中国实用内科杂志
实至名归 用者为尚
作者：党旖旎，张红杰，马晶晶
作者单位：南京医科大学第一附属医院
江苏省人民医院消化内科
关键词：单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤；小肠溃疡；小肠绒毛萎缩
Keywords: monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma; small bowel ulcers; small bowel
单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤（monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma, MEITL）起源于肠道上皮内T淋巴细胞的恶性肿瘤。此病在临床上较为少见，发病率低于0.1/10万，占肠道淋巴瘤的5%以下，内镜下典型表现为多发深大溃疡，可呈穿透性改变，而轻微病变的MEITL诊断更加困难。现将我院收治的1例以腹泻为首发症状，内镜下表现为轻微病变的MEITL患者的诊治过程做一总结、讨论。
患者女，67岁，因“腹泻9月余”入院。该患者2020年7月起无明显诱因下出现腹泻，4~5次/天，为水样便，未见黏液、脓血，无黑便，不伴腹痛腹胀，无畏寒发热。8月就诊于当地医院，完善肠镜检查提示：结肠息肉，并行肠EMR治疗，术后腹泻症状未见改善。10月腹泻症状加重，约10余次/天，最多可达20~30次/天，性质同前。再次至当地医院就诊，完善小肠CT（平扫+增强）：未见明显异常。遂予蒙脱石散、益生菌、黄连素、复方谷氨酰胺、中药方剂等治疗，症状无改善。至入院时，患者腹泻已持续9月余，体重下降约20余斤。
患者既往高血压病史10年，2型糖尿病2年，脑梗塞病史5年余，未遗留明显后遗症。否认其它慢性病史、传染病史，否认其他手术外伤史，无输血史，否认食物及药物过敏史。入院时体格检查：T 36.7℃，P 84次/min，R 18次/min，Bp 130/78 mmHg，神志清楚，身高164 cm，体重51 kg，BMI 18.9 kg/m2，无双下肢水肿。心肺查体阴性。腹部查体：腹软，无压痛、反跳痛，无肌紧张。未及肝脾肿大。肠鸣音活跃，8~10次/min。神经系统查体：生理反射正常，肌力肌张力正常，病理征阴性。
入院后常规检查：大便隐血试验阳性；粪便钙卫蛋白193.52 μg/g；生化：总蛋白40.2 g/L，白蛋白23.8 g/L，球蛋白16.4 g/L；血常规、尿常规、凝血功能、输八未见明显异常。肿瘤及免疫相关指标：免疫五项：IgG 5.32 g/L，IgM 0.211 g/L；血清KAP轻链4.01 g/L，LAM轻链1.81 g/L，尿KAP 29.0 mg/L；肿瘤标志物、风湿三项、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳未见异常；抗核抗体、抗ENA抗体、抗心磷脂抗体、抗中心粒细胞胞浆抗体、慢性炎症性肠病抗体均阴性。感染相关指标：PCT 0.064 ng/mL，血清EBV-DNA 7.72×103copies/mL，粪便艰难梭菌阳性；T-SPOT阳性，结核抗体阴性，CRP正常，CMV、粪便细菌/真菌涂片及培养阴性。甲状腺功能FT3 3.07 pmol/L，VitB12 81 pmol/L，BNP、心肌标志物未见异常。
经口双气囊小肠镜检查见十二指肠及空肠绒毛明显萎缩，呈扇贝样改变，十二指肠水平部见一不规则溃疡，局部管腔环形狭窄（见图1a-c）。经肛双气囊小肠镜提示回肠绒毛萎缩，弥漫性淋巴管扩张（见图1d-f）。
PET/CT检查：腹、盆腔内肠管（包括小肠及结直肠）弥漫性FDG代谢增高，部分病灶肠壁增厚，考虑肠道恶性病变可能（见图2）。
小肠活检病理（十二指肠、空肠）绒毛萎缩，隐窝增生，隐窝和表面上皮内淋巴细胞增多；肿瘤细胞形态单一，核小‐中等大，核圆形，深染，胞质淡染，呈亲上皮表现(见图3)；特殊染色：PAS（-），刚果红（-）；抗酸染色镜下见个别抗酸染色阳性杆状物。T细胞受体基因重排克隆（+），免疫球蛋白重链/轻链基因重排克隆（-）。（十二指肠、空肠）免疫组化：CD3（+），CD4（零星+），CD5（零星+），CD8（+），CD56（灶+），TIA-1（+），Granzyme B（灶+），CD79（+）(见图4)。
