国医大师李士懋：20余载疑窦，不吐不快；事关性命，不容不辨。
二十多年前，讲授1979年版《温病学》时，见载有“内闭外脱”一证，方用参附龙牡汤送服安宫牛黄丸，取安宫牛黄丸以开闭，参附龙牡汤以救脱。
1985年新版《温病学》，于风温、暑温章中，更专列“内闭外脱”条目论述之。
余不敏，但也从事中医急症临床多年，所历何止百千，此等病证未尝一见，且闭脱并见亦与医理不合，故疑之。
然恐浅陋谬辨，未敢成文。疑窦已二十余载，鲠于胸臆。每读书辄留意于此，诸家所论皆与教材有别，益疑教材乃望文生训、杜撰。事关性命，不容不辨。
1、闭与脱，原为阐明神昏病机有虚实之别。
闭乃邪气闭郁于内，出入废，神机化灭而神昏；脱乃正气衰败，脱越于外，神无所倚而神昏，二者连读，有“内闭外脱”之称。
“内闭外脱”含义有三：
一是或然之意，即或为内闭，或为外脱，非指一证既内闭又外脱；
二是指邪气闭郁于内，正气不得外达而外脱，此乃真实假虚，或曰真闭假脱；
三是正气衰败而成脱，神无所倚而神昏，此属虚衰之证，这种神昏，亦可称为闭，即机窍闭，但此闭，已非指邪实的病机，而是指正气衰败，神明失守的一种症状表现。
若望文生训，把“内闭外脱”作为病证同时存在的两个病机，则是错误的。
2、闭脱乃病已至垂危阶段，非闭即脱，不得兼而有之。
闭乃邪实之证。实证，必邪气亢盛，正气亦相对较强，正邪剧争，方能出现实证。脱证，乃正气衰败，真气不能固藏而脱越于外。正气已然衰败，无力与邪抗争，纵然有邪，亦不能表现出实证，也不可能外脱而里不脱。在里之正气已脱，孰与邪抗争而呈现大实的闭证？所以脱与闭不能并存。当然，虚实可以并见，补泻常可兼施。
但虚实相兼者，毕竟正气未至脱败，尚有余力与邪抗争，故可虚实并见。若正气已然脱败，毫无与邪抗争之力，不可能出现实闭的表现，也就无闭脱相兼之理。虚实相兼与闭脱，是疾病不同阶段、不同实质的改变，不能混谈。
再者，参附汤合安宫牛黄丸，亦与理不合。安宫牛黄丸属凉开之剂，治疗热闭心包者，热邪亢极之时，清之犹恐不及，论焉可再用参附壮阳，岂不火上浇油？参附汤乃益气回阳救脱之剂，真气已然脱败，急固尚难挽回，怎敢再合以开破清心之品，岂不雪上加霜？
或曰：安宫牛黄丸加参附汤，乃寒热并用之剂。固然，寒热错杂证颇广，寒热并用之方亦甚多，但毕竟寒热错杂与闭脱，是疾病的不同阶段、不同实质的病变。已然垂绝，非闭即脱，当此病情危笃，千钧一发之际，应药专力宏，自不同于一般补泻兼施、寒热并用之剂。至于寒剂佐以热，热剂佐以寒，伏其所主，先其所因，以防格拒，属于用药的反佐法，与寒热并用燮理阴阳不同。
3、临床实践中是否真有闭脱并见者？
《温病学》典型病案中，未列此等医案，1979年版《中医内科学·昏迷》中列举蒲辅周一病案，录之于下：
朱某，男性，29岁。住某医院已6日，诊断为乙脑。曾连服大剂辛凉苦寒及犀羚牛黄至宝之品，高烧不退，四肢微厥，神识如蒙，时清时昏，目能动，口不能言，胸腹满满，下利稀溏，随矢气流出，量不多，尿不利，头汗出，漱水不欲咽，口唇燥，板齿干，舌质淡红，苔白，脉象尺寸弱，关弦缓。
脉证虚实互见，邪陷中焦之象，与邪入心包不同，引用吴氏《温病条辨》，上焦未清，里虚内陷，主以人参泻心，去枳实易半夏辛通苦泻法。
