到底是徐州菜好吃还是徐州的湘菜好吃？傻傻分不清楚。
但真的回徐州的每一顿都好好吃！！比起以前吃的清汤寡水菜[悲伤]
三景还行吧，偶尔参加剧本鉴赏大会其实也不错！
开心的聚会真的能忘记压力和烦恼，但也别把压力放下，继续加油！
自强真的很重要，值得依赖的人只有自己[抱抱]抱抱自己[太阳] https://t.cn/RJw8Dkn
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#丹羽孝希[超话]# 【rallys新闻】乒乓·丹羽孝希之所以是天才 解说丹羽独一无二的打球风格
https://t.cn/AigAPtfv
丹羽孝希从小便活跃在日本乒乓界，作为顶尖选手一路走到今天。他从7岁开始打球，从全日本锦标赛开始，制霸了各年龄层、各年代的单打比赛头衔。
国际赛事方面，丹羽亦履历丰富。他两次出场奥运会，在去年的乒乓球团体世界杯上，日本男团首次获得银牌，其中丹羽也做出了不小的贡献。他以其独特的打球风格被冠以“天才”之名，我们将在此文探寻丹羽强大的秘密。
独一无二的“速攻风格”和“扑克脸”
丹羽身高仅160cm，在乒乓球选手中也属于小个子。为与世界顶尖选手抗衡，丹羽练就了可谓世界最快的近台速攻本领。击球点早，速度快，丹羽以此为武器对抗力量型的顶尖选手。2017年亚锦赛上，丹羽战胜了当时世界排名第三的许昕（中国，2019年10月时点世界排名第一），世界为之震惊。
前辈松平健太选手曾这样评价丹羽：“如果比球的旋转和不可预测性，丹羽比中国选手更胜一筹。”说起丹羽，就不得不提他的发球、侧切、拧球等技巧。丹羽独一无二的打球风格，令阅选手无数的国际乒联实况解说员也啧啧称奇。
除打球风格外，丹羽的另一大特征是在比赛中鲜少表露出情绪。有许多乒乓选手为了给自己打气，在得分时会大吼一声或做出胜利手势，但丹羽从来都是保持着一张扑克脸，冷静沉着地进行比赛。
世乒赛上连续两次获得日本男单最好成绩
今年四月的世乒赛上，平日里沉着冷静的丹羽发出了吼声，做出了大大的胜利手势。罕见地外露出情绪的丹羽一路打进八强，这是他继2017年世乒赛以来，第两次获得八强，为日本男单最好成绩。
过去最多的时候，丹羽一年要参加二十多场比赛。带着在这些比赛里磨练出的一身本领迎来本赛季的丹羽，面对常人难以想象的压力时，虽有时会暂时避开，但随即又会正面与之对抗。丹羽的2019年便是不断重复这样的过程。
在最近的德国公开赛上，丹羽尽情展现了自己的打球风格。男单第二轮，丹羽迎战韩国主力郑荣植。他凭借自己的速攻频频得分，在比赛关键时刻做出了胜利手势。
重要的国际赛事还将不断继续，丹羽的比赛紧紧地吸引着观众的目光。
翻译:AllforKokiNiwa_丹羽孝希 All rights reserved
卓球・丹羽孝希の天才たる所以 唯一無二のプレースタイルを解説
若くから日本卓球界のトップを走り続けてきた丹羽孝希。7歳から卓球を始め、全日本選手権を筆頭に、小中高大社会人と国内各年代でシングルスのタイトルを総なめにしてきた。
五輪2回出場、昨年のチームワールドカップでは日本男子初の銀メダル獲得に貢献するなど国際大会でも実績豊富だ。その独創的なプレースタイルから“天才”の名を欲しいままにしてきた丹羽の強さの秘密に迫る。
唯一無二の「速攻スタイル」と「ポーカーフェイス」
160cmと卓球選手の中でも小柄な丹羽が、世界のトップで戦うために身に着けたのが、世界最速とも言われる前陣での速攻プレーだ。速い打点でのカウンターでパワーある世界のトップ選手に対抗してきた。2017年アジア卓球選手権大会では、当時、世界ランキング3位の許昕（シュシン・中国、現世界ランキング1位）を下し、世界を驚かせた。
「回転量や分かりづらさなら、丹羽の方が中国選手より上手い」と先輩・松平健太に評されるサーブや、類まれなるボールタッチから繰り出されるカットブロックやチキータも丹羽を語るうえで欠かせない。丹羽の唯一無二のプレーは、目の肥えたITTF（国際卓球連盟）の実況をも唸らせる。
プレー以外で丹羽の特徴としてあげられるのが、試合中感情をほとんど出さないことだ。卓球界では、自らを鼓舞するため、得点を重ねる度にガッツポーズや声を出す選手が多い。そんな中、丹羽はポーカーフェイスを保ち、冷静沈着に試合を進める。
世界卓球では2大会連続の日本男子シングルス最高位
普段冷静にプレーする丹羽が声を出し、大きなガッツポーズを見せた大会がある。今年4月の世界卓球だ。珍しく感情を露わにした丹羽は、準々決勝まで勝ち進み、2017年の前回大会に続き、2大会連続の日本男子最高位となるベスト8に入った。
