30余年屡败屡战 艾滋病疫苗研制难在哪儿
2019-08-16 16:18:46 来源: 科技日报 作者: 陆成宽
据《自然》官网报道，从9月开始，科学家将在数千人身上测试一款“马赛克”疫苗，以评估这种疫苗能否预防艾滋病病毒（HIV，即人类免疫缺陷病毒）感染。
像天花病毒经疫苗免疫被消灭一样，人们渴望着艾滋病疫苗的出现。虽然科学家已经为此努力了很多年，开展了大量的基础研究和临床试验，但是仍未能开发出有效预防HIV感染的疫苗。这究竟是为什么呢？
HIV疫苗最大的挑战是科学问题
实际上，科学家已经为研制艾滋病疫苗努力了30余年。自1981年被发现以来，HIV引起的艾滋病（AIDS）已经造成全球6000多万人感染和3000多万人死亡。
尽管已经成功研制几十种抗HIV药物，使艾滋病从“超级癌症”变成可长期存活的慢性病，但是每年仍有200多万人感染和100多万人死亡，我国年报告的HIV/AIDS病例也从21世纪初的几千例增加到现在的10多万例。
在艾滋病面前，我们仍然束手无策，疫苗的研发困难重重。
事实上，研制HIV疫苗是医学研究的最大挑战之一，也是美国《科学》杂志创刊125周年之际，提出的125个挑战全球科学界的重要基础问题之一。
“回答HIV疫苗能否研制成功，首先需要认清其面对的挑战。诸如HIV复制太快、高度变异、攻击免疫系统等均不是关键。当今的技术足以解决这类挑战，比如我们已经可根据流感病毒当年变异的监测数据，及时生产出来当年所需的流感疫苗。HIV疫苗最大的挑战不是技术，而是科学问题。”中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心艾滋病首席专家邵一鸣在科学出版社新近出版的《Science125个前沿问题解读》一书中坦陈。
现有HIV疫苗研发处于困境的一个重要原因，在于目前的研究尚未完全明确什么样的免疫类型（细胞或体液免疫）和免疫组分能够对HIV感染提供有效的免疫保护，并控制HIV感染后的疾病进展，以及如何通过可操作的免疫手段，诱导多数人产生这些持久的保护性免疫。
人体的免疫力不能有效控制HIV
要想弄清楚这个问题，就得先掰扯清楚疫苗那些事。
邵一鸣曾将疫苗分为两类。A类疫苗针对自然感染可以诱导宿主产生保护性免疫的病原体。这种情况下，研制疫苗只需要找出对应的病原，按照传统工艺对其灭活或减毒，或以基因工程的手段将呈递免疫原接种到人体就能达到预防该类疾病（如乙肝）的目的，这是因为人体的免疫力在进化上强于这类病原。简而言之，就是利用人体免疫力可以清除或长期控制病原。例如，大多数乙肝病毒感染者可以清除病毒（仅抗体阳性没有病毒）或长期控制病毒而不发病（小三阳，健康携带者），仅少部分患者成为大三阳的乙肝患者。
不幸的是，HIV属于B类疫苗针对的病原体。HIV感染人体后，免疫系统既不能清除也无法长期控制病毒，从未发现过仅有抗体而没有病毒的感染者，如不进行抗病毒治疗大多数患者都会发病和死亡。这是因为病原体在进化上强于人体的免疫力，换句话说，就是人体的免疫力不能有效控制HIV。
30余年历经三代HIV疫苗研发
自HIV发现至今的30多年里，全球科学家和产业界从未停止过对HIV疫苗的研发。有人将HIV疫苗按时间研发分成了三代疫苗的研究阶段。
第一阶段的第一代gp120蛋白或多肽疫苗的研究，以激发体液免疫的抗体产生为主要目标，类似于A类疫苗研发，几十次I、II期临床试验和一次III期临床试验均以失败告终。这说明这些只能诱导结合抗体的疫苗，是不能对HIV感染提供足够的免疫保护的。
第二阶段的第二代疫苗，主要使用DNA和病毒载体疫苗，以激发T细胞免疫反应为主要目标，几十次I、II期临床试验未能进一步发展，两次以腺病毒5型为载体的IIb期临床试验则显示，该疫苗不仅不能对HIV感染产生有效的免疫保护，还增加了HIV感染的风险。这说明只有T细胞免疫并不能提供有效的免疫保护。
