儿童急性肝衰竭(PALF)是一种复杂、罕见的疾病, 可迅速发展为多系统器官衰竭, 甚至死亡。其特点是急性肝细胞损伤或死亡, 导致肝脏功能迅速丧失, 并累及多系统, 最终导致多器官功能衰竭。PALF可定义为无慢性肝病证据的儿童出现急性肝损伤, 表现为通过补充维生素K1无法纠正的凝血障碍, 满足以下两种情况之一：(1)有肝性脑病表现伴凝血功能国际标准化比值(INR)≥1.5或凝血酶原时间(PT)≥15 s；(2)无肝性脑病表现时, INR≥2.0或PT≥20 s[1]。PALF起病急骤, 进展快, 常危及生命, 一定要引起临床医生重视。
1PALF发病情况
在发达国家, PALF发生率非常低, 为5/100万~6/100万, 而发展中国家发病率为70/100万~80/100万。美国每年约报告1600例PALF病例, 在我国PALF的确切发病率尚不清楚, 但估计其发病率更高[2]。
2PALF的病因
PALF的病因多种多样, 包括感染、遗传代谢性疾病、免疫性疾病、药物或毒物、血管性疾病及血液肿瘤性疾病等。文献[2-3]报道20%~50%甚至更多的病例不能明确病因。病因评估时, 感染性疾病除了嗜肝病毒感染(如HAV、HBV、HEV), 还应注意排除单纯疱疹病毒、腺病毒、肠道病毒、EB病毒等非嗜肝病毒感染, 严重的细菌感染如败血症、结核杆菌感染等都可以引起急性肝衰竭；代谢性疾病包括半乳糖血症、遗传性果糖不耐受症、线粒体病、糖基化障碍、酪氨酸血症、有机酸尿症、肝豆状核变性等也是引起PALF的重要原因；学龄期儿童或青少年急性肝衰竭一定要注意排查自身免疫性肝炎可能。近几年毒物(如毒蘑菇)、药物(包括抗菌素、中成药、中草药等)引起的PALF也越来越引起大家的重视。血液肿瘤性疾病(如噬血细胞综合征、淋巴瘤、白血病等)、血管性疾病(布-加综合征、急性循环障碍、心力衰竭)是引起PALF相对少见的病因[1, 4]。
不同的年代、年龄、地区, PALF的病因分布有所不同。在发展中国家感染性病因占主导地位[2]。美国2008年—2013年583例PALF患者, 平均年龄为9.4岁, 排在前十位的原因中不明原因的患儿占52.5%, 对乙酰氨基酚中毒占18.7%, 自身免疫性肝炎占9.3%, 噬血细胞综合征占10.4%, 代谢性疾病占2.7%, 病毒性肝炎占6%, 药物和毒物占2.6%[5]。另一项研究[6]分析了148例0~90 d婴儿急性肝衰竭的病因, 结果显示, 代谢性疾病占18.9%, 其中最常见的是半乳糖血症(8.1%)；病毒性感染占16.2%, 其中疱疹病毒感染占12.8%, 肠道病毒感染占2.7%；新生儿血色病占13.5%, 不明原因的病例占37.8%。在临床工作中如遇到反复发作性的发热伴急性肝衰竭, 要高度警惕基因缺陷病(例如NBAS、SCYL1、RINT1基因)[7-8]。在新生婴儿急性肝衰竭中代谢、感染性及血色病病因更为常见, 其中病毒感染性疾病中单纯疱疹病毒为最常见的病因[6, 9-10], 在青少年中, 药物性肝损伤和自身免疫性肝炎更为常见[1]。
3PALF的临床表现
PALF的临床表现个体差异很大, 患儿常常在类似病毒感染后, 出现进行性加重的黄疸, 凝血功能异常, 肾脏受损的表现(少尿、无尿、肝肾综合征、液体负荷过多)；部分儿童可以表现为上消化道出血、胰腺炎、腹水；部分儿童可伴有溶血性贫血、出血、弥漫性血管内凝血障碍。急性肝衰竭易发生败血症、自发性腹膜炎；在急性期或恢复期出现肝炎后再障；严重的患者可能出现脑水肿、惊厥等肝性脑病表现；呼吸系统的重要表现为肺水肿、肺出血, 甚至呼吸衰竭。在生化检查方面, AST水平高于ALT水平, 肝脏的合成功能降低, 表现为前白蛋白、胆碱酯酶、凝血酶原活度低下, 血白蛋白由于半衰期长, 所以早期正常。急性肝衰竭时, 很容易发生低血糖, 酸碱平衡紊乱(代谢性酸中毒、呼吸性碱中毒), 电解质异常(低钠血症或高钠血症、低钾血症、低钙血症等)[1]。
4PALF的评估