人参三钱，干姜两钱，黄连一钱五分，黄芩一钱五分，法半夏三钱，白芍四钱。服后，尿多利止，腹满减，全身汗出，热退。但此时邪热虽去，元气大伤，而见筋惕肉瞤，脉微欲绝，有阳脱之危，急以生脉加附子、龙骨、牡蛎回阳固阴。
台参一两，寸冬五钱，五味子二钱，熟川附子二钱，生龙骨八钱，生牡蛎六钱。
浓煎徐服，不拘时，渐能安眠。肢厥渐回，战栗渐止，神识略清，汗出减，舌齿转润，阴回阳生，脉搏徐复。
后以养阴益胃，兼清余热，用三才汤加枣仁、阿胶、石斛数剂，一切正常，停药观察，唯以饮食消息之，越数日痊愈出院。
《中医内科学》编者按云：“本例属闭脱互见的昏迷。”
确实，实践中找出一例参附汤送服安宫丸的内闭外脱病例不易，讲义权把蒲老的这则医案充作内闭外脱的实例，勉为其难。
可是案中明言“邪陷中焦之象，与邪入心包不同”，且所述症状，乃一派暑湿内陷之象。前医多予凉开而不愈者，以其寒遏而湿不化，故用辛开苦降法。辛开则阳气宣通，苦降则浊阴得泄，清升浊降，三焦气畅，何患之有。
此案与内闭外脱何涉！此案难以作为《温病学》所云“内闭外脱”支撑的实例。
4、下面，不妨再看看一些温病名家的医案，进一步说明上述观点。
一
《洄溪医案·暑》：芦墟迮耕石暑湿坏证，脉微欲绝，遗尿谵语，寻衣摸床，此阳越之证，将大汗出而脱。急以参附加童便，饮之少苏而未识人也。越三日未请，亟往果生矣。医者谓前药已效，仍用前方，药成未饮。余至曰，阳已回，火复燃，阴欲竭矣，附子入咽即危，命以西瓜啖之。病者大喜，连日啖数枚，更饮以清暑开胃而愈。
按：本为暑热证，因邪热亢盛而正气不支，转为亡阳。已然亡阳，暑热之邪尽消乎？未必尽消。纵然有邪，但因正气已衰，无力与邪抗争，也不可能表现出实闭证来。所以闭脱不能相兼，也不会出现参附汤送服安宫丸的那种治法。
案中急以参附汤加童便回阳救脱，童便虽咸寒，仅为反佐之用，自不同于寒热错杂者。待阳回，正气有能力再度与邪相争，又可出现阳热实证，此时再用附子，则“入咽即危”，当转而清暑。
当然，再度出现阳热亢盛实证时，毕竟经过亡阳的阶段，邪势亦挫，不会再像亡阳以前那样邪热亢盛。
二
《临证指南医案·疟·汪案》：邪弥漫，神昏喘急，谵妄惊搐，皆邪无出路，内闭则外脱。方用：细叶菖蒲根汁两钱，草果仁五分，茯苓皮三钱，紫厚朴一钱，绵茵陈三钱，辰砂益元散五钱，连翘心一钱半，金银花三钱，另用牛黄丸一服。
《临证指南医案·痉厥·杨案》：暑由上受，先入肺络，日期渐多，气分热邪送传入营，遂逼心包络中，神昏欲躁，舌暗缩，手足牵引，乃暑热深陷，谓之发痉，热闭在里，肢体反不发热，热邪内闭则外脱，岂非至急。考古人方法，清络热必兼芳香，开里窍以清神识。若重药攻邪，直走肠胃，与包络结闭无干涉也。犀角，元参，鲜生地，连翘，鲜菖蒲，银花，至宝丹四丸。
按：“内闭则外脱”，一个则字，明确指明内闭与外脱的因果闭关系。由于邪气闭结于内，神明失守，正气不得畅达于外而外脱，绝非正气衰败之脱。方用清心化浊开窍，何须参附回阳救脱。
5、关于内闭外脱的机理，《临证指南医案·脱》华岫云按语说得极为明确：“痧胀干霍乱，痞胀痉厥，脏腑窒塞之类，是内闭外脱也。”
由于邪气闭结于内，气机窒塞，正气不得畅达于外，致成外脱。这种外脱，绝非正气衰败，亦无须参附回阳，待里之闭结开，气机畅达，外脱自消。
