为什么体外扩增的NK细胞具有杀伤肿瘤细胞的作用
在大多数情况下，扩增的NK细胞改变了受体表达和细胞毒性的平衡，恢复了对各种同种异体肿瘤靶点的细胞毒性，更重要的是，对自体来源的胃肿瘤靶点恢复了细胞毒性。
扩增的NK细胞可以从 PMBC 或 CB 产生：
(1) 用细胞因子和抗 CD3 培养而没有饲养细胞，
(2) 用细胞因子和辐照 EBV-LCL 培养，
(3) 符合 GMP 的逆流淘洗，
(4) 使用基于 APC K562 的系统。
扩增后，NK细胞显着上调激活受体 DNAM-1、NKp46、NKp44、NKp30 和NKG2D，并表达高水平的CD16 以及TRAIL和FasL。
它们在刺激后迅速释放大量 IFN-γ和TNF-α，有效杀死肿瘤细胞。
三村等人发现来自胃癌患者的静息NK细胞对所有胃癌细胞系的细胞毒性可忽略不计。
IL-2刺激的NK细胞显示出不同的细胞毒性。
对于大多数测试的胃癌细胞而言，原始NK细胞的毒性保持在30%以下。
通过与K562-mb15-4.1BBL细胞共培养扩增的NK细胞具有显着的细胞毒性，其中三个的平均细胞毒性超过65%。
说明扩增的NK细胞过继疗法可用于增强内源性NK细胞的抗肿瘤作用。
在大多数情况下，扩增的NK细胞改变了受体表达和细胞毒性的平衡，恢复了对各种同种异体肿瘤靶点的细胞毒性，更重要的是，对自体来源的胃肿瘤靶点恢复了细胞毒性。
扩增的NK细胞可以从 PMBC 或 CB 产生：
(1) 用细胞因子和抗 CD3 培养而没有饲养细胞，
(2) 用细胞因子和辐照 EBV-LCL 培养，
(3) 符合 GMP 的逆流淘洗，
(4) 使用基于 APC K562 的系统。
扩增后，NK细胞显着上调激活受体 DNAM-1、NKp46、NKp44、NKp30 和NKG2D，并表达高水平的CD16 以及TRAIL和FasL。
它们在刺激后迅速释放大量 IFN-γ和TNF-α，有效杀死肿瘤细胞。
三村等人发现来自胃癌患者的静息NK细胞对所有胃癌细胞系的细胞毒性可忽略不计。
IL-2刺激的NK细胞显示出不同的细胞毒性。
对于大多数测试的胃癌细胞而言，原始NK细胞的毒性保持在30%以下。
通过与K562-mb15-4.1BBL细胞共培养扩增的NK细胞具有显着的细胞毒性，其中三个的平均细胞毒性超过65%。
说明扩增的NK细胞过继疗法可用于增强内源性NK细胞的抗肿瘤作用。
既然NK细胞对胃癌有抑制作用，为什么自身的NK细胞不起作用？
科学研究有以下机制，导致自身的免疫细胞包括NK细胞对自己的胃癌无法进行攻击。
所以需要破解这些抑制机制，或者采用过继NK免疫治疗（体外激活的NK细胞回输，就是继承的NK细胞，而不是天然自身固有的NK细胞）
在胃癌患者体内NK细胞表现出抑制性表型
1、在胃癌患者中激活受体（NKG2D、NKp30、NKp46）较少，PD-1 表达较高。
2、NK细胞分泌的细胞因子（IFN-γ、IL-2、TNF-α、IL-12）较少，释放穿孔素和颗粒酶的能力降低。
3、胃癌细胞下调 MICA/B、ULBP 和 B7H6 的表达以避免NK细胞介导的先天免疫。
4、胃癌细胞还可以释放一些细胞因子，包括 IL-10、TGF-β 和 PGE2，并募集 MDSC 和 Treg 细胞以抑制NK细胞活性。
科学研究有以下机制，导致自身的免疫细胞包括NK细胞对自己的胃癌无法进行攻击。
所以需要破解这些抑制机制，或者采用过继NK免疫治疗（体外激活的NK细胞回输，就是继承的NK细胞，而不是天然自身固有的NK细胞）
在胃癌患者体内NK细胞表现出抑制性表型
1、在胃癌患者中激活受体（NKG2D、NKp30、NKp46）较少，PD-1 表达较高。
2、NK细胞分泌的细胞因子（IFN-γ、IL-2、TNF-α、IL-12）较少，释放穿孔素和颗粒酶的能力降低。
