费享受九五折，还能减少高速路出入口排队交费时间。” 姜明家住江苏南京，在北京从事贸易行业。去年11月，他在车上安装了ETC。今年春节，他提前回家备置年货。
ETC即电子不停车快捷收费，通过安装在车辆挡风玻璃上的车载电子标签，与在收费站ETC车道上的微波天线感应通信，再通过互联网与支付系统结算，可以不用排队停车取卡、还卡并付现金。ETC自2014年全国推广以来，迅速普及。
交通运输部公路局局长吴德金说，ETC普及应用，同时取消省界收费站后，全国高速公路将实现“一张网”运行。
他说，ETC的通行效率至少为人工收费窗口的6倍以上。正常情况下，取消省界收费站后，客车平均通过省界时间由原来的15秒减少为2秒；货车平均通过省界时间由原来的29秒减少为3秒。
07
“便捷换乘”“候补购票”
春运旅途更方便
春运往返，行李、年货不可少。但进地铁站要安检，出了地铁上火车站、汽车站还要安检。随着城市轨道交通的发展，与火车站、长途客运站、机场衔接的轨道交通车站越来越多，安检互认的需求越来越迫切。
今年春运，“安检互认”推广到更多站点。
“春运期间，铁路便捷换乘车站达到70个，比去年增加20个，无轨车站达到154个，增加30个，铁路方面加强中转换乘通道管理，方便旅客不出站换乘。”连维良说。
以往的春运单纯是运输的概念，如今的春运努力让旅行生活更加温馨美好。
网上订餐、车站智能导航、移动支付、在线选座等便民利民举措更加优化完善；12306手机客户端上增加“车站大屏”功能，共享高铁车站到发车次、检票状态、正晚点情况；候补购票服务已覆盖所有车次；通过车站开设专窗等措施，保障学生、务工人员等重点群体旅客购票。
△1月10日，在海南海口秀英港轮渡码头，旅客陆续登上“永正”客滚船。
08
智能春运“元年”
代表未来春运趋势
5G信号、无线充电、350公里时速自动驾驶、低能见度运行盲降系统……世界首条智能高铁京张高铁开通运营、大兴机场投入春运，不仅让2020年春运更加智能，也代表了未来春运的大趋势。
铁科院机车车辆所副所长、研究员张波说，智能京张高铁体验列车能够实现车站自动发车、区间自动运行，全身2000多个监测点，对自身状态全面监控。
北京大兴国际机场也迎来投运以来第一个春运。值机、安检、飞机起降，大兴机场满满的“科技感”。
值机环节，机场配备了数百台自助值机和自助行李托运设备，全部支持“无纸化出行”，几分钟内让旅客完成所有手续。安检通过设置人脸识别系统，一个安检口每小时可通过260人，通行效率大幅提升。
特别是机场配备了当今国际航空业界最先进的低能见度运行盲降系统，将有效减少雾、霾等天气原因造成的航班延误，提高航班正点率。
09
“夜高铁”“慢火车”
非“主流”出行更温暖
春运出行，赶不上白天的高铁，还可以在夜间乘坐。
今年春运高峰期间（节前6天、节后7天），铁路将增开夜间动车组列车，在最繁忙的高铁干线安排开行夜间动车组列车共157.5对，同比增加52对，增长50%。
即使尚未通达高铁，“慢火车”也不会将旅客落下。
7005/6次列车，始发西安，终到榆林，行经子长、瓦窑堡、富县、洛川等30多个陕北革命老区的乡镇，全程662公里，票价最高35元；沈阳铁路局12.5对慢火车春运期间持续开行，已经成为沿线偏远山区老乡们进城购买年货、走亲访友的“铁路大巴”；哈尔滨铁路局管内有10对慢火车，最远到达漠河、乌伊岭等地，单程停靠170余个车站，近80个车站站间票价仅1元钱。
春运期间，铁路适应旅客群众多样化出行需求，继续开好普速列车和81对公益性“慢火车”，统筹兼顾非客流集中方向列车开行，为革命老区、贫困地区、边远山区人民群众春运出行提供便利。
10
“旅游过年”“反向春运”
带动春运新潮流
春运的方向不仅仅是“返乡”，也可能是“进城”，甚至可以是“大千世界”。
2019年春节假期，全国旅游接待总人数4.15亿人次，同比增长7.6%。据《2020春节“中国人旅游过年”趋势预测报告》显示，今年春节长假将有4.5亿人次出游，旅游过年成了当下的潮流。