一
《王孟英医案·附录》：“邪闭则正气无以自容而外脱者，阳从上脱，则汗多而气夺，阴从下脱，则泻多而液亡，所谓内闭外脱也。欲其不脱，必开其内闭，如紫雪、绛雪、行军散，皆开闭透伏之良方也”；又云：“昧者不知邪闭血凝，热深厥亦深之理，见其肢冷脉伏，即以为寒，又疑为脱，既不敢刺，更投热药，使邪无宣泄，愈闭愈冷，虽七窍流血而死亦不悔悟。”
按：王氏说得很清楚，由于内闭才导致外脱，虽肢冷脉伏，亦非寒、非脱，乃热深厥深，愈闭愈冷。欲救其“脱”，必开其闭结，断非参附所宜。
二
《吴鞠通医案·冬温·某案》：初二日，冬温谵语神昏，皆误表之故，邪在心包，宜急急速开膻中，不然则内闭外脱矣。先与广东牛黄丸二三丸，以开膻中，继以大承气汤攻阳明之实。生大黄八钱，元参八钱，老厚朴二钱，元明粉三钱，丹皮五钱，小枳实四钱。煮三盅，先服一盅，得便即止，不便再服。
按：本案之内闭外脱，是大承气合牛黄丸，而不是参附汤合牛黄丸。《温病学》非望文生训者何？
三
《清代名医医案精华·薛生白医案》：暑者，热中之阴邪也，心先受之，侵入胞络，怠惰不语，神昏肢冷，为不治。今脉迟软，渐有是机，四末渐冷，竟有内闭外脱之虞。急用通阳救逆之法，仿上大顺散之意，未识何为。桂枝，半夏，焦白芍，炙甘草。
按：迟软为阴脉，神昏肢冷乃阴证，知此神昏乃正气衰败所致。桂枝甘草辛甘化阳，芍药甘草酸甘化阴，佐半夏交通阴阳。此闭也，非邪实闭阻心包，而是正衰神明失守的一种症状表现。
6、综上所述，诸温病大家所言之内闭外脱，或指邪闭心包，正气不得外达而外脱；或正衰神明失守而内闭。
《温病学》称闭脱相兼，竟用参附龙牡汤合用安宫牛黄丸，不仅与理不合，亦乏事实依据，乃望文敷义。
闭脱乃性命攸关之际，焉能以杜撰之文堂而皇之地羼入大学教科书中，故辨之。
提示：文中处方，请在专业中医指导下使用。
二十多年前，讲授1979年版《温病学》时，见载有“内闭外脱”一证，方用参附龙牡汤送服安宫牛黄丸，取安宫牛黄丸以开闭，参附龙牡汤以救脱。
1985年新版《温病学》，于风温、暑温章中，更专列“内闭外脱”条目论述之。
余不敏，但也从事中医急症临床多年，所历何止百千，此等病证未尝一见，且闭脱并见亦与医理不合，故疑之。
然恐浅陋谬辨，未敢成文。疑窦已二十余载，鲠于胸臆。每读书辄留意于此，诸家所论皆与教材有别，益疑教材乃望文生训、杜撰。事关性命，不容不辨。
1、闭与脱，原为阐明神昏病机有虚实之别。
闭乃邪气闭郁于内，出入废，神机化灭而神昏；脱乃正气衰败，脱越于外，神无所倚而神昏，二者连读，有“内闭外脱”之称。
“内闭外脱”含义有三：
一是或然之意，即或为内闭，或为外脱，非指一证既内闭又外脱；
二是指邪气闭郁于内，正气不得外达而外脱，此乃真实假虚，或曰真闭假脱；
三是正气衰败而成脱，神无所倚而神昏，此属虚衰之证，这种神昏，亦可称为闭，即机窍闭，但此闭，已非指邪实的病机，而是指正气衰败，神明失守的一种症状表现。
若望文生训，把“内闭外脱”作为病证同时存在的两个病机，则是错误的。
2、闭脱乃病已至垂危阶段，非闭即脱，不得兼而有之。
