#莆田学院[超话]#
【你好四月，“愚”你同乐】
4月1日是愚人节，四月份的第一天，也称万愚节、幽默节，一个套路满满的节日~
它是从19世纪开始在西方兴起流行的民间节日，并未被任何国家认定为法定节日。在这一天人们通常以各种方式互相捉弄，往往在玩笑的最后才揭穿并宣告捉弄对象为“愚人” Ê。你知道吗？愚人节只有半天，玩笑只能在中午十二点之前结束，这是约定俗成的喔，过了中午十二点还去找别人乐子的人，就会被别人当作傻瓜，自找没趣。没想到吧！小丑竟然是你自己。
不过说到底，愚人节并不是单纯地为了骗人而骗人，骗你的人只想看看你知道被骗后略有愠色的脸和恍然大悟的笑罢了 %，这也是愚人节最好的礼物哟！因为授人以“愚”，不如授人以“愉”～今日，“愚”你同乐，就让我们一起在愉快中迎接四月吧~ [爱你]
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4月1日是愚人节，四月份的第一天，也称万愚节、幽默节，一个套路满满的节日~
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不过说到底，愚人节并不是单纯地为了骗人而骗人，骗你的人只想看看你知道被骗后略有愠色的脸和恍然大悟的笑罢了 %，这也是愚人节最好的礼物哟！因为授人以“愚”，不如授人以“愉”～今日，“愚”你同乐，就让我们一起在愉快中迎接四月吧~ [爱你]
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【郁亮直面两大焦点问题 详解企稳回升信心来源】
3月31日上午，万科举行2021年年报业绩会。不同于往年传统的业绩会，此次会议开场并没有由董事会秘书朱旭介绍业绩情况，而是郁亮走上台前，主动就两大焦点问题——2021年利润下滑的原因、2022年业绩“企稳回升”的信心来源，专门进行回应。
对于2021年净利润下滑的原因，万科董事会主席郁亮在年报《致股东》章节中，已做了较为详细的分析。此次业绩会上，他从管理和业务两个方面做了进一步反思。过去三年，管理方面，过去充分授权、分布式的特点，造成了离散度大的问题，而业务层面，多赛道同时探索所付出的成本，比预想更大，也对过往业绩产生影响。
在反思的最后，郁亮向股东诚恳表达了他的歉意，“2021年业绩表现不好，让股东失望了，在这里，我向52万名万科股东表示诚挚的歉意”。值得注意的是，此次年报显示，郁亮将自己的全年收入同比2020年降低了近90%。而根据2018年万科公告的董事长薪酬制度，郁亮年收入仅需与公司净利润保持同等比例下降。
2021年毕竟已是过去式，投资者更为关心的是，2022年万科业绩会怎么样，年报中所说的“企稳回升”，底气何来? 对此，郁亮进行了详细拆解。他指出，万科的信心主要来自于两个外部基础和三个内部基础。
企稳回升的两个外部基础
第一个外部基础，是有利于市场稳定的政策措施不断出台。中央已经明确了促进房地产业良性循环和健康发展的方针，有关部门和各级政府也在制定政策稳定市场，万科对政策环境有信心。经过调整，行业将回归常态、回归理性，过高、过低的利润率都不可持续，行业收益水平最终会向社会平均水平回归。这是万科实现“止跌企稳，稳中提升”的政策基础。
郁亮谈到的第二个外部基础，房地产仍是规模超十万亿的巨大市场，常做常有、常做常新。一方面，房地产市场仍然是规模巨大的单一产品市场，规模肯定超过十万亿元。房地产开发依然是重要的经济活动，也是万科现在和未来的主要业务，这门生意未来仍会常做常有。另一方面，伴随城市发展，人们的工作生活场景越来越多样化，对不动产的内容和服务不断有新的需求，因此这项业务也会常做常新。万科以开发、经营、服务并重为核心，已经做了比较充分的布局和准备，形成了有自身特点的不动产综合发展能力，这是万科实现“止跌企稳，稳中提升”的行业基础。
企稳回升的三个内部基础
对于支撑企稳回升的三个内部基础，郁亮进行了更详细的说明。