“旅游过年”取代“春节回家”，正成为中国人特别是“90后”越来越流行的方式。同样，“反向春运”接父母、小孩进城过年，也成为国人春节团聚的新方式。
交通运输部科学研究院等多家单位联合发布的《2020年度春运出行预测报告》显示，近几年越来越多的老人和孩子选择“反向春运”。预计重庆、北京、广州、成都、上海、深圳、杭州、西安、长沙、郑州将成为今年十大热门反向春运的目的地，大城市每逢过年变身“空城”的现象将有所改变。
本文来源：新华社
【炎症因子IL-6让潜藏的“罕见病”无处遁形 | 资讯】
自1997年科学家与自身炎症性疾病的斗争正式拉开序幕，20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。浙江大学生命科学研究院周青团队的最新研究，有望为此类疾病的临床诊治提供更加精准的方案。
从出生起大部分时间在医院度过、每周总有几天要发烧……由于基因突变使其编码蛋白发生改变，导致固有免疫功能失调而引起全身性炎症，加之其遗传性特点，不少幼小生命降生后不久，就不得不忍受自身炎症性疾病的折磨。
早在20世纪初，作为自身炎症性疾病的一种，家族性地中海热(FMF)就已见诸报端，直至1997年科学家发现其致病基因——地中海热基因MEFV，人类与自身炎症性疾病的斗争才正式拉开序幕。20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。
近日，浙江大学生命科学研究院研究员周青实验团队在国际顶级期刊《自然》在线刊登的学术文章中表示，通过对一位自身炎症性疾病患儿发病分子机制的解析，他们首次发现，人类受体相互作用蛋白激酶(RIPK1)变异可以导致自身炎症性疾病，并为该患儿找到了致病机制，有望为此类自身炎症性疾病的临床诊治提供更加精准的治疗方案。
从患者体内发现基因突变位点
“很多自身炎症性疾病是一类单基因的遗传病，已有约40种致病基因被发现，除了周期性、反复性发烧外，还伴随皮疹、关节炎等症状。”周青向科技日报记者解释道，国内也有很多不明原因的发烧病例，一般被认为是感染引起的，很少与遗传病联系起来，所以在治疗上以抗生素类药物为主，却并无疗效。
据了解，由于自身炎症性疾病症状涉及多系统，多种表现并不特异，患者常常因为不明原因发热、皮疹或者关节炎等症状往返于感染科、皮肤科、免疫科、血液科等科室，更由于对该病症的诊断手段缺乏，临床医生认识不足，许多患者长期被误诊或者漏诊。
“我们去年收治的一位小患者，在没有感染的情况下，反复周期性发烧，接受了全外显子测序检测后仍然无法确诊病因，传统的治疗方法效果一直不理想。”复旦大学附属儿科医院王晓川主任告诉记者，他们推测孩子很可能患有自身炎症性疾病，而且发生了一个尚未被发现和阐明的新基因突变。在征得监护人同意后，医院将患儿的基因组数据交由周青实验室团队重新解析。
实验团队发现，该患儿体内的RIPK1基因发生了突变，导致其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点上发生氨基酸变化，使得RIPK1无法被正常切割，这种改变破坏了RIPK1正常的激活模式，使其活性增加，在某种程度上促进了细胞的凋亡和程序性坏死。
“RIPK1蛋白是调控细胞凋亡、细胞程序性坏死以及炎症信号通路的关键分子，参与胚胎发育、造血系统发育以及免疫稳态维持等多种重要生物学过程，由于细胞的‘生死’平衡被打破，患儿体内炎症因子水平异常升高，并自发产生发烧等炎症表型。”周青表示，团队还发现患儿不同种类的细胞对相同的RIPK1突变有不同的应对措施，提示人体的不同组织和细胞在相同基因型下可以表现出截然不同的表型，这一发现丰富了人类RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。
“易容”逃脱的RIPK1引发细胞死亡