闭乃邪实之证。实证，必邪气亢盛，正气亦相对较强，正邪剧争，方能出现实证。脱证，乃正气衰败，真气不能固藏而脱越于外。正气已然衰败，无力与邪抗争，纵然有邪，亦不能表现出实证，也不可能外脱而里不脱。在里之正气已脱，孰与邪抗争而呈现大实的闭证？所以脱与闭不能并存。当然，虚实可以并见，补泻常可兼施。
但虚实相兼者，毕竟正气未至脱败，尚有余力与邪抗争，故可虚实并见。若正气已然脱败，毫无与邪抗争之力，不可能出现实闭的表现，也就无闭脱相兼之理。虚实相兼与闭脱，是疾病不同阶段、不同实质的改变，不能混谈。
再者，参附汤合安宫牛黄丸，亦与理不合。安宫牛黄丸属凉开之剂，治疗热闭心包者，热邪亢极之时，清之犹恐不及，论焉可再用参附壮阳，岂不火上浇油？参附汤乃益气回阳救脱之剂，真气已然脱败，急固尚难挽回，怎敢再合以开破清心之品，岂不雪上加霜？
或曰：安宫牛黄丸加参附汤，乃寒热并用之剂。固然，寒热错杂证颇广，寒热并用之方亦甚多，但毕竟寒热错杂与闭脱，是疾病的不同阶段、不同实质的病变。已然垂绝，非闭即脱，当此病情危笃，千钧一发之际，应药专力宏，自不同于一般补泻兼施、寒热并用之剂。至于寒剂佐以热，热剂佐以寒，伏其所主，先其所因，以防格拒，属于用药的反佐法，与寒热并用燮理阴阳不同。
3、临床实践中是否真有闭脱并见者？
《温病学》典型病案中，未列此等医案，1979年版《中医内科学·昏迷》中列举蒲辅周一病案，录之于下：
朱某，男性，29岁。住某医院已6日，诊断为乙脑。曾连服大剂辛凉苦寒及犀羚牛黄至宝之品，高烧不退，四肢微厥，神识如蒙，时清时昏，目能动，口不能言，胸腹满满，下利稀溏，随矢气流出，量不多，尿不利，头汗出，漱水不欲咽，口唇燥，板齿干，舌质淡红，苔白，脉象尺寸弱，关弦缓。
脉证虚实互见，邪陷中焦之象，与邪入心包不同，引用吴氏《温病条辨》，上焦未清，里虚内陷，主以人参泻心，去枳实易半夏辛通苦泻法。
人参三钱，干姜两钱，黄连一钱五分，黄芩一钱五分，法半夏三钱，白芍四钱。服后，尿多利止，腹满减，全身汗出，热退。但此时邪热虽去，元气大伤，而见筋惕肉瞤，脉微欲绝，有阳脱之危，急以生脉加附子、龙骨、牡蛎回阳固阴。
台参一两，寸冬五钱，五味子二钱，熟川附子二钱，生龙骨八钱，生牡蛎六钱。
浓煎徐服，不拘时，渐能安眠。肢厥渐回，战栗渐止，神识略清，汗出减，舌齿转润，阴回阳生，脉搏徐复。
后以养阴益胃，兼清余热，用三才汤加枣仁、阿胶、石斛数剂，一切正常，停药观察，唯以饮食消息之，越数日痊愈出院。
《中医内科学》编者按云：“本例属闭脱互见的昏迷。”
确实，实践中找出一例参附汤送服安宫丸的内闭外脱病例不易，讲义权把蒲老的这则医案充作内闭外脱的实例，勉为其难。
可是案中明言“邪陷中焦之象，与邪入心包不同”，且所述症状，乃一派暑湿内陷之象。前医多予凉开而不愈者，以其寒遏而湿不化，故用辛开苦降法。辛开则阳气宣通，苦降则浊阴得泄，清升浊降，三焦气畅，何患之有。
此案与内闭外脱何涉！此案难以作为《温病学》所云“内闭外脱”支撑的实例。
4、下面，不妨再看看一些温病名家的医案，进一步说明上述观点。
一
《洄溪医案·暑》：芦墟迮耕石暑湿坏证，脉微欲绝，遗尿谵语，寻衣摸床，此阳越之证，将大汗出而脱。急以参附加童便，饮之少苏而未识人也。越三日未请，亟往果生矣。医者谓前药已效，仍用前方，药成未饮。余至曰，阳已回，火复燃，阴欲竭矣，附子入咽即危，命以西瓜啖之。病者大喜，连日啖数枚，更饮以清暑开胃而愈。