第三阶段的第三代疫苗，则使用不同疫苗的联合免疫策略，以同时激发体液免疫和细胞免疫为目标。首个在泰国完成III期临床试验的该类疫苗（RV144疫苗）是以痘病毒载体为初始免疫，gp120疫苗作为加强免疫，试验结果显示出31.2%的保护率。尽管保护效果还不尽如人意，但该类疫苗却是目前开发的HIV疫苗中唯一在人群中证明可产生一定免疫保护效果的疫苗。这为研究人员认识HIV疫苗保护性免疫和疫苗的进一步研发提供了宝贵的经验，但仍然不足以产生有效的人群保护。
尚未找到HIV感染的“阿喀琉斯之踵”
30多年的HIV疫苗研究，研究人员虽屡战屡败，但仍然屡败屡战。
对此，邵一鸣表示，既往30多年的HIV疫苗研究一直在坎坷中前行，从体液免疫到细胞免疫再到两者并重，HIV疫苗研发的各种尝试不可谓不广，探索也不可谓不深入。但是由于人类还未成功研制过B类疫苗，还需要首先在科学上探索攻克之。
由于艾滋病没有适宜的动物模型，只有将基础研究和临床试验结合起来开展探索，才能加快实现HIV疫苗研发。同时，应该总结早期研究因未能认识到HIV感染不能产生足够的免疫保护、进行了大量简单的重复工作、对创新型研究的支持不足等方面的经验教训。
邵一鸣认为，与过去30年HIV疫苗只开展过2次IIb期和2次III期临床试验相比较，当前的研究探索明显加快，正在同时进行3项III期临床试验。
在国家自然科学基金委副主任、中国疾病预防控制中心主任高福院士看来，HIV疫苗的开发瓶颈是多方面的，既有病毒自身的原因，也有思维认识及现有技术手段局限的原因。
与肿瘤经历了长期的斗争后，人类终于发现了肿瘤的“阿喀琉斯之踵”，推动了近年来蓬勃发展的肿瘤免疫治疗，为人类最终征服肿瘤带来了希望，也让人们认识到了机体免疫系统的强大力量。
然而，与HIV斗争的30余年里，人类仍然没有找到HIV感染的“阿喀琉斯之踵”，机体免疫高度复杂，我们对于HIV感染的免疫保护机制仍有很多未知，需要投入大量的资源和时间去搞清楚这些机制。在高福看来，HIV疫苗研发能否突破现有的科研思维和研发思路是其成功的关键。
2019-08-16 16:18:46 来源: 科技日报 作者: 陆成宽
据《自然》官网报道，从9月开始，科学家将在数千人身上测试一款“马赛克”疫苗，以评估这种疫苗能否预防艾滋病病毒（HIV，即人类免疫缺陷病毒）感染。
像天花病毒经疫苗免疫被消灭一样，人们渴望着艾滋病疫苗的出现。虽然科学家已经为此努力了很多年，开展了大量的基础研究和临床试验，但是仍未能开发出有效预防HIV感染的疫苗。这究竟是为什么呢？
HIV疫苗最大的挑战是科学问题
实际上，科学家已经为研制艾滋病疫苗努力了30余年。自1981年被发现以来，HIV引起的艾滋病（AIDS）已经造成全球6000多万人感染和3000多万人死亡。
尽管已经成功研制几十种抗HIV药物，使艾滋病从“超级癌症”变成可长期存活的慢性病，但是每年仍有200多万人感染和100多万人死亡，我国年报告的HIV/AIDS病例也从21世纪初的几千例增加到现在的10多万例。
在艾滋病面前，我们仍然束手无策，疫苗的研发困难重重。
事实上，研制HIV疫苗是医学研究的最大挑战之一，也是美国《科学》杂志创刊125周年之际，提出的125个挑战全球科学界的重要基础问题之一。
“回答HIV疫苗能否研制成功，首先需要认清其面对的挑战。诸如HIV复制太快、高度变异、攻击免疫系统等均不是关键。当今的技术足以解决这类挑战，比如我们已经可根据流感病毒当年变异的监测数据，及时生产出来当年所需的流感疫苗。HIV疫苗最大的挑战不是技术，而是科学问题。”中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心艾滋病首席专家邵一鸣在科学出版社新近出版的《Science125个前沿问题解读》一书中坦陈。
现有HIV疫苗研发处于困境的一个重要原因，在于目前的研究尚未完全明确什么样的免疫类型（细胞或体液免疫）和免疫组分能够对HIV感染提供有效的免疫保护，并控制HIV感染后的疾病进展，以及如何通过可操作的免疫手段，诱导多数人产生这些持久的保护性免疫。
人体的免疫力不能有效控制HIV
