出生缺陷是重大公共卫生问题，也是很多家庭的噩梦。阴赪宏教授介绍，出生缺陷是指出生前发生的结构、功能或代谢异常，是导致流产、新生儿和婴幼儿死亡和残疾的重要原因，给家庭和社会造成沉重负担。

2010年全球疾病负担（GBD）研究显示，6.4%的新生儿死亡归因于出生缺陷，在所有死亡原因中排名第五。近年来，随着我国出生缺陷防治体系不断完善，三级防控措施深入实施，出生缺陷的防治工作取得了一定成效。但是我国人口基数大，每年新增出生缺陷患儿数十万例。2012年发布的《中国出生缺陷防治报告》显示，我国出生缺陷发生率约为5.6%。

阴赪宏教授表示，目前不少出生缺陷的发生原因并不明确。出生缺陷可由染色体畸变、基因突变等遗传因素或环境因素引起，也可由上述两种因素交互作用或其他不明原因所致。部分已有关联的因素，关联强度尚缺乏数据支撑，是目前出生缺陷防控工作亟待解决的瓶颈问题。

我国正在试图攻克这些难题。“出生队列研究模式在探讨各类危险因素和健康的关联，以及在疾病早期预防方面有非常重要的作用，且已经被全球公共卫生领域认可。通过建立大型出生人口队列，明确出生缺陷的风险因素和致病因子，是开展针对性防控的关键。”阴赪宏教授表示。

针对我国出生缺陷防治的现状，科技部在“十三五”期间重点布局，资助了重点研发计划“建立出生人口队列，开展重大出生缺陷风险研究”项目，目前该项目已建立起50万人的出生人口队列。

阴赪宏教授介绍，我国出生人口队列研究是一项前瞻性、全国性、多中心的超大规模队列研究。这项研究于2017年启动，历时4年，由北京妇产医院牵头，在全国20个省（区、市）的45家相关医疗机构招募了超过50万名孕妇，收集了孕妇孕前及全孕期的遗传、环境及生活方式等暴露因素信息，并建立了全国出生人口队列生物样本库。

在阴赪宏教授的带领下，北京妇产医院科技处处长岳文涛教授及项目组其他成员在队列建立的设计和实施过程中，制定了适合我国国情的出生人口队列实施方案。

岳文涛教授介绍，项目组在孕早期招募孕妇，并开展全孕期的随访，涵盖了广泛的数据资料，包括人口统计特征、健康状况、生育情况、产前筛查、遗传因素、药物暴露和药物治疗、既往慢性病、营养、生活方式（吸烟、饮酒、养宠物等）、环境因素（大气污染、绿地、夜光、噪音、温度等）和临床实验室检测数据等。这些信息为详细探讨不同暴露因素对出生缺陷的因果影响，提供强有力的支撑。同时，项目组在孕妇孕期的不同阶段收集了各类生物样本，结合基因组学、代谢组学、蛋白质组学及微生物组学等技术，并融合跨生命周期的多学科方法，为进一步系统探索出生缺陷的分子机制及新的诊断技术，提供了研究资源和平台。

在数据安全和质量控制方面，岳文涛教授表示，所有基线、随访和结局数据，以及临床实验室检测和生物库样本数据，都通过安全的数据管理云平台进行管理。该云平台包括电子数据采集（EDC）和生物样本库系统。该云平台提供了强大的质量控制功能，包括逻辑验证、跨病例报告表验证、异常值提醒、自定义公式计算等，可以对数据进行线上实时质控，确保数据的完整性和准确性。

由于样本规模巨大，中国出生人口队列研究引起了国内外研究者的广泛关注。早在1911年，英国建立了赫特福德出生人口队列，目前欧美等发达国家已经建立多个10万人口级的出生人口队列，比如挪威母婴队列和丹麦出生人口队列。近年来，随着我国经济的快速发展，国家对公共卫生领域投入增加，广东、上海、安徽等地也先后建立了一批出生人口队列，但大多都是中小型规模的队列，且覆盖区域较小，难以对我国整体出生缺陷情况进行探索。“中国出生人口队列建立了覆盖全国的研究网络，发挥我国人口资源的优势，已招募超过50万名孕妇，实现了弯道超车。”阴赪宏教授表示。

项目组从研究背景，研究设计包括参与者的纳入、随访方案、信息及样本的收集、数据管理，研究的基线数据分析、研究的优劣势等多个方面，对中国出生人口队列的设计和方案进行详细系统的描述。目前的研究数据显示，我国出生缺陷发生率为2.5%~3.5%，相比2012年的数据有所下降。其中最主要的三类出生缺陷疾病为先天性心脏病、泌尿系统和生殖器官畸形、染色体异常。

阴赪宏教授介绍，项目组探索了孕妇红细胞和/或血浆B族维生素水平与自然流产之间的关系，分析了宠物暴露和先兆流产之间的关系，研究空气污染和极端温度对早产的影响等。

项目组在我国北方地区开展胎儿神经管畸形病例对照研究，结果显示，孕期金属钡暴露可能增加神经管畸形发生风险，对神经管畸形病例组胎盘中金属钡含量进行分析，发现其显著高于对照组。单因素和多因素回归分析显示，孕期胎盘金属钡含量与神经管畸形存在显著关联性。随后，项目组进行了动物模型验证，在孕鼠第1天进行氯化钡（BaCl2）染毒，第10.5天解剖发现胎鼠出现无脑和神经管闭合不全，与对照组比较，胎鼠神经管畸形发生率明显增加。

同时，为探讨先天性心脏病相关环境因素，项目组开展全国多中心病例对照研究。研究发现，随着孕期血浆（含有重金属、多环芳烃和多氯联苯等）环境污染物总体浓度增加，儿童先天性心脏病（CHDs）发生风险逐渐升高，而随着血浆微量营养素（包括必需微量元素和B族维生素）总体水平增加，CHDs发病风险逐渐降低。该结果提示，孕妇孕期暴露环境污染为CHDs危险因素，而微量营养素为CHDs的保护因素。

阴赪宏教授表示，中国出生人口队列研究方案的系统介绍，对于相关研究者了解中国出生人口队列的设计有很好的参考意义，并为进一步围绕该队列进行深入研究提供了必要的支撑。“孕前-孕早期出生人口队列的建立，组建了全国出生缺陷孕前-围孕期研究网络，为我国出生缺陷研究提供前瞻性大数据研究平台，为我国重大出生缺陷疾病防治的全链条研发体系提供基础，为进一步降低出生缺陷发生风险提供理论基础。”阴赪宏教授说。

“未来，这些研究成果一方面将为医学研究提供数据支撑，另一方面也将给政府决策和临床机构的防控工作提供参考。如能摸清病因，不仅在前期能告知孕妇风险因素，让家庭尽早做出选择，还能进行孕前防控，让孕妇远离致畸风险、降低出生缺陷的发生率。”阴赪宏教授说：“我们计划在未来扩大疾病和健康评估的范围，以探索生命早期暴露与出生和成年后健康状况之间的因果关系。此外，未来还将收集更多关于胎儿父亲的信息，建立生物样本数据库，并制定涵盖整个生命周期的长期随访计划。随着研究的不断深入，逐步揭开出生缺陷的未解之谜。”

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