過去最多の年間約20試合以上もこなす今シーズン。一般人には想像を絶するプレッシャーを時には受け流し、そしてまた正面から向き合う。丹羽の2019年はその繰り返しだ。
直近のドイツオープンでは、丹羽らしいプレーが随所に見られた。初戦を勝利し迎えた2回戦、韓国の主砲・鄭栄植（チョンヨンシク）との対戦。本来の鋭い速攻で得点を重ね、寡黙な丹羽が勝負所でガッツポーズする場面も見られた。
これからも重要な国際大会はまだまだ続いていく。丹羽の戦いから今後も目が離せない。
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丹羽孝希从小便活跃在日本乒乓界，作为顶尖选手一路走到今天。他从7岁开始打球，从全日本锦标赛开始，制霸了各年龄层、各年代的单打比赛头衔。
国际赛事方面，丹羽亦履历丰富。他两次出场奥运会，在去年的乒乓球团体世界杯上，日本男团首次获得银牌，其中丹羽也做出了不小的贡献。他以其独特的打球风格被冠以“天才”之名，我们将在此文探寻丹羽强大的秘密。
独一无二的“速攻风格”和“扑克脸”
丹羽身高仅160cm，在乒乓球选手中也属于小个子。为与世界顶尖选手抗衡，丹羽练就了可谓世界最快的近台速攻本领。击球点早，速度快，丹羽以此为武器对抗力量型的顶尖选手。2017年亚锦赛上，丹羽战胜了当时世界排名第三的许昕（中国，2019年10月时点世界排名第一），世界为之震惊。
前辈松平健太选手曾这样评价丹羽：“如果比球的旋转和不可预测性，丹羽比中国选手更胜一筹。”说起丹羽，就不得不提他的发球、侧切、拧球等技巧。丹羽独一无二的打球风格，令阅选手无数的国际乒联实况解说员也啧啧称奇。
除打球风格外，丹羽的另一大特征是在比赛中鲜少表露出情绪。有许多乒乓选手为了给自己打气，在得分时会大吼一声或做出胜利手势，但丹羽从来都是保持着一张扑克脸，冷静沉着地进行比赛。
世乒赛上连续两次获得日本男单最好成绩
今年四月的世乒赛上，平日里沉着冷静的丹羽发出了吼声，做出了大大的胜利手势。罕见地外露出情绪的丹羽一路打进八强，这是他继2017年世乒赛以来，第两次获得八强，为日本男单最好成绩。
过去最多的时候，丹羽一年要参加二十多场比赛。带着在这些比赛里磨练出的一身本领迎来本赛季的丹羽，面对常人难以想象的压力时，虽有时会暂时避开，但随即又会正面与之对抗。丹羽的2019年便是不断重复这样的过程。
在最近的德国公开赛上，丹羽尽情展现了自己的打球风格。男单第二轮，丹羽迎战韩国主力郑荣植。他凭借自己的速攻频频得分，在比赛关键时刻做出了胜利手势。
重要的国际赛事还将不断继续，丹羽的比赛紧紧地吸引着观众的目光。
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若くから日本卓球界のトップを走り続けてきた丹羽孝希。7歳から卓球を始め、全日本選手権を筆頭に、小中高大社会人と国内各年代でシングルスのタイトルを総なめにしてきた。
五輪2回出場、昨年のチームワールドカップでは日本男子初の銀メダル獲得に貢献するなど国際大会でも実績豊富だ。その独創的なプレースタイルから“天才”の名を欲しいままにしてきた丹羽の強さの秘密に迫る。
唯一無二の「速攻スタイル」と「ポーカーフェイス」
160cmと卓球選手の中でも小柄な丹羽が、世界のトップで戦うために身に着けたのが、世界最速とも言われる前陣での速攻プレーだ。速い打点でのカウンターでパワーある世界のトップ選手に対抗してきた。2017年アジア卓球選手権大会では、当時、世界ランキング3位の許昕（シュシン・中国、現世界ランキング1位）を下し、世界を驚かせた。
「回転量や分かりづらさなら、丹羽の方が中国選手より上手い」と先輩・松平健太に評されるサーブや、類まれなるボールタッチから繰り出されるカットブロックやチキータも丹羽を語るうえで欠かせない。丹羽の唯一無二のプレーは、目の肥えたITTF（国際卓球連盟）の実況をも唸らせる。
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世界卓球では2大会連続の日本男子シングルス最高位
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過去最多の年間約20試合以上もこなす今シーズン。一般人には想像を絶するプレッシャーを時には受け流し、そしてまた正面から向き合う。丹羽の2019年はその繰り返しだ。