他表示，第一个内部基础，是万科开发业务将继续保持在行业第一阵营，今年实现止跌企稳，同时未来2到3年的储备有保障。它主要通过三方面进行支撑，一是通过开发经营本部，对开发业务进行集中管控和统筹管理，努力挖掘管理红利，提高整体回报水平。二是通过继续坚持高质量投资。万科从来没有停止过投资，但从去年下半年起，已取消此前的投资额度分配办法，开始对投资进行集中管控，提高对投资的要求，包括项目盈利水平、团队操作能力、投后管理等，这些举措将最终转化为实实在在的利润。三是来自于现有储备资源。目前万科在建面积1亿平方米，拟开发面积超过4500万平方米，储备资源充足，可以支持未来2到3年的业务发展需要。此外，截止去年底，万科已售未结合同金额累计超过7100 亿元，是2021年结算收入的1.6倍，这些已售未结资源，将陆续转化为结算收入，对万科的业绩形成有力支撑。
第二个内部基础，是万科的经营、服务类业务增速快、营运净收入（NOI）率势头好，正在逐步形成新的利润蓄水池。
首先，经营、服务类业务持续向好。物业收入过去十年复合增速超过30%，物流近三年达到52%，公寓业务近三年达到40%，印力近五年为20%，2021年万科整体经营服务业务收入超过400亿。同时，上述业务NOI率都表现出了良好势头，物流稳定期项目NOI率达到6.5%，其中冷链超过7%，公寓业务2019年后获取的项目超过了6%，印力近两年的重要新开业项目，首个完整年超过6%。
其次，探索这些业务的学费，大部分已经交完。万科一直坚持追求有现金流的利润，因此采取成本法对这些业务进行计量，折旧摊销在成本费用里进行列支，去年合并报表范围内此部分费用已达80亿元，客观上对报表利润存在影响。今年，非开发业务总体将开始形成正向贡献。
同时，经营、服务类业务正逐步形成新的盈利蓄水池。如今，社会对具有稳定现金流的资产需求越来越大，符合投资收益标准的资产却不多，形成了一定程度上的资产荒。以REITs为代表的不动产长期股权投资，也为经营类资产提供了很好的资产增值变现出路。以上海七宝万科广场项目为例，万科如果退出，可实现差不多15亿的利润。再例如，去年万纬物流通过增资入股方式，引入战略投资者，实现了30%溢价。这类合格资产，将对万科未来业绩构成有力支撑。
郁亮所讲的第三个内部基础，是万科具备行业领先的信用评级，净负债率长期处于行业低位，“三道红线”全部符合“绿档”要求，这将有利于万科获得更多投资选择，获得更多发展机会。
取消所有高管层级，全部下沉到前线
向投资者详细阐释了万科“企稳回升”的信心来源后，郁亮表示，任何计划和目标，都需要靠人去干，一切事在人为。他透露，万科已取消集团合伙人层级，即通常意义上的高管。所有人都要下沉到前线，董事长和总裁也不例外。据了解，郁亮目前在万科内部同时兼任首席客户官，研究解决客户层面所反映的关键问题，总裁祝九胜同时兼任长租公寓BU首席合伙人，承担长租公寓业务的经营管理责任。
在发言的最后，郁亮向投资者表达了万科实现企稳回升的决心，他表示，万科历史上经历了三次净利润下滑，分别是1995年、2008年和2021年，每次下滑背后都暴露出过去发展中累积的短板问题，当外部环境出现挑战时，短板问题就会以净利润下滑的方式敲响警钟，提醒万科必须始终对市场保持敬畏之心，正视问题、对症下药、快速行动，期待明年给大家交上合格的答卷。
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在反思的最后，郁亮向股东诚恳表达了他的歉意，“2021年业绩表现不好，让股东失望了，在这里，我向52万名万科股东表示诚挚的歉意”。值得注意的是，此次年报显示，郁亮将自己的全年收入同比2020年降低了近90%。而根据2018年万科公告的董事长薪酬制度，郁亮年收入仅需与公司净利润保持同等比例下降。
2021年毕竟已是过去式，投资者更为关心的是，2022年万科业绩会怎么样，年报中所说的“企稳回升”，底气何来? 对此，郁亮进行了详细拆解。他指出，万科的信心主要来自于两个外部基础和三个内部基础。
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第一个外部基础，是有利于市场稳定的政策措施不断出台。中央已经明确了促进房地产业良性循环和健康发展的方针，有关部门和各级政府也在制定政策稳定市场，万科对政策环境有信心。经过调整，行业将回归常态、回归理性，过高、过低的利润率都不可持续，行业收益水平最终会向社会平均水平回归。这是万科实现“止跌企稳，稳中提升”的政策基础。
