2022年2月17日，Nature Cell Biology发表了德克萨斯大学西南医学中心潘多加教授课题组关于Hippo信号通路调控细胞增殖和癌症发生新机制的最新研究成果，为Hippo信号通路效应子YAP/TAZ依赖性癌症（包括乳腺癌、卵巢癌、神经胶质瘤、肝癌等等）的治疗找到了两个新靶点。

“从理论上讲，新靶点的发现距离一种新靶向治疗思路的构建非常近，通常新靶点的发现就意味着治疗新思路的产生。”论文第一作者李洪德博士对果壳介绍道。

关于研究成果的产业转化，研究者们表示，作为基础研究人员这并非他们的强项，但是如果有机会，也很愿意和药物研发机构合作，以期对临床治疗起到一定的指导作用。

人体的正常细胞中存在着固定的信号通路，以调控细胞的种种生理过程。癌细胞的快速增殖所需的各种能量和材料，常常是通过致癌基因各自的独特代谢信号通路重新调控细胞代谢来获取的。近年来飞速发展的分子靶向治疗技术，就有越来越多治疗方案利用癌症独特的代谢特征作为靶点[1,2]。

我们所熟知的多种人类癌症——乳腺癌、卵巢癌、神经胶质瘤和肝癌等等，都涉及到一种名为“Hippo”的信号通路的失调。

美国德州大学西南医学中心的潘多加教授是Hippo信号通路相关研究的奠基人，最早在果蝇中通过遗传筛选发现了Hippo信号通路[3]，随后发现Hippo信号通路在哺乳动物中也存在——当然也包括我们人类本身。

Hippo信号通路在调控组织生长和器官的大小[3]，乃至维持组织稳态、组织再生、调控代谢以及肿瘤发生发展中均发挥着重要的作用[4]。

过往的工作[4]已经揭示，在哺乳动物中转录共激活因子YAP/TAZ是Hippo 信号通路的核效应子。YAP/TAZ过度激活在肝癌、肠癌、乳腺癌等多种肿瘤中都有发现。

YAP/TAZ不但促进肿瘤发生，而且在肿瘤的耐药性产生中也发挥一定的作用。因此，理论上靶向YAP/TAZ对癌症的治疗将会非常有意义。

然而， 由于YAP/TAZ作为转录因子的结构特点，其特异性小分子抑制剂的筛选非常困难。已有的YAP/TAZ代谢研究大多聚焦作为生物大分子合成结构基元或能量来源的代谢物，如氨基酸、葡萄糖等[5]，但潘多加教授团队认为靶向“调节性代谢物(regulatory metabolites)”有希望减少多效性毒性(pleiotropic toxicity)从而提供更好的治疗窗口。

2022年2月17日，潘多加教授课题组在Nature Cell Biology发表的研究论文，就揭示了YAP/TAZ 在调节多胺（polyamine）生物合成中的重要作用。

与为细胞提供动力的氨基酸、糖类和脂肪等代谢物（类似汽车引擎的“燃料”）不同，多胺既不为细胞提供“动力”也不参与生物大分子合成，但起到调节许多细胞过程的作用，因此被称为“癌症引擎的机油(oil for the cancer engine)” 。体液中这些代谢物的高丰度水平，往往成为癌症的指征[6]。

多胺的代谢过程 | 参考文献[7]

多胺是由精氨酸(Arginine)和鸟氨酸(Ornithine)作为底物合成的小分子代谢物，主要包括腐胺（putrescine），亚精胺（spermidine）和精胺（spermine），在生物体内以，鸟氨酸脱羧酶(ODC1)是多胺生物合成过程中的一个关键酶（又称限速酶，决定代谢的总速度）。

研究小组发现，YAP/TAZ通过激活ODC1的转录来促进多胺生物合成，增加的多胺水平反过来又促进一种翻译后修饰过程，即真核翻译因子5A (eIF5A) 的多胺化-eIF5A的赖氨酸修饰(eIF5A hypusination，简称eIF5A Hyp），而elF5A Hyp水平的升高又可以提高组蛋白去甲基化酶LSD1的翻译水平。由此，就形成了“YAP/TAZ-polyamine-elF5A Hyp-LSD1”调控通路，如下图所示。

“YAP/TAZ-polyamine-elF5A Hyp-LSD1”调控通路 | 参考文献[7]

作为一种经典的转录抑制因子，LSD1是 YAP/TAZ 诱导的细胞增殖和肿瘤生长所必需的，可介导包括YAP/TAZ激活细胞中的肿瘤抑制因子在内的大量YAP/TAZ下调基因(down-regulated gene)。敲低LSD1或用小分子药物抑制其活性均能显著抑制YAP/TAZ导致的细胞增殖和肿瘤生长。

YAP/TAZ作为多胺合成关键酶ODC1的直接上游调控蛋白，LSD1作为多胺的下游效应物，癌基因诱导的代谢和表观遗传重编程协调驱动肿瘤发生。由此，研究小组证明了“YAP/TAZ-polyamine-elF5A Hyp-LSD1”这一调控轴在细胞增殖和肿瘤生长中的关键作用，指示了治疗YAP/TAZ依赖性肿瘤的两个新靶点：ODC1与LSD1。

对于研究成果的临床潜力，李洪德解释道：“虽然发现新靶点，但是距离临床应用（乃至于取代传统疗法）仍有很长的路要走，主要是因为针对新靶点的药物研发是一个相对漫长的过程。”

值得强调的是，针对此项工作发现的两个靶点——鸟氨酸脱羧酶ODC1和组蛋白去甲基化酶LSD1——均有药物在研发，且其中一些已经进入临床试验阶段。

因此，这项研究除了在Hippo信号通路理论研究方面的突破以外，还有两点重要的应用意义：一是为YAP/TAZ依赖性肿瘤的治疗找到了两个新的靶点，提示同时针对这两个靶点治疗可能会带来更好的治疗效果；二是为现有的或将来研发的靶向ODC1和LSD1的药物能治疗肿瘤的类型提供了一个判断标准，即高YAP/TAZ活性的肿瘤可能对靶向ODC1和LSD1的药物更敏感。

近年来，随着基因测序成本的逐渐降低、癌症病人基因组数据大幅增长，以及抗体药和RNAi药物等生物药的发展，分子靶向治疗策略展现出了光明的发展前景。

众所周知，肿瘤具有异质性，不同病人的肿瘤特征不同，所以对药物治疗的敏感性也不一样。因此，对不同病人，使用针对不同靶点的药物或者不同的药物组合是未来个性化医疗的一个方向。

作为一个基础研究实验室，研究者表示，他们还将继续深入研究Hippo信号的致病机理，期望为疾病的治疗提供更多新的靶点，为未来药物研发指明方向。

作者：竹子

排版：尹宁流