要想弄清楚这个问题，就得先掰扯清楚疫苗那些事。
邵一鸣曾将疫苗分为两类。A类疫苗针对自然感染可以诱导宿主产生保护性免疫的病原体。这种情况下，研制疫苗只需要找出对应的病原，按照传统工艺对其灭活或减毒，或以基因工程的手段将呈递免疫原接种到人体就能达到预防该类疾病（如乙肝）的目的，这是因为人体的免疫力在进化上强于这类病原。简而言之，就是利用人体免疫力可以清除或长期控制病原。例如，大多数乙肝病毒感染者可以清除病毒（仅抗体阳性没有病毒）或长期控制病毒而不发病（小三阳，健康携带者），仅少部分患者成为大三阳的乙肝患者。
不幸的是，HIV属于B类疫苗针对的病原体。HIV感染人体后，免疫系统既不能清除也无法长期控制病毒，从未发现过仅有抗体而没有病毒的感染者，如不进行抗病毒治疗大多数患者都会发病和死亡。这是因为病原体在进化上强于人体的免疫力，换句话说，就是人体的免疫力不能有效控制HIV。
30余年历经三代HIV疫苗研发
自HIV发现至今的30多年里，全球科学家和产业界从未停止过对HIV疫苗的研发。有人将HIV疫苗按时间研发分成了三代疫苗的研究阶段。
第一阶段的第一代gp120蛋白或多肽疫苗的研究，以激发体液免疫的抗体产生为主要目标，类似于A类疫苗研发，几十次I、II期临床试验和一次III期临床试验均以失败告终。这说明这些只能诱导结合抗体的疫苗，是不能对HIV感染提供足够的免疫保护的。
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30多年的HIV疫苗研究，研究人员虽屡战屡败，但仍然屡败屡战。
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不选SUV的话，这几款40万左右的豪华轿车，舒适性面子都不在话下
其实40万左右预算的家用轿车选择空间还是蛮大的，这个预算对于很多B级车来说自然不在话下，即使对一些C级车来说也是有一定的选择空间的，可以说无论是德系、日系还是美系等等都可作为购车的选项之一。为大家推荐几款风格较为独特的家用版轿车。当然只是裸车的价格，由于多方面原因，所以我们暂且不去讨论交税，落地等等其他费用。（以下均为个人见解，如有不同意见，我们可以在评论区探讨！）
不选SUV的话，这几款40万左右的豪华轿车，舒适性面子都不在话下
不选SUV的话，这几款40万左右的豪华轿车，舒适性面子都不在话下
不选SUV的话，这几款40万左右的豪华轿车，舒适性面子都不在话下
2018款 雷克萨斯ES （2.5L非油电混合版本的售价为33万-39万）
雷克萨斯作为丰田旗下的高端品牌，虽说品牌影响力大不如以前的“凌志”，但豪华日系车在做工方面还是不赖的。这一代ES的外观造型跟上一款相比较做出了很大的改动，大胆激进的全新设计语言使在大街上遇到它的人总想多看几眼！凌厉的前大灯和略显扩张的家族式纺锤形前格栅，它的外观设计上给人感觉年轻了许多，精细的内饰做工，强调运动感的格调，想必这代ES的市场定位或许会更青睐年轻的消费群体。（以前朗朗上口的“凌志”一去不复返，自从2004更名后，雷克萨斯这个名字我们不知不觉的叫了十多年了。）
不选SUV的话，这几款40万左右的豪华轿车，舒适性面子都不在话下
不选SUV的话，这几款40万左右的豪华轿车，舒适性面子都不在话下
不选SUV的话，这几款40万左右的豪华轿车，舒适性面子都不在话下
2019 款林肯大陆（2.0T低功率版售价为36万-48万）
美系品牌的豪华轿车，早些年当我们听到林肯轿车的时候可能让我们最先想到的两个词就是“加长”和“婚宴”啦。近些年，林肯在中国市场发布多款轿车和SUV，这也使得一部分对它抱有刻板印象的人有所改观。林肯大陆从外表上就直观的给人庄重沉稳的感觉，超过5.1m的车身长度再加上接近2t的整备质量最大程度的让你体验什么叫稳重！但这方面在油耗上的表现可能就没那么出色了。内饰方面显得尤为成熟，中控台上的木质拼接板，真皮座椅，按键式的档位设计加深了它豪华的韵味。个人感觉林肯大陆从外观到内饰的氛围上来看更偏向于商务行政方面，或许这款车更适合于部分中年群体的偏爱。（售价和2.0T低功率版本相接近的高功率版本环保标准为国五，而2.0T低功率版本为国六。）
