路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。含铂化疗是晚期尿路上皮癌的主要一线治疗方案，不适合铂类化疗患者的预后更差，而且治疗方案有限。在今年ASCO GU大会上，全体大会、口头报告和快速摘要专场，分别有三项关于不适合铂类晚期尿路上皮癌一线治疗方案研究结果公布。研究结果并不尽如人意，但研究结果也为进一步探索晚期尿路上皮癌的新方案提供了新讯息和新思路。一起来看下吧！

LEAP-011期研究：帕博利珠单抗单药仍是晚期UC一线标准疗法

背景：

帕博利珠单抗单药已获批用于不适合顺铂晚期尿路上皮癌（UC）的一线治疗。仑伐替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDFGR-α、RET和KIT。Ib/II 期 KEYNOTE-146 研究显示，帕博利珠单抗+仑伐替尼在晚期UC中显示出较好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。LEAP-011是一项多中心、全球III 期随机双盲研究，旨在评估一线帕博利珠单抗+仑伐替尼对比帕博利珠单抗+安慰剂在不适合顺铂且PD-L1阳性或不适合铂类治疗的局部晚期或转移性UC患者中的疗效。

方法：

研究纳入经组织学证实局部晚期/不可切除或转移性 UC 且不适合顺铂治疗PD-L1阳性（综合阳性评分[CPS]≥10），或不适合含铂治疗（无论PD-L1表达如何）患者，入组患者按1:1 比例随机分配接受帕博利珠单抗（200 mg IV Q3W，至多35周期）+仑伐替尼（20mg，每日1次，口服）或安慰剂。共同主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），关键次要终点为客观缓解率（ORR）。

研究设计

结果：

研究共纳入441例患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼组（联合组）和帕博利珠单抗+安慰剂组（对照组）分别纳入218例和 223例，联合组患者的中位年龄为74 岁，ECOG PS 2分患者占83.5%；对照组的中位年龄为73 岁，ECOG PS 2分患者占83%。数据截至2021年7月26日时，两组的中位PFS分别为4.5 个月和4.0 个月（HR=0.9）。

PFS结果

两组的中位OS分别为11.8 个月和12.9 个月（HR=1.14），两组的 ORR分别为33.1%和28.9%。

OS 结果

安全性方面：联合组和对照组不良事件发生率分别为87.6%和69%，3~5级不良事件发生率分别为51.0%和27.3%。

结论：

帕博利珠单抗+仑伐替尼的安全性结果与既往研究保持一致。研究者认为，帕博利珠单抗+仑伐替尼联合方案不是不适合顺铂治疗晚期UC患者的最佳获益/风险比的方案。帕博利珠单抗单药仍可作为不适合铂类治疗晚期UC患者的标准治疗疗法。

PARP抑制剂在HRR突变患者中更具治疗价值

背景：

晚期UC尤其是不能耐受铂类化疗患者的预后很差，对于这部分患者，目前的治疗选择包括阿替利珠单抗和帕博利珠单抗（不论PD-L1状态如何），亟需更多治疗方案。DNA 损伤修复缺陷（例如，同源重组修复 [HRR] 基因突变）常见于UC患者，突变发生率约24%，DNA 损伤修复缺陷与UC患者预后较差相关，但使肿瘤细胞对PARP抑制剂更敏感。HRR 基因突变协同PARP 抑制可能增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤反应。研究者进行了一项II期随机对照BAYOU研究，旨在评估度伐利尤单抗+奥拉帕利对比度伐利尤单抗+安慰剂用于不适合铂类治疗的不可切除 IV 期 UC 患者一线治疗的疗效。

方法：

符合条件患者为年龄＞18岁、ECOG PS评分 0、1 或 2，经组织学或细胞学证实的UC，并且既往未接受过系统治疗。入组患者按1:1比例随机分配接受度伐利尤单抗（1500 mg IV q4w）+奥拉帕利（口服300 mg BID）（联合组）或度伐利尤单抗（1500 mg IV q4w）+安慰剂（安慰剂组）治疗。根据确定的HRR 状态（突变型/野生型）和 Bajorin风险评分（内脏转移和 ECOG PS [0, 1 vs 2]）对患者进行分层。主要终点是研究者评估的意向治疗人群（ITT）的PFS。次要终点包括 ITT 人群的OS和HRR突变人群的 PFS。数据截止日期为 2020 年 10 月 15 日。

研究设计

结果：

研究共纳入154例患者，入组患者随机分配至联合组(n = 78) 或安慰剂组 (n = 76)。基线时，分别有17%、42% 和 40%患者的 ECOG PS分别为 0、1 或 2，HRR突变患者占20%。联合组和安慰剂组的中位PFS分别为4.2个月和3.5个月。在HRR突变亚组中，联合组和安慰剂组的中位PFS分别为5.6 个月和1.8 个月（HR=0.18，P＜0.001）。