3、胃癌细胞下调 MICA/B、ULBP 和 B7H6 的表达以避免NK细胞介导的先天免疫。
4、胃癌细胞还可以释放一些细胞因子，包括 IL-10、TGF-β 和 PGE2，并募集 MDSC 和 Treg 细胞以抑制NK细胞活性。
#120万元一针抗癌神药进入医保谈判#
这真是大好事，很多人对治·疗原理，以及为什么高达120万一针，不太了解，我这里再向大家科普一下吧：
人体每时每刻都会产生癌细胞，虽然一部分癌细胞，通过人体免疫卫士——自然杀伤细胞（NK）等等非特异性免疫就能搞定。但癌细胞分裂速度快，野蛮生长，还必须启用靶向的特异免疫才能搞定它们。
而在肿瘤细胞的表面，恰恰存在一种特殊的抗原——TAA，且不存在于其它任何的细胞和组织种。
免疫细胞靶向狙击很happy，但狡猾的癌细胞总会有漏网之鱼，且指数级增长，藏在某个地方稍微不留意，数量很快超过人体自身免疫极限，于是免疫系统肝不动它们了。
这也是为什么癌·症到晚期，任何治·疗方案都显得那么无力。
但科学家们就想，抗体具有和癌细胞抗原特异结合的能力，如果把特异结合的片段取下来，然后弄在一般的免疫细胞身上，不就可以特异攻击癌细胞了吗？
沿着这个思路，科学家很快就有了研究成果。
1989年，Gross 等人提出了嵌合抗原受体（ CAR）的概念，他们把抗体的抗原结合区（scFv）扒拉了下来，然后通过基因工程，令scFv跨过免疫细胞的细胞膜，在细胞内与相应的受体结合。
于是这种能强势与癌细胞合体的免疫细胞就诞生了。
CAR与T细胞结合，自然便是CAR-T细胞；与自然杀伤细胞结合，便是CAR-NK细胞等。
虽然 CAR技术在1989年开始发展出现，但一开始还是有着诸多的难题需要高达，例如T 细胞的增殖不能长期维持，T 细胞杀伤癌细胞的细胞因子分泌不足等等。
30年的时间，CAR-T细胞技术经过四代的发展，才逐渐成熟。
通过添加各种各样的共刺激分子，激·活 T 细胞内的各种信号通路，诸如 JNK、ERK、NF-κB 等等，这增加了T细胞的增殖能力，延长了存活周期，同时也提高了抗肿瘤活性。而且，CAR-T细胞也能同时分泌更多的抗肿瘤细胞因子了（如 IL-2、TNF-α 和 IFN-γ等）。
总的来说，CAR-T细胞是配备了针对癌细胞的定位器，然后不断强化升级，才成长为癌细胞的专属克星。
那CAR-T技术究竟贵在哪里呢？
我们不妨来看看，它的生产过程：
1、从患者血液中采集免疫 T 细胞，并分离出单个核细胞，再进行磁珠纯化。
2、改造T细胞，武装能向结合癌细胞且激 活 T 细胞靶的CAR。
3、对武装后的T 细胞进行体外培养，大量增值。一位癌患患者所需要的 CAR-T 细胞多达数十亿以上，需求量和体重相关。
4、筛选合格的CAR-T 细胞输回人体，开始清洗叛军。
5、严格监控一至两周内可能发生的剧烈不良反应。
在体液环境中，CAR-T 细胞能广泛与癌细胞广泛的接触，所以对白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等淋巴以及血液方面的癌·症尤为有效。但对一般发生在组织器官中的癌·症，效果有限。
成·本的高昂，主要在以下几个点：
1、虽然只有癌细胞有TAA靶抗原，但癌细胞却有不同的TAA靶抗原，选择不同的靶抗原的效果千差万别。
2、CAR-T 细胞的数量不仅需求量大，而且需要不断分离筛选，还必须严格保·证细胞活性，会大大提高药·物的生产成·本。
3、CAR-T 细胞产生的杀伤癌细胞的细胞因子也会作用于正常细胞，发生细胞因子释放综合征，出现全身性的炎症反应，十分致命。对细胞因子释放综合征控制，需要划掉大量的费用，甚至可能占据总费用的一半。
在未来，要降低CAR-T 的成·本，主要还需要靠高·效的自动化生产。
但无论怎么样，CAR-T 的效果也算细胞免疫疗法跨时代的进步。