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企稳回升的三个内部基础
对于支撑企稳回升的三个内部基础，郁亮进行了更详细的说明。
他表示，第一个内部基础，是万科开发业务将继续保持在行业第一阵营，今年实现止跌企稳，同时未来2到3年的储备有保障。它主要通过三方面进行支撑，一是通过开发经营本部，对开发业务进行集中管控和统筹管理，努力挖掘管理红利，提高整体回报水平。二是通过继续坚持高质量投资。万科从来没有停止过投资，但从去年下半年起，已取消此前的投资额度分配办法，开始对投资进行集中管控，提高对投资的要求，包括项目盈利水平、团队操作能力、投后管理等，这些举措将最终转化为实实在在的利润。三是来自于现有储备资源。目前万科在建面积1亿平方米，拟开发面积超过4500万平方米，储备资源充足，可以支持未来2到3年的业务发展需要。此外，截止去年底，万科已售未结合同金额累计超过7100 亿元，是2021年结算收入的1.6倍，这些已售未结资源，将陆续转化为结算收入，对万科的业绩形成有力支撑。
第二个内部基础，是万科的经营、服务类业务增速快、营运净收入（NOI）率势头好，正在逐步形成新的利润蓄水池。
首先，经营、服务类业务持续向好。物业收入过去十年复合增速超过30%，物流近三年达到52%，公寓业务近三年达到40%，印力近五年为20%，2021年万科整体经营服务业务收入超过400亿。同时，上述业务NOI率都表现出了良好势头，物流稳定期项目NOI率达到6.5%，其中冷链超过7%，公寓业务2019年后获取的项目超过了6%，印力近两年的重要新开业项目，首个完整年超过6%。
其次，探索这些业务的学费，大部分已经交完。万科一直坚持追求有现金流的利润，因此采取成本法对这些业务进行计量，折旧摊销在成本费用里进行列支，去年合并报表范围内此部分费用已达80亿元，客观上对报表利润存在影响。今年，非开发业务总体将开始形成正向贡献。
同时，经营、服务类业务正逐步形成新的盈利蓄水池。如今，社会对具有稳定现金流的资产需求越来越大，符合投资收益标准的资产却不多，形成了一定程度上的资产荒。以REITs为代表的不动产长期股权投资，也为经营类资产提供了很好的资产增值变现出路。以上海七宝万科广场项目为例，万科如果退出，可实现差不多15亿的利润。再例如，去年万纬物流通过增资入股方式，引入战略投资者，实现了30%溢价。这类合格资产，将对万科未来业绩构成有力支撑。
郁亮所讲的第三个内部基础，是万科具备行业领先的信用评级，净负债率长期处于行业低位，“三道红线”全部符合“绿档”要求，这将有利于万科获得更多投资选择，获得更多发展机会。
取消所有高管层级，全部下沉到前线
向投资者详细阐释了万科“企稳回升”的信心来源后，郁亮表示，任何计划和目标，都需要靠人去干，一切事在人为。他透露，万科已取消集团合伙人层级，即通常意义上的高管。所有人都要下沉到前线，董事长和总裁也不例外。据了解，郁亮目前在万科内部同时兼任首席客户官，研究解决客户层面所反映的关键问题，总裁祝九胜同时兼任长租公寓BU首席合伙人，承担长租公寓业务的经营管理责任。
在发言的最后，郁亮向投资者表达了万科实现企稳回升的决心，他表示，万科历史上经历了三次净利润下滑，分别是1995年、2008年和2021年，每次下滑背后都暴露出过去发展中累积的短板问题，当外部环境出现挑战时，短板问题就会以净利润下滑的方式敲响警钟，提醒万科必须始终对市场保持敬畏之心，正视问题、对症下药、快速行动，期待明年给大家交上合格的答卷。
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国产CAR-T产品向实体瘤下“战书”
CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破，需要解决诸多问题，其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。通过瞄准新靶点并持续跟踪，我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验，有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。