HRR突变患者PFS分析

在 ITT 人群中，联合组和安慰剂组的中位 OS分别为10.2 个月和10.7 个月  (HR=1.07), 而HRR突变亚组中，联合组和安慰剂组的中位OS分别为8.6个月和5.8 个月（HR=0.56）。

在ITT人群和HRR突变亚组中，联合组和安慰剂组的ORR分别为28.2% vs 18.4%，35.3% vs 0。

ORR结果

在所有接受治疗的患者中，联合组和安慰剂组的3 级或 4 级治疗相关不良事件发生率分别为 18% 和 9%。

结论：

BAYOU 研究显示，度伐利尤单抗+奥拉帕利并未显著延长患者PFS。但是，预设二次分析结果提示，该联合方案能为HRR突变患者带来潜在PFS获益。结果提示，PARP抑制剂在HRR突变患者中具有潜在治疗价值，值得进一步的研究。 

一线阿维鲁单抗治疗mUC初显效

背景：

含顺铂化疗是晚期UC患者最常被推荐的治疗方案，但约一半患者可能不适合含铂治疗，而且这部分患者的预后较差。基于Javelin Bladder 100 研究，阿维鲁单抗已获FDA批准用于含铂化疗后晚期尿路上皮癌的一线维持治疗，一线阿维鲁单抗维持治疗可明显改善患者OS。研究者探索了阿维鲁单抗在不适合顺铂治疗PD-L1阳性转移性或局部晚期尿路上皮癌患者的疗效。

方法：

ARIES 是一项单臂、多地区、开放标签 II 期试验。纳入晚期UC患者且不适合顺铂治疗（至少以下条件之一：ECOG-PS = 2，CrCl <60 mL/min，≥2 级周围神经病变/听力损失，新辅助或辅助化疗结束后 6 个月内进展）的患者；PD-L1 ≥ 5%（由SP263评估）患者既往未接受过化疗。入组患者接受阿维鲁单抗治疗（10 mg/Kg IV Q2W），直至疾病进展，或出现不可接受的毒性或退出研究。主要终点是 1 年 OS率。关键的次要终点是中位 OS、PFS、ORR和安全性。

研究设计

结果：

研究共筛选了198例符合条件的不适合顺铂治疗的患者，均接受 PD-L1 检测。最终纳入71例患者中，中位年龄为 75岁， 35例 (49.3%) 患者有内脏疾病，22例 (31.0%)患者ECOG PS评分为 2；50例 (70.4%)患者CrCl < 60mL/min 和 9 例(12.7%)患者新辅助/辅助治疗结束后6 个月内发生进展。数据截止日期为2021 年 10 月 7 日，中位随访时间为 9.0 个月，13例患者仍在接受治疗。中位OS为10.0 个月（95% CI，5.7-14.3），1年OS率为44.9%

OS分析

在71例患者中，56例患者CPS≥10%，11例患者CPS＜10%，4例患者不可评估。CPS≥10%和CPS＜10%患者的中位OS分别为13个月和7个月（P=0.09）。

按CPS分层的OS分析结果

所有患者的 ORR 为 22.5%，其中1.4%（n = 1）患者达到完全缓解率；21.1% (n = 15)患者达到部分缓解，临床获益率为 43.6%（n = 31）。中位 PFS 为 2.0 个月（95% CI，1.4-2.6）。3 级不良事件发生率为7.0%( 5 例)，无治疗相关死亡事件发生。

结论：

一线阿维鲁单抗在不适合顺铂化疗晚期UC患者中显示较好的抗肿瘤活性，ORR为22.5%，疾病控制率达43.6%。阿维鲁单抗在不适合顺铂治疗的PD-L1阳性 aUC以及基线特征较差患者中显示出较好的抗肿瘤活性和安全性。但是，研究并未达到预设的研究终点。

参考文献： 

[1]Yohann Loriot, Petros Grivas, Ronald De Wit, et al. First-line pembrolizumab (pembro) with or without lenvatinib (lenva) in patients with advanced urothelial carcinoma (LEAP-011): A phase 3, randomized, double-blind study [J]. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 432)

[2] Jonathan E. Rosenberg, Se Hoon Park, Tu V. Dao, et al. BAYOU: A phase II, randomized, multicenter, double-blind, study of durvalumab (D) in combination with olaparib (O) for the first-line treatment of platinum-ineligible patients with unresectable, stage IV urothelial carcinoma (UC)[J].J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 437)

[3]Roberto Iacovelli, Chiara Ciccarese, Matteo Brunelli, et al.First line avelumab in PD-L1+ve metastatic or locally advanced urothelial cancer (aUC) patients unfit for cisplatin (cis): The ARIES trial. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 439)