如此高成·本的治·疗，现在入医保谈判，国家亲自出手来降低价格，这在全世界恐怕只有中国才能做到。
真的很庆幸生在种花家。
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人体每时每刻都会产生癌细胞，虽然一部分癌细胞，通过人体免疫卫士——自然杀伤细胞（NK）等等非特异性免疫就能搞定。但癌细胞分裂速度快，野蛮生长，还必须启用靶向的特异免疫才能搞定它们。
而在肿瘤细胞的表面，恰恰存在一种特殊的抗原——TAA，且不存在于其它任何的细胞和组织种。
免疫细胞靶向狙击很happy，但狡猾的癌细胞总会有漏网之鱼，且指数级增长，藏在某个地方稍微不留意，数量很快超过人体自身免疫极限，于是免疫系统肝不动它们了。
这也是为什么癌·症到晚期，任何治·疗方案都显得那么无力。
但科学家们就想，抗体具有和癌细胞抗原特异结合的能力，如果把特异结合的片段取下来，然后弄在一般的免疫细胞身上，不就可以特异攻击癌细胞了吗？
沿着这个思路，科学家很快就有了研究成果。
1989年，Gross 等人提出了嵌合抗原受体（ CAR）的概念，他们把抗体的抗原结合区（scFv）扒拉了下来，然后通过基因工程，令scFv跨过免疫细胞的细胞膜，在细胞内与相应的受体结合。
于是这种能强势与癌细胞合体的免疫细胞就诞生了。
CAR与T细胞结合，自然便是CAR-T细胞；与自然杀伤细胞结合，便是CAR-NK细胞等。
虽然 CAR技术在1989年开始发展出现，但一开始还是有着诸多的难题需要高达，例如T 细胞的增殖不能长期维持，T 细胞杀伤癌细胞的细胞因子分泌不足等等。
30年的时间，CAR-T细胞技术经过四代的发展，才逐渐成熟。
通过添加各种各样的共刺激分子，激·活 T 细胞内的各种信号通路，诸如 JNK、ERK、NF-κB 等等，这增加了T细胞的增殖能力，延长了存活周期，同时也提高了抗肿瘤活性。而且，CAR-T细胞也能同时分泌更多的抗肿瘤细胞因子了（如 IL-2、TNF-α 和 IFN-γ等）。
总的来说，CAR-T细胞是配备了针对癌细胞的定位器，然后不断强化升级，才成长为癌细胞的专属克星。
那CAR-T技术究竟贵在哪里呢？
我们不妨来看看，它的生产过程：
1、从患者血液中采集免疫 T 细胞，并分离出单个核细胞，再进行磁珠纯化。
2、改造T细胞，武装能向结合癌细胞且激 活 T 细胞靶的CAR。
3、对武装后的T 细胞进行体外培养，大量增值。一位癌患患者所需要的 CAR-T 细胞多达数十亿以上，需求量和体重相关。
4、筛选合格的CAR-T 细胞输回人体，开始清洗叛军。
5、严格监控一至两周内可能发生的剧烈不良反应。
在体液环境中，CAR-T 细胞能广泛与癌细胞广泛的接触，所以对白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等淋巴以及血液方面的癌·症尤为有效。但对一般发生在组织器官中的癌·症，效果有限。
成·本的高昂，主要在以下几个点：
1、虽然只有癌细胞有TAA靶抗原，但癌细胞却有不同的TAA靶抗原，选择不同的靶抗原的效果千差万别。
2、CAR-T 细胞的数量不仅需求量大，而且需要不断分离筛选，还必须严格保·证细胞活性，会大大提高药·物的生产成·本。
3、CAR-T 细胞产生的杀伤癌细胞的细胞因子也会作用于正常细胞，发生细胞因子释放综合征，出现全身性的炎症反应，十分致命。对细胞因子释放综合征控制，需要划掉大量的费用，甚至可能占据总费用的一半。
在未来，要降低CAR-T 的成·本，主要还需要靠高·效的自动化生产。
但无论怎么样，CAR-T 的效果也算细胞免疫疗法跨时代的进步。
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