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牛！EGFR突变肺癌疗效还可以更高！？且看国际报道的各类联合大法
太瑞基因
文章转载自公众号 找药宝典 ， 作者 翳安医学部
EGFR 是肺癌最常见突变，靶向研究也很火热。目前，单个TKI（靶向药）的疗效已经非常不错，比如3代TKI奥希替尼的一线治疗无进展时间可以达到18.9个月，生存获益也很明显。近年来联合治疗是个用来提高疗效常用的手段，其实联合用药的目的除了提高一线疗效，还能让药物覆盖面更广，针对肿瘤的异质性及多基因突变，提供延缓和克服耐药、处理局部转移等功能。到底EGFR-TKI现今的联合方案能否将疗效再度提高？常用的联合有哪些？小编呕心汇总。
一
EGFR-TKI联合化疗：
或可全面提升疗效
1.吉非替尼+化疗vs吉非替尼一线治疗，生存期达52.2个月，但不良反应同样翻倍
2011年，一项名为NEJ009的3期研究将吉非替尼+卡铂+培美曲赛vs吉非替尼一线治疗EGFR突变的晚期非鳞NSCLC，探讨了化疗联合靶向治疗是否可以起到增效作用。共入组341例患者。结果显示，吉非替尼+化疗较TKI单药成功提高了ORR（客观有效率），为84% vs 67.4%。另外，联合组的中位PFS（无进展生存期）达到了20.9个月之长，明显优于吉非替尼单药的11.2个月。生存期方面，联合组的中位OS（总生存期）更是达到52.2之长，而单药只有38.8个月（HR=0.695，P=0.013）。
随后，在今年ASCO大会上报道了另一项吉非替尼联合化疗（卡铂+培美曲赛）的研究结果。该3期研究纳入了350例初治的EGFR突变患者，随机接受吉非替尼联合化疗或吉非替尼单药治疗。结果显示，吉非替尼联合化疗组的ORR为75.3%，吉非替尼组的ORR为62.5%，差异显著（P=0.01）。吉非替尼联合化疗组的中位PFS比吉非单药延长了整整一倍！为16m vs 8m。吉非单药的中位OS为17个月，联合治疗组未达到，两组差异显著（P＜0.01）。这项研究结果也在近日发表在了JCO杂志上。
在1代TKI与化疗联合的两项研究中，都可以见到ORR、PFS和OS三大指标的明显增加，将疗效获益进一步提升。不过要注意的是，在叠加使用化疗的同时，不良反应（AE）也在成倍增加，比如第二个研究中吉非+化疗组的3级及以上AE发生率达到了51%之高，而吉非单药组只有25%，因此靶向+化疗的用法对于体能不好的人还是得慎用。
除了1代TKI联合化疗，比1代疗效更好的3代TKI奥希替尼也进行了联合化疗的研究，不过一线的数据暂无，目前公布的是后线保底治疗的数据，结果也很给力。
2.奥希替尼+化疗后线治疗，还能挽救奥希替尼耐药后的患者
今年ASCO大会公布了奥希替尼联合化疗同步治疗后现耐药的EGFR突变NSCLC的回顾性研究。总人群44例患者中，其中86%有脑转，98%患者既往已经用过奥希替尼。
患者使用的化疗方案大多为卡铂+培美双药（24例）。使用双药化疗的患者（n=28）中位TOT（治疗持续时间）比用单药化疗更长，为6.1 vs 3.0个月。总人群的中位OS为48.4个月，使用奥希替尼开始计算的中位OS为20.4个月。总体安全性良好，有8例进行了化疗剂量调整，2例奥希替尼减量，1例停用奥希替尼。
奥希替尼+化疗展现了满意的后线挽救耐药能力，即使是既往已经接受过奥希替尼的患者，用联合方案也能带来一定获益。另外，奥希替尼+化疗对于脑转的控制也比较好，目前已经在计划开展奥希替尼+化疗治疗EGFR阳性脑转患者的PROTECT研究。
除了联合化疗，EGFR-TKI联合抗血管生成药也是较流行的一种方案，下文介绍。
二
EGFR-TKI联合抗血管药：
可延长无进展生存时间
1.厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗，可延长PFS但无OS获益
JO25567 研究率先探索了贝伐单抗联合厄洛替尼（特罗凯）的有效性。这项 II 期临床研究共纳入150 例EGFR突变NSCLC患者，分别使用厄洛替尼（150mg/日）联合贝伐（15mg/kg，q3w）或厄洛替尼单药治疗。结果显示，联合治疗组可将单药治疗组 9.7 个月的 PFS 提高至 16.0 个月，但 PFS 的获益并未体现在OS。联合组和单药组的 OS 无差异（47.0vs47.4个月）。另外，联合治疗组3级及以上高血压 (61% vs. 12%) 和蛋白尿 (8% vs. 0%) 的发生比例明显增加。