骨髓活检未见异形淋巴细胞，骨髓流式细胞术、TCR重排、染色体分析均未见异常，可除外外周淋巴瘤。确定诊断为：单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤。后续转入血液科进一步治疗，目前已完成第二周期CHOP方案，具体：氢化泼尼松45 mg d1-5+环磷酰胺0.8 g+表柔比星80 mg+长春地辛3 mg，仍在密切随访之中。
肠道淋巴瘤种类繁多，表现多样，临床上诊断有一定难度。本病例呈现慢性病程，进行性加重，临床症状以腹泻为主，伴明显的低蛋白血症和机会性感染，因此诊断上考虑围绕自身免疫性肠炎、乳糜泻、淋巴瘤、小肠克罗恩病、感染性腹泻进行鉴别诊断。进一步通过小肠镜检查，发现了小肠溃疡、小肠绒毛萎缩、淋巴管扩张的内镜下表现，遂进一步结合小肠溃疡的病因着手讨论。
近年来随着小肠镜技术的发展，小肠溃疡发现率显著提高。小肠溃疡[1]可见于多种疾病，包括克罗恩病、非甾体抗炎药（NSAID）相关肠炎、非特异性多发性小肠溃疡病（chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene, CAES）、隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎（cryptogenic multifocal ulcerous stenosing enteritis, CMUSE）、淋巴瘤、免疫相关（血管炎、原发性系统性淀粉样变性、系统性红斑狼疮等）、乳糜泻等等。本例患者小肠内镜表现特殊，PET/CT提示肠道弥漫性FDG代谢升高，恶性病变可能，小肠组织活检提示淋巴组织高度增生、TCR（+），最终通过免疫组化，明确诊断为单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤。
MEITL[2,3]是较为罕见的外周T细胞淋巴瘤，《2016年WHO淋巴造血系统指南》将其独立划分出来，多发亚裔地区，好发于男性，男女比例2.25：1，中位年龄58岁。主要症状为腹痛、腹泻、发热、体重下降，多数病例在确诊时，可观察到典型的肠道病变，内镜下表现为多发深大溃疡，可呈穿透性改变，影像学上则表现为肠壁增厚，肠管僵硬。王亚楠等人总结了2012至2016年在北京协和医院诊治的6例内镜下轻微病变的MEITL的特点[4]。临床表现上均以腹泻为首发症状，伴体重下降；小肠CT成像可见肠道病变连续，对称性肠腔增厚、黏膜面异常强化，淋巴结肿大；内镜下小肠受累病例可表现为小肠绒毛缩短、白色淋巴管扩张、马赛克征以及不规则浅溃疡，均无显著；病理上病变区域可见形态单一、小至中等大小的肿瘤细胞，伴隐窝上皮浸润，邻近黏膜可见绒毛萎缩、隐窝增生和上皮内淋巴细胞增多；免疫表型：CD3、CD8，CD56、Granzyme B、TIA-1、TCR基因重排可见阳性。回顾本病例，其临床症状、影像、内镜表现均符合镜下轻微病变的MEITL的特点，而这一类病例，缺乏特征性的表现，为诊断带来了难度和挑战。
目前MEITL治疗尚无统一标准，单纯化疗更为常用，使用最广泛的是CHOP方案，但总体预后不佳。最新研究通过全基因组测序[5]揭示了MEITL治疗的潜在靶点，该研究发现：在MEITL病例中共有338个非盲蛋白编码突变，未检测到微卫星不稳定性和超突变；在CREBBP、STAT5B、SETD2、GNAI2、JAK3和AXSL3中检测到重复突变；根据测序结果，研究人员已成功构建了PDX肿瘤模型，该模型可保留已知的驱动突变，包括STAT5B、JAK3、SETD2、DUSP14和CREBBP，相信在此基础上的进一步研究，将有助于进一步明确疾病的机制并研发靶向药物。
参考文献
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