近期，国内研发力量不仅为中国新药创制的国际化做出榜样，也给出了肿瘤嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法更好的治疗效果。
近日，南京传奇生物与美国强生公司合作的CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。在实体瘤治疗方面，我国科济药业针对实体瘤（胃癌）的CAR-T产品CT041在全球范围内率先获得FDA、中国国家药监局、加拿大卫生部的临床试验批准。近日，CT041在我国进行的确证性Ⅱ期临床试验在北京肿瘤医院完成首例患者入组。
CAR-T疗法这样对战肿瘤
CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，它通过对T细胞加装体外基因元器件或重启其免疫杀伐功能，形成对抗肿瘤的“生力军”，从而达到消灭肿瘤的效果。
“CAR-T疗法首先要将病人的血液抽出来，分离得到T细胞，然后在实验室里进行CAR-T的制备，制备完成后要进行大批量的扩增，得到大量的CAR-T后，再输回病人体内，来杀伤肿瘤细胞。”中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授徐兵河简要介绍了CAR-T疗法的实施过程。
CAR-T疗法的成功之处在于“借力打力”。相较于传统的手术、药物、放射性治疗等，它用的是原本就负责“清除异己”的免疫系统，将它的潜能再次重建并释放出来，对肿瘤细胞的清除，理论上将达到更好的效果。
目前，CAR-T疗法是治疗白血病效率最高的方法。近年来，对CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介绍，全球有1297个临床试验中心具有CAR-T研究的经验，其中284个位于中国，仅次于美国，我国很多的公司和医院都在做CAR-T方面的研究。
然而，用这种“活的药品”实施救治并不像理论描述的那样顺利。首先，与药品不同，细胞制品需要培养，而且由于有生命周期，其活性、有效性等都因时间而异。如何实现培养的标准化、操作的规范化、做好质量控制等都是获批上市前必须解决的问题。其次，细胞产品生产批量通常较小，生产组织模式相对灵活，标准化相对困难。此外，安全性方面，细胞治疗的材料来源于人体，存在可能含有传染病病原体等风险。
1月6日，国家药监局发布了公开征求《药品生产质量管理规范—细胞治疗产品附录（征求意见稿）》意见的公告，旨在通过完善的制度规范CAR-T产品的生产，培育细胞治疗领域健康发展的环境。
肿瘤治疗“新贵”仍有待完善
2021年有两款CAR-T产品接连在中国上市，分别为复星医药的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液，CAR-T产品在中国实现“破冰”。
今年，传奇生物带来更好的治疗数据，经西达基奥仑赛治疗后总缓解率（经过治疗病情完全缓解和部分缓解病人总数占总病例数的比例）为98%，完全缓解率为83%。有分析认为，这一结果让业界眼前一亮，优于已经获批上市的同款CAR-T产品Abecma，后者的总缓解率为72%，完全缓解率为28%。这一数据优势或得益于嵌合抗原受体（CAR）的设计，资料显示，西达基奥仑赛含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体，其靶向癌细胞的综合能力得到大大加强。
创新让我国企业的CAR-T产品成为名副其实的肿瘤治疗“新贵”。
但在大范围的临床使用中，这些“新贵”本身的缺陷依旧存在，例如细胞因子风暴加剧病情、治疗效率不高、价格昂贵等。当前，获批上市的CAR-T产品的数目一直保持在个位数。