紧接着更大样本探索的III 期 NEJ026 研究近期在柳叶刀杂志公布结果。该研究设计与 JO25567 研究基本相似，研究发现联合组依然可以明显提升PFS（16.9vs13.3个月）。OS数据未成熟。同样，联合治疗将3级及以上AE发生率提高了近一倍 (88% vs. 46%)，尤其严重高血压 (22.3% vs. 0%) 及蛋白尿 (7.1% vs. 0%) 的发生比例明显增加。
除了以上两项研究，数日前在JAMA杂志上发表的一项研究发现，这一联合治疗策略居然连 PFS 也未能改善 ！这项研究纳入全美 17 个医学中心的 88 例晚期EGFR突变NSCLC患者，厄洛替尼及贝伐单抗的治疗剂量与之前研究相似。结果发现，联合治疗组无论是 ORR(81% vs 83%; P = 0.81) 还是 PFS(17.9 vs. 13.5 个月, HR = 0.81，P = 0.39) 均与厄洛替尼单药治疗组无差异。更令人吃惊的是，联合治疗组的 OS 仅有 32.4 个月，在数值上显著劣于单药治疗组的 50.6 个月，尽管两者无统计学差异 (P = 0.33)，联合治疗组有 40% 的患者出现3级及以上高血压，显著高于单药组 20% 的比例，作者得出厄洛替尼联合贝伐单抗增毒但不增效的结论（无论是PFS、OS还是ORR）。
除与贝伐单抗的联合治疗外，今年 ASCO 年会探索了另外一款血管靶向药物——雷莫芦单抗联合厄洛替尼的研究结果。
2.厄洛替尼联合雷莫芦单抗一线治疗，可延长PFS
RELAY研究纳入了449例EGFR突变晚期NSCLC患者，接受雷莫卢单抗（10mg/kg，q2w）+厄洛替尼或安慰剂+厄洛替尼治疗。结果显示，两组ORR相近（76% vs 75%），DCR也雷同。不过，雷莫卢单抗+厄洛替尼成功延长了中位DOR（18m vs 11.1m），HR为0.619。两组的中位PFS为19.4m vs 12.4m。中位PFS2（第二次的PFS）都未达到，HR为0.69，联合组疗效更好。中位OS未达到。但联合治疗组3级及以上AE发生率显著高于单药组 (72% vs. 54%)，尤其严重高血压的不良反应同样是在联合组更高 (24% vs. 5%)。
目前的数据显示，一代 EGFR-TKI 联合血管靶向虽然能延长PFS，但未给患者带来 OS 的获益，且安全性明显更差，因此在使用时需要格外注意。另外，JAMA上发表的厄洛+贝伐也提醒大家对这种联合策略的使用应谨慎。
除了1代TKI，奥希替尼联合贝伐单抗的数据也公布在ASCO会议上。
3.奥希替尼联合贝伐单抗一线治疗，颅内疗效显著
这项1/2期研究共纳入了49例EGFR突变未经治疗的晚期NSCLC患者，接受奥希替尼+贝伐单抗治疗。结果显示，ORR为80%，无患者被评为疾病进展PD。中位PFS为18.4个月。中位OS未成熟，1年OS率为91%。重点在于，双药联合对脑转移的疗效非常显著。颅内中位PFS未达到，只有2例出现颅内进展。目前研究只分析了早期数据，我们期待一下3代TKI与贝伐单抗强势联合的日后结果。
从理论上来说，抗血管生成药在抑制肿瘤血管生成、“饿死”肿瘤的同时，还能将肿瘤杂乱的新生血管系统进行修复和“条理化”，与TKI联用可以增加TKI广泛到达肿瘤组织内部的浓度，起到增效作用。在临床研究中确实也证实了可以延长PFS，遗憾的是未能展现OS延长，或许与它诱发的耐药机制有关？目前不得而知。当然AE的增加也是个待考量的因素，临床使用前还是要从价格、体能、疗效、既往用药情况等多方位去考虑。
其实，EGFR通路非常复杂，与MET、PI3K等通路都有关系，耐药后常出现多个通路的激活，目前也有多个针对性的靶向联合方案在研中。
三
EGFR-TKI联合其他靶向药：
主要用于解决耐药
EGFR-TKI还能与其他靶向药联合，临床上多用于耐药后治疗。目前联合方案涉及的靶点非常广，除了与EGFR-TKI耐药后常见的MET异常靶向药结合外，还有与EGFR单抗、JAK1/2、mTOR等靶向药结合使用。
1.EGFR-TKI联合EGFR单抗
首先提的是NCCN指南上推荐阿法替尼联合西妥昔单抗（EGFR单抗）作为EGFR靶向耐药后治疗。推荐基于的研究共纳入126位EGFR突变使用一代TKI耐药的晚期NSCLC，其中79%的患者在靶药的治疗外还接受过化疗。所有的患者接受阿法替尼（40mg/天）+西妥昔单抗（500mg/㎡，每2周）的治疗。结果显示：所有患者的ORR为29%，18%的患者肿瘤缩小50%。T790M阴性和阳性的患者有效率分别为32% vs. 25%（P =0.341）。