不选SUV的话，这几款40万左右的豪华轿车，舒适性面子都不在话下
不选SUV的话，这几款40万左右的豪华轿车，舒适性面子都不在话下
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2019款 沃尔沃S90（2019款 S90的全系售价为37万-53万）
沃尔沃这个品牌多年来只要在我们耳边出现，我相信很多人首先想到的两字就是“安全”，作为三点式安全带的发明者，沃尔沃的品牌形象可谓是深入人心。对于这款轴距超过3m的车型来说，在乘坐空间和舒适度方面应该不会有太多的疑问。中控台上的很多功能被收录到了中间那块9英寸的液晶屏上，只留下为数不多的物理按键。从低调的外观造型到设计上比较简约的内饰，给人的感觉有些偏商务。另外，以安全为品牌号召力的沃尔沃在S90这款车上配备了车道保持系统、车道偏离预警、主动刹车、自适应巡航等诸多安全配置。（至于当前版本的S90到现在是C级车还是D级车也没有明确的答案，所以这个价钱去买一个D级车或者说准D级车是不是也不错呢？）
不选SUV的话，这几款40万左右的豪华轿车，舒适性面子都不在话下
不选SUV的话，这几款40万左右的豪华轿车，舒适性面子都不在话下
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2018款大众辉昂（2.0T版本售价为34万-48万）
大众这个品牌的形象不得不说深入人心，从早期的普桑、捷达到今天，给人们留下来的印象是结实、耐用……到如今满大街行驶的车辆中不知道有多少台是大众……Volkswagen可谓是真正参透到了"国民的汽车"这个品牌的精髓。大众于2017年在国内上市了上汽大众的辉昂（PHIDEON），作为当前的大众旗舰轿车，可能更是充当一款“亲民”版辉腾（PHAETON）的角色。车头家族式的前脸或许对一些人来说识别度并不是那么高，甚至令人觉得有些“脸盲”，但转到车后你会发现它并不像家族中其他的兄弟们一样，而是把“PHIDEON”设计在大众车标的正下方，更增添了几分当年辉腾的味道。经典干练的车身线条与腰线，到整齐对称的内饰，超过3m的轴距和梯形连杆式后独立悬架会让你安心的坐到后排，甚至辉昂的前排都安装了座椅按摩功能。给人一种简洁而不简单的感觉。
不选SUV的话，这几款40万左右的豪华轿车，舒适性面子都不在话下
不选SUV的话，这几款40万左右的豪华轿车，舒适性面子都不在话下
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2019款捷豹XFL（2.0T低功率版本售价为37万-40万）
这款充满英伦气息的捷豹XFL是截止到上文所有车型中轴距最长的一款，作为一款C级车，轴距已经达到了夸张的3.1m……前脸充满杀气的Logo，整体略有些圆润的造型配合着拉长的后尾灯令它非常有识别度。全系标配的车道偏离预警加上主动刹车在提升安全性的同时也让驾驶者能够更轻易的征服这头“小豹子”，充满仪式感的旋钮式档，英国之宝的扬声器，大灯清洗等等诸多豪华配置无不强调着这款捷豹XFL的格调……
当然还有这几年保有量比较高的BBA中的E级，5系，A6L，这些车型可能大家都已经滚瓜烂熟了，所以本文暂时没有提到！
（上文所提到的所有车型都是在不考虑购置税、保险、落地等等其他费用的情况下。拒绝抬杠，从我做起！）
其实40万左右的预算，去选择一款家用轿车的空间确实很大了，但对于有些品牌的C级车来说却也只能选择入门版。大家如有什么看法和建议请不要吝啬你珍贵的流量，我们在下方评论区交流，如有哪些问题不是很清晰可以关注我，我会尽我所能的为大家做出解答！
汽车质量家：www.autoqa.cn