关于CAR-T疗法的不足，中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚打了一个比方：一个能治好B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法，要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤，CAR-T就像拿着疑犯画像的搜查小分队追查脸上“带痦子”（CD19）的细胞，但人体内正常细胞也有“带痦子”的，B细胞淋巴瘤被干掉的同时正常细胞也会一起被杀死。“这种情况使得在临床上，病人不得不输入免疫球蛋白以维持生命。”田志刚说。
此外，更令不少癌友失望的是，CAR-T疗法针对的都是血液、淋巴系统的肿瘤，没有对实体肿瘤治疗成功的例子。CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破，需要解决诸多问题，其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。此外，CAR-T进入后会不会被肿瘤微环境抑制，能不能识别肿瘤细胞等问题均需要进一步深入研究。
尽管实体瘤治疗没有成功先例，但研究者并没有停止探索。“从数据中可以看到2010—2019年，实体瘤领域有178种细胞基因疗法、491项临床试验，临床试验每年的平均增长率为16.1%。”徐兵河表示，在这些试验中涵盖了很多技术探索，中国的研究数量仅次于美国。
科济药业针对实体瘤（胃癌）的CAR-T产品CT041目前的数据十分亮眼。北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示，我们从已披露的CT041的早期数据中观察到了超过5个月无进展生存（治疗后，从临床确定部分缓解至病灶重新活跃的时间），而其他疗法的这一数据为2个月，显示了CT041良好的治疗前景。这样的成绩仍旧得益于创新。CT041瞄准的是一个名为Claudin18.2的靶点。资料显示，该靶点2016年才开始被广泛关注，我国研发团队对这一新靶点快速反应、持续追踪。
瞄准新靶点，领跑新赛道，我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验，有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。
治疗肿瘤新方法不断问世
“一直以来，小分子靶向药是肿瘤药物研发中的主流。”徐兵河解释，这些药物在不断迭代和完善，目前有不少针对特定靶点的药物已经研发到了第四代。
人们熟知的“替尼”药物属于小分子靶向药，通过对肿瘤细胞中的信号传导通路进行抑制治疗肿瘤，例如吉非替尼、伏美替尼等。
“泛癌种治疗的靶向药现在研究得比较多，例如已经获批上市的罗拉替尼可以针对不限癌种的NTRK突变进行治疗。”徐兵河说。
一种“一箭双雕”的新型药物也在持续研发中。“把细胞毒素和单克隆抗体连接起来，耦合形成一个药物，它既有单抗的靶向性，也有细胞杀伤作用。”徐兵河介绍，药物与肿瘤细胞表面特异的抗原结合，进入细胞内，释放细胞毒素，杀伤肿瘤细胞。在临床上可以降低药物的毒副作用。
此外，与CAR-T疗法原理相似的CAR-NK、CAR-M等细胞疗法，近年来也不断成熟。例如，CAR-NK疗法是用CAR基因修饰NK细胞来杀伤肿瘤，它与T细胞相比起效更快速，无需使用患者自己的细胞，可以使用异体NK细胞。
2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。
经CAR修饰后的巨噬细胞被称为CAR-M。去年3月，美国某生物医药公司对于CAR-M细胞的临床研究显示，CAR-M可进入实体瘤中，在肿瘤环境中生存，并特异性吞噬表达抗原的癌细胞。
治疗肿瘤，创新疗法层出不穷，但从实验室走向临床仍需要大量的技术创新和工艺改进，需要严谨、系统的临床试验，甚至是不断反复地磨合调整。
“创新药研发离不开药物机理的完善和临床医生的试验，研究者、申报方、机构、临床医生、监管部门保持更顺畅的沟通、交流将促进抗肿瘤新药的研发上市。”徐兵河说。
来源：科技日报
CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破，需要解决诸多问题，其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。通过瞄准新靶点并持续跟踪，我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验，有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。
近期，国内研发力量不仅为中国新药创制的国际化做出榜样，也给出了肿瘤嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法更好的治疗效果。
近日，南京传奇生物与美国强生公司合作的CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。在实体瘤治疗方面，我国科济药业针对实体瘤（胃癌）的CAR-T产品CT041在全球范围内率先获得FDA、中国国家药监局、加拿大卫生部的临床试验批准。近日，CT041在我国进行的确证性Ⅱ期临床试验在北京肿瘤医院完成首例患者入组。
CAR-T疗法这样对战肿瘤
CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，它通过对T细胞加装体外基因元器件或重启其免疫杀伐功能，形成对抗肿瘤的“生力军”，从而达到消灭肿瘤的效果。
“CAR-T疗法首先要将病人的血液抽出来，分离得到T细胞，然后在实验室里进行CAR-T的制备，制备完成后要进行大批量的扩增，得到大量的CAR-T后，再输回病人体内，来杀伤肿瘤细胞。”中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授徐兵河简要介绍了CAR-T疗法的实施过程。
CAR-T疗法的成功之处在于“借力打力”。相较于传统的手术、药物、放射性治疗等，它用的是原本就负责“清除异己”的免疫系统，将它的潜能再次重建并释放出来，对肿瘤细胞的清除，理论上将达到更好的效果。
目前，CAR-T疗法是治疗白血病效率最高的方法。近年来，对CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介绍，全球有1297个临床试验中心具有CAR-T研究的经验，其中284个位于中国，仅次于美国，我国很多的公司和医院都在做CAR-T方面的研究。
然而，用这种“活的药品”实施救治并不像理论描述的那样顺利。首先，与药品不同，细胞制品需要培养，而且由于有生命周期，其活性、有效性等都因时间而异。如何实现培养的标准化、操作的规范化、做好质量控制等都是获批上市前必须解决的问题。其次，细胞产品生产批量通常较小，生产组织模式相对灵活，标准化相对困难。此外，安全性方面，细胞治疗的材料来源于人体，存在可能含有传染病病原体等风险。
1月6日，国家药监局发布了公开征求《药品生产质量管理规范—细胞治疗产品附录（征求意见稿）》意见的公告，旨在通过完善的制度规范CAR-T产品的生产，培育细胞治疗领域健康发展的环境。
肿瘤治疗“新贵”仍有待完善
2021年有两款CAR-T产品接连在中国上市，分别为复星医药的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液，CAR-T产品在中国实现“破冰”。
今年，传奇生物带来更好的治疗数据，经西达基奥仑赛治疗后总缓解率（经过治疗病情完全缓解和部分缓解病人总数占总病例数的比例）为98%，完全缓解率为83%。有分析认为，这一结果让业界眼前一亮，优于已经获批上市的同款CAR-T产品Abecma，后者的总缓解率为72%，完全缓解率为28%。这一数据优势或得益于嵌合抗原受体（CAR）的设计，资料显示，西达基奥仑赛含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体，其靶向癌细胞的综合能力得到大大加强。
创新让我国企业的CAR-T产品成为名副其实的肿瘤治疗“新贵”。
但在大范围的临床使用中，这些“新贵”本身的缺陷依旧存在，例如细胞因子风暴加剧病情、治疗效率不高、价格昂贵等。当前，获批上市的CAR-T产品的数目一直保持在个位数。