另外，奥希替尼联合耐昔妥珠单抗（EGFR单抗）的研究初步数据也公布在今年ASCO大会，为EGFR耐药又增添一方案。结果如下，其中在3代EGFR-TKI进展后患者中，用双药联合的有效率为13%。出现T790M及C797S共突变的有效率为50%，PFS为6.4个月。
另外，还有研究尝试将阿法替尼联合西妥昔单抗用于EGFR突变的一线治疗，不过结果不尽人意，联合组无论是PFS（12.9vs12.1个月）或OS（中位数未达到）都无明显提升。
综上，EGFR-TKI与EGFR单抗的联合使用为靶向耐药患者提供一种新方案，可作为后线保底方案，不过不推荐一线使用。
2.EGFR-TKI联合MET抑制剂
MET扩增为EGFR突变NSCLC患者靶向治疗耐药的一大原因。一/二代TKI耐药后，大约有5%-10%的患者出现MET扩增，而三代TKI耐药后出现MET扩增的比例为25%。一项1b期试验分为两个队列：队列一纳入1/2代EGFR-TKI治疗进展后T790M阴性MET扩增阳性的晚期NSCLC患者；队列二纳入三代EGFR-TKI进展后MET扩增阳性NSCLC患者，两个队列都使用奥希替尼+沃利替尼（国产MET抑制剂）治疗。
队列一共分析了46例患者，ORR为52%，DCR达到87%。DOR为7.1个月。队列二共分析48例患者，44%患者既往经过二线治疗，27%接受过3线，27%接受过≥3线。ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。
3.EGFR-TKI联合JAK1/2抑制剂
近期，阿法替尼联合JAK1/2选择性抑制剂鲁索替尼（已在国内上市）治疗EGFR靶向耐药后的1期研究公布结果。在EGFR-TKI耐药的30例患者中，有66.7%为T790M阳性。ORR为23.3%，DCR为93.3%。T790M阳性患者的ORR为25%，DCR为100%；T790M阴性患者ORR为20%，DCR为80%。中位PFS（无进展生存期）为4.9个月，中位OS（总生存期）为9.6个月。
2例用过奥希替尼，1例入组治疗后进展，另一例肿瘤缩小了8%。
4.1代EGFR-TKI联合3代EGFRTKI治疗C797S反式突变
C797S反式突变为奥希替尼耐药后的一个机制，可用1代+3代治疗。上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。
5.其他联合
①对于EGFR-TKI耐药后（尤其是奥希替尼耐药）的患者，有可能出现BRAF、ALK、ROS1、RET等可靶向治疗的突变，治疗策略为奥希替尼联合相应的靶向药。
②EGFRTKI+依维莫司（mTOR抑制剂）达到83.3%DCR。
③吉非替尼联合AXL抑制剂S49076，14例患者有4例达到6个月无进展存活。
④厄洛替尼联合Bemcentinib，DCR33%。
⑤奥希替尼联合极光激酶抑制剂，AZ7608联合爱必妥两种方案都取得临床前研究结果。
EGFR-TKI除了与药物联合，对于局部转移（比如骨、脑）的患者，还可以与放疗相结合。
四
EGFR-TKI联合放疗：
治局部脑转、骨转可增效
最近一项韩宝惠教授的回顾性研究结果显示对于EGFR突变且骨寡转移（≤3/5个转移灶）的肺腺癌，相比单用TKI，EGFR靶向治疗+局部巩固治疗可显著延长患者的PFS（14 vs 8.1个月）和OS（36.3 vs 21个月）。研究回顾分析了127例EGFR突变骨寡转移肺腺癌患者数据，其中65例患者接受单独EGFR靶向治疗，另外62例患者接受EGFR靶向治疗+局部巩固治疗（主要是放疗）。
另外一项META研究显示，对于脑转移的患者，使用放疗+TKI的疗效明显优于单药化疗。研究一共分析了1553例脑转移EGFR突变患者，相比EGFR-TKI单药治疗，TKI+脑放疗展现了更有优势的OS（如下图，HR=0.64,P＜0.001）和颅内PFS（HR=0.62，P＜0.001）。
因此，身体基础条件较好，肿瘤负荷低（肿瘤体积较小，转移瘤数量少），全身性抗癌治疗有效的寡转移患者还是建议积极进行局部治疗。
联合方案疗效汇总表
EGFR-TKI的联合方案众多，小编按照治疗线数进行划分来汇总成表，以供大家参考。
EGFR-TKI的联合方案非常广泛，涉及放疗、抗血管药和其他靶向药。临床上，一线治疗目前仍以TKI单药为多，联合方案一线使用收到经济、体能和患者接受度等多因素限制。不过，对于TKI耐药后的患者，临床上可灵活给予联合方案，从多层面去克服耐药。