此前，国际权威学术期刊曾报道过小鼠RIPK1突变会导致胚胎期死亡、小鼠RIPK1蛋白的切割对抑制细胞凋亡和坏死起重要作用。对于人类RIPK1切割位点发生变异对控制细胞程序性死亡的重要信号通路和人类健康的影响还未有报道。
“在正常情况下，这种蛋白会被切割，不会引起炎症反应;而无法被正常切割的RIPK1蛋白会引起自身激酶活性的提高，进而导致其介导的细胞凋亡、细胞程序性坏死增加，引起炎症因子的释放，导致炎症反应。”周青介绍道，正如打蛇打七寸，要切割RIPK1蛋白这根“导火线”也必须精准到切割位点。“人体RIPK1蛋白中间结构中有一个名为蛋白酶Caspase-8的切割位点，RIPK1就是在这个关键的‘点’被切割成为两个短片段，不再具有激酶活性。”
据介绍，人体正常情况下，全长的和切割的RIPK1并存，不会发生健康问题。在RIPK1发生突变的病人体内，全长的RIPK1蛋白比例提高，切割的RIPK1减少了。在对致病机制的研究中，科研人员发现患者体内的RIPK1蛋白在这个位点发生了氨基酸突变，使得原本应该被切割的它“毫发无损”，仍然处于全长蛋白状态，就像做了个整容术，“切割机”认不出来也就无从下手。
“这种新型自身炎症性疾病的发病机制是一个恶性循环。”周青说，由于发生基因突变导致RIPK1蛋白无法被蛋白酶精准定位切割，这样一来，它就持续处于激活的状态，导致更多细胞的凋亡和坏死，细胞的凋亡与坏死可激活炎症因子的释放，增加的炎症因子又进一步促进了细胞的死亡。
科研人员在对该患儿的血清和外周血单核细胞研究中，均发现了较高水平的炎症因子。“IL-6、TNF这些炎症因子含量都超级高，特别是病人发烧的时候。”同样在老鼠细胞中也发现，携带有RIPK1该位点突变的小鼠细胞对刺激更敏感，会释放更高水平的炎症因子，同时更趋向于细胞死亡。
“我们还得到了加拿大一个患有相似疾病表型的家系：一位35岁的妇女和她三个儿子患有不明原因的反复发烧，伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。全外显子测序数据的分析结果显示，该家系的RIPK1基因也携带有相同位点的突变。”周青说，团队对两个家系基因组的数据分析和功能实验结果，都证明了RIPK1因为该位点的获得功能性突变导致了疾病。
让潜藏的“罕见病”无处遁形
在这项研究中，科研人员发现炎症因子IL-6在病人体内大量表达及其引发机制，于是在临床中建议使用针对IL-6受体的抑制剂。事实上，对于治疗自身炎症疾病针对不同的炎症反应通路，已经研发出多种不同的生物抑制剂。
“如果能够确定是哪种炎症因子或者哪条炎症信号通路引起的疾病，意味着能够对症下药。”周青介绍道，团队研究进一步发现，皮肤成纤维细胞内，RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下调，细胞内的还原性谷胱甘肽(GSH)含量高，活性氧(ROS)含量低，这些变化部分解释了细胞对不同死亡形式的抵抗。这一现象提示，为应对RIPK1变异导致的对多种刺激的高敏感性，患儿成纤维细胞发展出多种补偿机制来维持机体稳态。
“现有的情况是，在正式治疗前，临床对自身炎症性疾病的整体认识和诊断水平还有待提升。”王晓川说，自身炎症性疾病虽因其遗传性难以根治，但找到致病机理对症下药后，患者通过定期用药也能正常工作、生活。
“当前，学界正加强对自身炎症性疾病致病机理的探索，本次研究是首次发现细胞坏死、细胞凋亡会引起自身炎症性疾病，后续有望从更多临床案例中推导出其他因细胞凋亡引发该病症的致病基因，完善致病基因的家族谱系。”周青表示。
自身炎症性疾病虽被称为罕见病，但其实也有相对庞大的群体。周青介绍说，自己之前做的另一项腔隙性卒中和结节性多动脉炎(DADA2)病例研究，刚开始只有9个病人，但是论文发表后，全世界又相继发现四百多病例。“按照其基因致病突变位点在中国人群的频率推算，可能有将近几十万病人。”