关于CAR-T疗法的不足，中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚打了一个比方：一个能治好B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法，要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤，CAR-T就像拿着疑犯画像的搜查小分队追查脸上“带痦子”（CD19）的细胞，但人体内正常细胞也有“带痦子”的，B细胞淋巴瘤被干掉的同时正常细胞也会一起被杀死。“这种情况使得在临床上，病人不得不输入免疫球蛋白以维持生命。”田志刚说。
此外，更令不少癌友失望的是，CAR-T疗法针对的都是血液、淋巴系统的肿瘤，没有对实体肿瘤治疗成功的例子。CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破，需要解决诸多问题，其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。此外，CAR-T进入后会不会被肿瘤微环境抑制，能不能识别肿瘤细胞等问题均需要进一步深入研究。
尽管实体瘤治疗没有成功先例，但研究者并没有停止探索。“从数据中可以看到2010—2019年，实体瘤领域有178种细胞基因疗法、491项临床试验，临床试验每年的平均增长率为16.1%。”徐兵河表示，在这些试验中涵盖了很多技术探索，中国的研究数量仅次于美国。
科济药业针对实体瘤（胃癌）的CAR-T产品CT041目前的数据十分亮眼。北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示，我们从已披露的CT041的早期数据中观察到了超过5个月无进展生存（治疗后，从临床确定部分缓解至病灶重新活跃的时间），而其他疗法的这一数据为2个月，显示了CT041良好的治疗前景。这样的成绩仍旧得益于创新。CT041瞄准的是一个名为Claudin18.2的靶点。资料显示，该靶点2016年才开始被广泛关注，我国研发团队对这一新靶点快速反应、持续追踪。
瞄准新靶点，领跑新赛道，我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验，有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。
治疗肿瘤新方法不断问世
“一直以来，小分子靶向药是肿瘤药物研发中的主流。”徐兵河解释，这些药物在不断迭代和完善，目前有不少针对特定靶点的药物已经研发到了第四代。
人们熟知的“替尼”药物属于小分子靶向药，通过对肿瘤细胞中的信号传导通路进行抑制治疗肿瘤，例如吉非替尼、伏美替尼等。
“泛癌种治疗的靶向药现在研究得比较多，例如已经获批上市的罗拉替尼可以针对不限癌种的NTRK突变进行治疗。”徐兵河说。
一种“一箭双雕”的新型药物也在持续研发中。“把细胞毒素和单克隆抗体连接起来，耦合形成一个药物，它既有单抗的靶向性，也有细胞杀伤作用。”徐兵河介绍，药物与肿瘤细胞表面特异的抗原结合，进入细胞内，释放细胞毒素，杀伤肿瘤细胞。在临床上可以降低药物的毒副作用。
此外，与CAR-T疗法原理相似的CAR-NK、CAR-M等细胞疗法，近年来也不断成熟。例如，CAR-NK疗法是用CAR基因修饰NK细胞来杀伤肿瘤，它与T细胞相比起效更快速，无需使用患者自己的细胞，可以使用异体NK细胞。
2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。
经CAR修饰后的巨噬细胞被称为CAR-M。去年3月，美国某生物医药公司对于CAR-M细胞的临床研究显示，CAR-M可进入实体瘤中，在肿瘤环境中生存，并特异性吞噬表达抗原的癌细胞。
治疗肿瘤，创新疗法层出不穷，但从实验室走向临床仍需要大量的技术创新和工艺改进，需要严谨、系统的临床试验，甚至是不断反复地磨合调整。
“创新药研发离不开药物机理的完善和临床医生的试验，研究者、申报方、机构、临床医生、监管部门保持更顺畅的沟通、交流将促进抗肿瘤新药的研发上市。”徐兵河说。
来源：科技日报
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