太瑞基因
文章转载自公众号 找药宝典 ， 作者 翳安医学部
EGFR 是肺癌最常见突变，靶向研究也很火热。目前，单个TKI（靶向药）的疗效已经非常不错，比如3代TKI奥希替尼的一线治疗无进展时间可以达到18.9个月，生存获益也很明显。近年来联合治疗是个用来提高疗效常用的手段，其实联合用药的目的除了提高一线疗效，还能让药物覆盖面更广，针对肿瘤的异质性及多基因突变，提供延缓和克服耐药、处理局部转移等功能。到底EGFR-TKI现今的联合方案能否将疗效再度提高？常用的联合有哪些？小编呕心汇总。
一
EGFR-TKI联合化疗：
或可全面提升疗效
1.吉非替尼+化疗vs吉非替尼一线治疗，生存期达52.2个月，但不良反应同样翻倍
2011年，一项名为NEJ009的3期研究将吉非替尼+卡铂+培美曲赛vs吉非替尼一线治疗EGFR突变的晚期非鳞NSCLC，探讨了化疗联合靶向治疗是否可以起到增效作用。共入组341例患者。结果显示，吉非替尼+化疗较TKI单药成功提高了ORR（客观有效率），为84% vs 67.4%。另外，联合组的中位PFS（无进展生存期）达到了20.9个月之长，明显优于吉非替尼单药的11.2个月。生存期方面，联合组的中位OS（总生存期）更是达到52.2之长，而单药只有38.8个月（HR=0.695，P=0.013）。
随后，在今年ASCO大会上报道了另一项吉非替尼联合化疗（卡铂+培美曲赛）的研究结果。该3期研究纳入了350例初治的EGFR突变患者，随机接受吉非替尼联合化疗或吉非替尼单药治疗。结果显示，吉非替尼联合化疗组的ORR为75.3%，吉非替尼组的ORR为62.5%，差异显著（P=0.01）。吉非替尼联合化疗组的中位PFS比吉非单药延长了整整一倍！为16m vs 8m。吉非单药的中位OS为17个月，联合治疗组未达到，两组差异显著（P＜0.01）。这项研究结果也在近日发表在了JCO杂志上。
在1代TKI与化疗联合的两项研究中，都可以见到ORR、PFS和OS三大指标的明显增加，将疗效获益进一步提升。不过要注意的是，在叠加使用化疗的同时，不良反应（AE）也在成倍增加，比如第二个研究中吉非+化疗组的3级及以上AE发生率达到了51%之高，而吉非单药组只有25%，因此靶向+化疗的用法对于体能不好的人还是得慎用。
除了1代TKI联合化疗，比1代疗效更好的3代TKI奥希替尼也进行了联合化疗的研究，不过一线的数据暂无，目前公布的是后线保底治疗的数据，结果也很给力。
2.奥希替尼+化疗后线治疗，还能挽救奥希替尼耐药后的患者
今年ASCO大会公布了奥希替尼联合化疗同步治疗后现耐药的EGFR突变NSCLC的回顾性研究。总人群44例患者中，其中86%有脑转，98%患者既往已经用过奥希替尼。
患者使用的化疗方案大多为卡铂+培美双药（24例）。使用双药化疗的患者（n=28）中位TOT（治疗持续时间）比用单药化疗更长，为6.1 vs 3.0个月。总人群的中位OS为48.4个月，使用奥希替尼开始计算的中位OS为20.4个月。总体安全性良好，有8例进行了化疗剂量调整，2例奥希替尼减量，1例停用奥希替尼。
奥希替尼+化疗展现了满意的后线挽救耐药能力，即使是既往已经接受过奥希替尼的患者，用联合方案也能带来一定获益。另外，奥希替尼+化疗对于脑转的控制也比较好，目前已经在计划开展奥希替尼+化疗治疗EGFR阳性脑转患者的PROTECT研究。
除了联合化疗，EGFR-TKI联合抗血管生成药也是较流行的一种方案，下文介绍。
二
EGFR-TKI联合抗血管药：
可延长无进展生存时间
1.厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗，可延长PFS但无OS获益
JO25567 研究率先探索了贝伐单抗联合厄洛替尼（特罗凯）的有效性。这项 II 期临床研究共纳入150 例EGFR突变NSCLC患者，分别使用厄洛替尼（150mg/日）联合贝伐（15mg/kg，q3w）或厄洛替尼单药治疗。结果显示，联合治疗组可将单药治疗组 9.7 个月的 PFS 提高至 16.0 个月，但 PFS 的获益并未体现在OS。联合组和单药组的 OS 无差异（47.0vs47.4个月）。另外，联合治疗组3级及以上高血压 (61% vs. 12%) 和蛋白尿 (8% vs. 0%) 的发生比例明显增加。