所有PALF患儿都应该进行系统的评估, 以确定肝衰竭的原因和病情进展。临床医生应全面详细地询问病史, 重点包括发作症状、精神状态的改变、传染病史、输血、用药和/或肝病家族史、婴儿死亡、自身免疫状况以及血缘关系。全面系统的体格检查和神经状态评估对病因诊断及病情评估也至关重要。急性肝衰竭的实验室评估包括全面的代谢指标、肝肾功能全套、电解质、血糖、血氨、凝血功能、血常规、Coomb’s试验、血培养、肝炎病毒、非嗜肝病毒、HIV、血毒物检查、自身抗体、免疫球蛋白、铜蓝蛋白、淀粉酶、脂肪酶；尿毒物检查、有机酸及24 h尿铜；眼科K-F环检查；影像学尽早完善腹部B超检查[2, 4], 脑电图检查有助于评估患儿肝性脑病脑水肿情况[11]。临床医生应根据患儿的年龄及临床表现进行相应的病因学检查。
5PALF的治疗
PALF属于危重症, 患儿随时面临着失去生命或需要肝移植的风险, 因此需积极治疗。其治疗包括一般治疗、病因治疗、持续性血液净化治疗和肝移植治疗。入院后一方面应积极内科保守治疗, 另一方面需积极对病因和病情予以诊断, 寻找原因, 尽早开始针对病因治疗, 密切进行病情评估, 并列入等待肝移植名单, 进行肝移植术前评估。PALF患儿需要高级生命支持, 保持气道通畅, 充足的氧供, 建立静脉通道。最好能在安静的隔离病房, 避免镇静, 密切观察神经系统症状, 并进行营养支持[12]。肝衰竭患儿需要密切监测并及时处理低血糖、高血糖、电解质或酸碱平衡紊乱、高血氨；凝血功能异常可以适当补充维生素K1。但在临床中部分医师因过度担心患儿的凝血异常, 从而滥用血浆、凝血酶原复合物等。急性肝衰竭时由于急性期反应血小板升高或正常, 纤维蛋白原正常；另外仅有不足5%的急性肝衰竭患儿可能发生活动性出血, ＜1%的患儿出现颅内出血, 且INR是最有效的预后评估监测指标, 因此急性肝衰竭的患者, 一般不输注血浆、凝血酶原复合物等血制品, 以免影响病情严重程度观察；同时由于某些凝血因子的半衰期非常短, 如Ⅶ因子, 故输注血浆和凝血酶原复合物并不能真正降低患者的出血风险；此外, 输注血制品可能迅速增加血容量导致血管损伤, 出现肺水肿、脑水肿, 所以对于急性肝衰竭患者, 不主张输注血浆等血制品, 但如果患者有活动性出血, 或者需要进行高风险操作时, 则应输注新鲜冰冻血浆[12-15]。凝血酶原复合物中因不可避免含有少量激活的凝血因子, 可诱导弥漫性血管内凝血, 因此肝衰竭患者禁忌使用。PALF患者血红蛋白较低时可以输血治疗, 使血红蛋白水平保持在70~90 g/L[15]。高血氨时可应用精氨酸、门冬氨酸鸟氨酸降血氨；如果患者出现肝性脑病症状, 需要用甘露醇降颅压。可以采用质子泵抑制剂, 预防消化道出血。通常选用头孢三代抗菌素预防感染。
急性肝衰竭患者需要更多的热卡, 是正常人的120%~150%, 尽可能肠道营养, 不能进食者需要给予静脉营养。一般无蛋白限制, 密切监测血氨；若有高氨血症, 限制蛋白1 g·kg-1·d-1；当患者发生肝性脑病或者血氨＞150 μmol/L需暂停蛋白摄入24~48 h, 直到血氨得到控制。静脉营养不需禁用脂肪乳, 除非考虑患者有脂肪酸氧化障碍疾病的可能[12]。急性肝衰竭患儿出现以下情况时需持续性肾脏替代治疗[16-17]：(1)并发肾功能不全, 出现少尿或者无尿、高钾血症、液体负荷过多；(2)血氨＞150 μmol/L治疗无缓解, 或血氨＞200 μmol/L以及Ⅱ度以上的肝性脑病；(3)血清Na+＜130 mmol/L或者经内科治疗无效的代谢性酸中毒。针对病因治疗尤为重要, 如对乙酰氨基酚中毒需要应用N-乙酰半胱氨酸；酪氨酸血症的患儿特殊饮食(不含酪氨酸和苯丙氨酸的食物), 同时给予尼替西农治疗, 可改善预后；自身免疫性肝炎的患儿需要及时应用激素治疗；疱疹病毒感染引起的急性肝衰竭, 需用阿昔洛韦抗感染；半乳糖血症的患儿需要及时给予无乳糖饮食[1, 12-15]。激素治疗用于病因不明的急性肝衰竭患儿一直存在争议, 考虑到激素的副作用还需要更多的研究[18]。
肝移植是治疗急性肝衰竭的有效措施, 但手术时机、手术风险、术后并发症、患儿的长期健康存活等仍是严峻的挑战, 需要儿童肝病专业医生、重症监护室医生、移植外科医生协作进行多学科救治[19-21]。临床医生对PALF患儿持续的病情评估并采取相应措施至关重要, 儿童肝病专业医生在PALF肝移植术前评估及术后管理等过程中可以发挥重要的作用。
综上, PALF与成人相比在病因学和临床表现上均有显著差异, 该病需要全面的病因评估, 并密切监测、预测和管理继发于PALF的多系统并发症, 以避免多器官衰竭、肝移植和死亡。