“面对庞大的病人群体，探究人类遗传病致病基因和解析致病机理的科研任务重大而紧急。”周青表示，在层出不穷的“基因奥秘”面前，不仅需要有顶尖的技术支持，更需要社会多方面的联合力量，共同推动科研和临床的发展，造福更多被自身炎症性疾病折磨的病人。
来源：科技日报
自1997年科学家与自身炎症性疾病的斗争正式拉开序幕，20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。浙江大学生命科学研究院周青团队的最新研究，有望为此类疾病的临床诊治提供更加精准的方案。
从出生起大部分时间在医院度过、每周总有几天要发烧……由于基因突变使其编码蛋白发生改变，导致固有免疫功能失调而引起全身性炎症，加之其遗传性特点，不少幼小生命降生后不久，就不得不忍受自身炎症性疾病的折磨。
早在20世纪初，作为自身炎症性疾病的一种，家族性地中海热(FMF)就已见诸报端，直至1997年科学家发现其致病基因——地中海热基因MEFV，人类与自身炎症性疾病的斗争才正式拉开序幕。20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。
近日，浙江大学生命科学研究院研究员周青实验团队在国际顶级期刊《自然》在线刊登的学术文章中表示，通过对一位自身炎症性疾病患儿发病分子机制的解析，他们首次发现，人类受体相互作用蛋白激酶(RIPK1)变异可以导致自身炎症性疾病，并为该患儿找到了致病机制，有望为此类自身炎症性疾病的临床诊治提供更加精准的治疗方案。
从患者体内发现基因突变位点
“很多自身炎症性疾病是一类单基因的遗传病，已有约40种致病基因被发现，除了周期性、反复性发烧外，还伴随皮疹、关节炎等症状。”周青向科技日报记者解释道，国内也有很多不明原因的发烧病例，一般被认为是感染引起的，很少与遗传病联系起来，所以在治疗上以抗生素类药物为主，却并无疗效。
据了解，由于自身炎症性疾病症状涉及多系统，多种表现并不特异，患者常常因为不明原因发热、皮疹或者关节炎等症状往返于感染科、皮肤科、免疫科、血液科等科室，更由于对该病症的诊断手段缺乏，临床医生认识不足，许多患者长期被误诊或者漏诊。
“我们去年收治的一位小患者，在没有感染的情况下，反复周期性发烧，接受了全外显子测序检测后仍然无法确诊病因，传统的治疗方法效果一直不理想。”复旦大学附属儿科医院王晓川主任告诉记者，他们推测孩子很可能患有自身炎症性疾病，而且发生了一个尚未被发现和阐明的新基因突变。在征得监护人同意后，医院将患儿的基因组数据交由周青实验室团队重新解析。
实验团队发现，该患儿体内的RIPK1基因发生了突变，导致其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点上发生氨基酸变化，使得RIPK1无法被正常切割，这种改变破坏了RIPK1正常的激活模式，使其活性增加，在某种程度上促进了细胞的凋亡和程序性坏死。
“RIPK1蛋白是调控细胞凋亡、细胞程序性坏死以及炎症信号通路的关键分子，参与胚胎发育、造血系统发育以及免疫稳态维持等多种重要生物学过程，由于细胞的‘生死’平衡被打破，患儿体内炎症因子水平异常升高，并自发产生发烧等炎症表型。”周青表示，团队还发现患儿不同种类的细胞对相同的RIPK1突变有不同的应对措施，提示人体的不同组织和细胞在相同基因型下可以表现出截然不同的表型，这一发现丰富了人类RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。
“易容”逃脱的RIPK1引发细胞死亡
此前，国际权威学术期刊曾报道过小鼠RIPK1突变会导致胚胎期死亡、小鼠RIPK1蛋白的切割对抑制细胞凋亡和坏死起重要作用。对于人类RIPK1切割位点发生变异对控制细胞程序性死亡的重要信号通路和人类健康的影响还未有报道。