紧接着更大样本探索的III 期 NEJ026 研究近期在柳叶刀杂志公布结果。该研究设计与 JO25567 研究基本相似，研究发现联合组依然可以明显提升PFS（16.9vs13.3个月）。OS数据未成熟。同样，联合治疗将3级及以上AE发生率提高了近一倍 (88% vs. 46%)，尤其严重高血压 (22.3% vs. 0%) 及蛋白尿 (7.1% vs. 0%) 的发生比例明显增加。
除了以上两项研究，数日前在JAMA杂志上发表的一项研究发现，这一联合治疗策略居然连 PFS 也未能改善 ！这项研究纳入全美 17 个医学中心的 88 例晚期EGFR突变NSCLC患者，厄洛替尼及贝伐单抗的治疗剂量与之前研究相似。结果发现，联合治疗组无论是 ORR(81% vs 83%; P = 0.81) 还是 PFS(17.9 vs. 13.5 个月, HR = 0.81，P = 0.39) 均与厄洛替尼单药治疗组无差异。更令人吃惊的是，联合治疗组的 OS 仅有 32.4 个月，在数值上显著劣于单药治疗组的 50.6 个月，尽管两者无统计学差异 (P = 0.33)，联合治疗组有 40% 的患者出现3级及以上高血压，显著高于单药组 20% 的比例，作者得出厄洛替尼联合贝伐单抗增毒但不增效的结论（无论是PFS、OS还是ORR）。
除与贝伐单抗的联合治疗外，今年 ASCO 年会探索了另外一款血管靶向药物——雷莫芦单抗联合厄洛替尼的研究结果。
2.厄洛替尼联合雷莫芦单抗一线治疗，可延长PFS
RELAY研究纳入了449例EGFR突变晚期NSCLC患者，接受雷莫卢单抗（10mg/kg，q2w）+厄洛替尼或安慰剂+厄洛替尼治疗。结果显示，两组ORR相近（76% vs 75%），DCR也雷同。不过，雷莫卢单抗+厄洛替尼成功延长了中位DOR（18m vs 11.1m），HR为0.619。两组的中位PFS为19.4m vs 12.4m。中位PFS2（第二次的PFS）都未达到，HR为0.69，联合组疗效更好。中位OS未达到。但联合治疗组3级及以上AE发生率显著高于单药组 (72% vs. 54%)，尤其严重高血压的不良反应同样是在联合组更高 (24% vs. 5%)。
目前的数据显示，一代 EGFR-TKI 联合血管靶向虽然能延长PFS，但未给患者带来 OS 的获益，且安全性明显更差，因此在使用时需要格外注意。另外，JAMA上发表的厄洛+贝伐也提醒大家对这种联合策略的使用应谨慎。
除了1代TKI，奥希替尼联合贝伐单抗的数据也公布在ASCO会议上。
3.奥希替尼联合贝伐单抗一线治疗，颅内疗效显著
这项1/2期研究共纳入了49例EGFR突变未经治疗的晚期NSCLC患者，接受奥希替尼+贝伐单抗治疗。结果显示，ORR为80%，无患者被评为疾病进展PD。中位PFS为18.4个月。中位OS未成熟，1年OS率为91%。重点在于，双药联合对脑转移的疗效非常显著。颅内中位PFS未达到，只有2例出现颅内进展。目前研究只分析了早期数据，我们期待一下3代TKI与贝伐单抗强势联合的日后结果。
从理论上来说，抗血管生成药在抑制肿瘤血管生成、“饿死”肿瘤的同时，还能将肿瘤杂乱的新生血管系统进行修复和“条理化”，与TKI联用可以增加TKI广泛到达肿瘤组织内部的浓度，起到增效作用。在临床研究中确实也证实了可以延长PFS，遗憾的是未能展现OS延长，或许与它诱发的耐药机制有关？目前不得而知。当然AE的增加也是个待考量的因素，临床使用前还是要从价格、体能、疗效、既往用药情况等多方位去考虑。
其实，EGFR通路非常复杂，与MET、PI3K等通路都有关系，耐药后常出现多个通路的激活，目前也有多个针对性的靶向联合方案在研中。
三
EGFR-TKI联合其他靶向药：
主要用于解决耐药
EGFR-TKI还能与其他靶向药联合，临床上多用于耐药后治疗。目前联合方案涉及的靶点非常广，除了与EGFR-TKI耐药后常见的MET异常靶向药结合外，还有与EGFR单抗、JAK1/2、mTOR等靶向药结合使用。
1.EGFR-TKI联合EGFR单抗
首先提的是NCCN指南上推荐阿法替尼联合西妥昔单抗（EGFR单抗）作为EGFR靶向耐药后治疗。推荐基于的研究共纳入126位EGFR突变使用一代TKI耐药的晚期NSCLC，其中79%的患者在靶药的治疗外还接受过化疗。所有的患者接受阿法替尼（40mg/天）+西妥昔单抗（500mg/㎡，每2周）的治疗。结果显示：所有患者的ORR为29%，18%的患者肿瘤缩小50%。T790M阴性和阳性的患者有效率分别为32% vs. 25%（P =0.341）。