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雷克萨斯作为丰田旗下的高端品牌，虽说品牌影响力大不如以前的“凌志”，但豪华日系车在做工方面还是不赖的。这一代ES的外观造型跟上一款相比较做出了很大的改动，大胆激进的全新设计语言使在大街上遇到它的人总想多看几眼！凌厉的前大灯和略显扩张的家族式纺锤形前格栅，它的外观设计上给人感觉年轻了许多，精细的内饰做工，强调运动感的格调，想必这代ES的市场定位或许会更青睐年轻的消费群体。（以前朗朗上口的“凌志”一去不复返，自从2004更名后，雷克萨斯这个名字我们不知不觉的叫了十多年了。）
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沃尔沃这个品牌多年来只要在我们耳边出现，我相信很多人首先想到的两字就是“安全”，作为三点式安全带的发明者，沃尔沃的品牌形象可谓是深入人心。对于这款轴距超过3m的车型来说，在乘坐空间和舒适度方面应该不会有太多的疑问。中控台上的很多功能被收录到了中间那块9英寸的液晶屏上，只留下为数不多的物理按键。从低调的外观造型到设计上比较简约的内饰，给人的感觉有些偏商务。另外，以安全为品牌号召力的沃尔沃在S90这款车上配备了车道保持系统、车道偏离预警、主动刹车、自适应巡航等诸多安全配置。（至于当前版本的S90到现在是C级车还是D级车也没有明确的答案，所以这个价钱去买一个D级车或者说准D级车是不是也不错呢？）
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不选SUV的话，这几款40万左右的豪华轿车，舒适性面子都不在话下
2018款大众辉昂（2.0T版本售价为34万-48万）
大众这个品牌的形象不得不说深入人心，从早期的普桑、捷达到今天，给人们留下来的印象是结实、耐用……到如今满大街行驶的车辆中不知道有多少台是大众……Volkswagen可谓是真正参透到了"国民的汽车"这个品牌的精髓。大众于2017年在国内上市了上汽大众的辉昂（PHIDEON），作为当前的大众旗舰轿车，可能更是充当一款“亲民”版辉腾（PHAETON）的角色。车头家族式的前脸或许对一些人来说识别度并不是那么高，甚至令人觉得有些“脸盲”，但转到车后你会发现它并不像家族中其他的兄弟们一样，而是把“PHIDEON”设计在大众车标的正下方，更增添了几分当年辉腾的味道。经典干练的车身线条与腰线，到整齐对称的内饰，超过3m的轴距和梯形连杆式后独立悬架会让你安心的坐到后排，甚至辉昂的前排都安装了座椅按摩功能。给人一种简洁而不简单的感觉。
不选SUV的话，这几款40万左右的豪华轿车，舒适性面子都不在话下
不选SUV的话，这几款40万左右的豪华轿车，舒适性面子都不在话下
不选SUV的话，这几款40万左右的豪华轿车，舒适性面子都不在话下
2019款捷豹XFL（2.0T低功率版本售价为37万-40万）
这款充满英伦气息的捷豹XFL是截止到上文所有车型中轴距最长的一款，作为一款C级车，轴距已经达到了夸张的3.1m……前脸充满杀气的Logo，整体略有些圆润的造型配合着拉长的后尾灯令它非常有识别度。全系标配的车道偏离预警加上主动刹车在提升安全性的同时也让驾驶者能够更轻易的征服这头“小豹子”，充满仪式感的旋钮式档，英国之宝的扬声器，大灯清洗等等诸多豪华配置无不强调着这款捷豹XFL的格调……
当然还有这几年保有量比较高的BBA中的E级，5系，A6L，这些车型可能大家都已经滚瓜烂熟了，所以本文暂时没有提到！
（上文所提到的所有车型都是在不考虑购置税、保险、落地等等其他费用的情况下。拒绝抬杠，从我做起！）
其实40万左右的预算，去选择一款家用轿车的空间确实很大了，但对于有些品牌的C级车来说却也只能选择入门版。大家如有什么看法和建议请不要吝啬你珍贵的流量，我们在下方评论区交流，如有哪些问题不是很清晰可以关注我，我会尽我所能的为大家做出解答！
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