“在正常情况下，这种蛋白会被切割，不会引起炎症反应;而无法被正常切割的RIPK1蛋白会引起自身激酶活性的提高，进而导致其介导的细胞凋亡、细胞程序性坏死增加，引起炎症因子的释放，导致炎症反应。”周青介绍道，正如打蛇打七寸，要切割RIPK1蛋白这根“导火线”也必须精准到切割位点。“人体RIPK1蛋白中间结构中有一个名为蛋白酶Caspase-8的切割位点，RIPK1就是在这个关键的‘点’被切割成为两个短片段，不再具有激酶活性。”
据介绍，人体正常情况下，全长的和切割的RIPK1并存，不会发生健康问题。在RIPK1发生突变的病人体内，全长的RIPK1蛋白比例提高，切割的RIPK1减少了。在对致病机制的研究中，科研人员发现患者体内的RIPK1蛋白在这个位点发生了氨基酸突变，使得原本应该被切割的它“毫发无损”，仍然处于全长蛋白状态，就像做了个整容术，“切割机”认不出来也就无从下手。
“这种新型自身炎症性疾病的发病机制是一个恶性循环。”周青说，由于发生基因突变导致RIPK1蛋白无法被蛋白酶精准定位切割，这样一来，它就持续处于激活的状态，导致更多细胞的凋亡和坏死，细胞的凋亡与坏死可激活炎症因子的释放，增加的炎症因子又进一步促进了细胞的死亡。
科研人员在对该患儿的血清和外周血单核细胞研究中，均发现了较高水平的炎症因子。“IL-6、TNF这些炎症因子含量都超级高，特别是病人发烧的时候。”同样在老鼠细胞中也发现，携带有RIPK1该位点突变的小鼠细胞对刺激更敏感，会释放更高水平的炎症因子，同时更趋向于细胞死亡。
“我们还得到了加拿大一个患有相似疾病表型的家系：一位35岁的妇女和她三个儿子患有不明原因的反复发烧，伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。全外显子测序数据的分析结果显示，该家系的RIPK1基因也携带有相同位点的突变。”周青说，团队对两个家系基因组的数据分析和功能实验结果，都证明了RIPK1因为该位点的获得功能性突变导致了疾病。
让潜藏的“罕见病”无处遁形
在这项研究中，科研人员发现炎症因子IL-6在病人体内大量表达及其引发机制，于是在临床中建议使用针对IL-6受体的抑制剂。事实上，对于治疗自身炎症疾病针对不同的炎症反应通路，已经研发出多种不同的生物抑制剂。
“如果能够确定是哪种炎症因子或者哪条炎症信号通路引起的疾病，意味着能够对症下药。”周青介绍道，团队研究进一步发现，皮肤成纤维细胞内，RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下调，细胞内的还原性谷胱甘肽(GSH)含量高，活性氧(ROS)含量低，这些变化部分解释了细胞对不同死亡形式的抵抗。这一现象提示，为应对RIPK1变异导致的对多种刺激的高敏感性，患儿成纤维细胞发展出多种补偿机制来维持机体稳态。
“现有的情况是，在正式治疗前，临床对自身炎症性疾病的整体认识和诊断水平还有待提升。”王晓川说，自身炎症性疾病虽因其遗传性难以根治，但找到致病机理对症下药后，患者通过定期用药也能正常工作、生活。
“当前，学界正加强对自身炎症性疾病致病机理的探索，本次研究是首次发现细胞坏死、细胞凋亡会引起自身炎症性疾病，后续有望从更多临床案例中推导出其他因细胞凋亡引发该病症的致病基因，完善致病基因的家族谱系。”周青表示。
自身炎症性疾病虽被称为罕见病，但其实也有相对庞大的群体。周青介绍说，自己之前做的另一项腔隙性卒中和结节性多动脉炎(DADA2)病例研究，刚开始只有9个病人，但是论文发表后，全世界又相继发现四百多病例。“按照其基因致病突变位点在中国人群的频率推算，可能有将近几十万病人。”
“面对庞大的病人群体，探究人类遗传病致病基因和解析致病机理的科研任务重大而紧急。”周青表示，在层出不穷的“基因奥秘”面前，不仅需要有顶尖的技术支持，更需要社会多方面的联合力量，共同推动科研和临床的发展，造福更多被自身炎症性疾病折磨的病人。
来源：科技日报
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