另外，奥希替尼联合耐昔妥珠单抗（EGFR单抗）的研究初步数据也公布在今年ASCO大会，为EGFR耐药又增添一方案。结果如下，其中在3代EGFR-TKI进展后患者中，用双药联合的有效率为13%。出现T790M及C797S共突变的有效率为50%，PFS为6.4个月。
另外，还有研究尝试将阿法替尼联合西妥昔单抗用于EGFR突变的一线治疗，不过结果不尽人意，联合组无论是PFS（12.9vs12.1个月）或OS（中位数未达到）都无明显提升。
综上，EGFR-TKI与EGFR单抗的联合使用为靶向耐药患者提供一种新方案，可作为后线保底方案，不过不推荐一线使用。
2.EGFR-TKI联合MET抑制剂
MET扩增为EGFR突变NSCLC患者靶向治疗耐药的一大原因。一/二代TKI耐药后，大约有5%-10%的患者出现MET扩增，而三代TKI耐药后出现MET扩增的比例为25%。一项1b期试验分为两个队列：队列一纳入1/2代EGFR-TKI治疗进展后T790M阴性MET扩增阳性的晚期NSCLC患者；队列二纳入三代EGFR-TKI进展后MET扩增阳性NSCLC患者，两个队列都使用奥希替尼+沃利替尼（国产MET抑制剂）治疗。
队列一共分析了46例患者，ORR为52%，DCR达到87%。DOR为7.1个月。队列二共分析48例患者，44%患者既往经过二线治疗，27%接受过3线，27%接受过≥3线。ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。
3.EGFR-TKI联合JAK1/2抑制剂
近期，阿法替尼联合JAK1/2选择性抑制剂鲁索替尼（已在国内上市）治疗EGFR靶向耐药后的1期研究公布结果。在EGFR-TKI耐药的30例患者中，有66.7%为T790M阳性。ORR为23.3%，DCR为93.3%。T790M阳性患者的ORR为25%，DCR为100%；T790M阴性患者ORR为20%，DCR为80%。中位PFS（无进展生存期）为4.9个月，中位OS（总生存期）为9.6个月。
2例用过奥希替尼，1例入组治疗后进展，另一例肿瘤缩小了8%。
4.1代EGFR-TKI联合3代EGFRTKI治疗C797S反式突变
C797S反式突变为奥希替尼耐药后的一个机制，可用1代+3代治疗。上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。
5.其他联合
①对于EGFR-TKI耐药后（尤其是奥希替尼耐药）的患者，有可能出现BRAF、ALK、ROS1、RET等可靶向治疗的突变，治疗策略为奥希替尼联合相应的靶向药。
②EGFRTKI+依维莫司（mTOR抑制剂）达到83.3%DCR。
③吉非替尼联合AXL抑制剂S49076，14例患者有4例达到6个月无进展存活。
④厄洛替尼联合Bemcentinib，DCR33%。
⑤奥希替尼联合极光激酶抑制剂，AZ7608联合爱必妥两种方案都取得临床前研究结果。
EGFR-TKI除了与药物联合，对于局部转移（比如骨、脑）的患者，还可以与放疗相结合。
四
EGFR-TKI联合放疗：
治局部脑转、骨转可增效
最近一项韩宝惠教授的回顾性研究结果显示对于EGFR突变且骨寡转移（≤3/5个转移灶）的肺腺癌，相比单用TKI，EGFR靶向治疗+局部巩固治疗可显著延长患者的PFS（14 vs 8.1个月）和OS（36.3 vs 21个月）。研究回顾分析了127例EGFR突变骨寡转移肺腺癌患者数据，其中65例患者接受单独EGFR靶向治疗，另外62例患者接受EGFR靶向治疗+局部巩固治疗（主要是放疗）。
另外一项META研究显示，对于脑转移的患者，使用放疗+TKI的疗效明显优于单药化疗。研究一共分析了1553例脑转移EGFR突变患者，相比EGFR-TKI单药治疗，TKI+脑放疗展现了更有优势的OS（如下图，HR=0.64,P＜0.001）和颅内PFS（HR=0.62，P＜0.001）。
因此，身体基础条件较好，肿瘤负荷低（肿瘤体积较小，转移瘤数量少），全身性抗癌治疗有效的寡转移患者还是建议积极进行局部治疗。
联合方案疗效汇总表
EGFR-TKI的联合方案众多，小编按照治疗线数进行划分来汇总成表，以供大家参考。
EGFR-TKI的联合方案非常广泛，涉及放疗、抗血管药和其他靶向药。临床上，一线治疗目前仍以TKI单药为多，联合方案一线使用收到经济、体能和患者接受度等多因素限制。不过，对于TKI耐药后的患者，临床上可灵活给予联合方案，从多层面去克服耐药。
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