按：本为暑热证，因邪热亢盛而正气不支，转为亡阳。已然亡阳，暑热之邪尽消乎？未必尽消。纵然有邪，但因正气已衰，无力与邪抗争，也不可能表现出实闭证来。所以闭脱不能相兼，也不会出现参附汤送服安宫丸的那种治法。
案中急以参附汤加童便回阳救脱，童便虽咸寒，仅为反佐之用，自不同于寒热错杂者。待阳回，正气有能力再度与邪相争，又可出现阳热实证，此时再用附子，则“入咽即危”，当转而清暑。
当然，再度出现阳热亢盛实证时，毕竟经过亡阳的阶段，邪势亦挫，不会再像亡阳以前那样邪热亢盛。
二
《临证指南医案·疟·汪案》：邪弥漫，神昏喘急，谵妄惊搐，皆邪无出路，内闭则外脱。方用：细叶菖蒲根汁两钱，草果仁五分，茯苓皮三钱，紫厚朴一钱，绵茵陈三钱，辰砂益元散五钱，连翘心一钱半，金银花三钱，另用牛黄丸一服。
《临证指南医案·痉厥·杨案》：暑由上受，先入肺络，日期渐多，气分热邪送传入营，遂逼心包络中，神昏欲躁，舌暗缩，手足牵引，乃暑热深陷，谓之发痉，热闭在里，肢体反不发热，热邪内闭则外脱，岂非至急。考古人方法，清络热必兼芳香，开里窍以清神识。若重药攻邪，直走肠胃，与包络结闭无干涉也。犀角，元参，鲜生地，连翘，鲜菖蒲，银花，至宝丹四丸。
按：“内闭则外脱”，一个则字，明确指明内闭与外脱的因果闭关系。由于邪气闭结于内，神明失守，正气不得畅达于外而外脱，绝非正气衰败之脱。方用清心化浊开窍，何须参附回阳救脱。
5、关于内闭外脱的机理，《临证指南医案·脱》华岫云按语说得极为明确：“痧胀干霍乱，痞胀痉厥，脏腑窒塞之类，是内闭外脱也。”
由于邪气闭结于内，气机窒塞，正气不得畅达于外，致成外脱。这种外脱，绝非正气衰败，亦无须参附回阳，待里之闭结开，气机畅达，外脱自消。
一
《王孟英医案·附录》：“邪闭则正气无以自容而外脱者，阳从上脱，则汗多而气夺，阴从下脱，则泻多而液亡，所谓内闭外脱也。欲其不脱，必开其内闭，如紫雪、绛雪、行军散，皆开闭透伏之良方也”；又云：“昧者不知邪闭血凝，热深厥亦深之理，见其肢冷脉伏，即以为寒，又疑为脱，既不敢刺，更投热药，使邪无宣泄，愈闭愈冷，虽七窍流血而死亦不悔悟。”
按：王氏说得很清楚，由于内闭才导致外脱，虽肢冷脉伏，亦非寒、非脱，乃热深厥深，愈闭愈冷。欲救其“脱”，必开其闭结，断非参附所宜。
二
《吴鞠通医案·冬温·某案》：初二日，冬温谵语神昏，皆误表之故，邪在心包，宜急急速开膻中，不然则内闭外脱矣。先与广东牛黄丸二三丸，以开膻中，继以大承气汤攻阳明之实。生大黄八钱，元参八钱，老厚朴二钱，元明粉三钱，丹皮五钱，小枳实四钱。煮三盅，先服一盅，得便即止，不便再服。
按：本案之内闭外脱，是大承气合牛黄丸，而不是参附汤合牛黄丸。《温病学》非望文生训者何？
三
《清代名医医案精华·薛生白医案》：暑者，热中之阴邪也，心先受之，侵入胞络，怠惰不语，神昏肢冷，为不治。今脉迟软，渐有是机，四末渐冷，竟有内闭外脱之虞。急用通阳救逆之法，仿上大顺散之意，未识何为。桂枝，半夏，焦白芍，炙甘草。
按：迟软为阴脉，神昏肢冷乃阴证，知此神昏乃正气衰败所致。桂枝甘草辛甘化阳，芍药甘草酸甘化阴，佐半夏交通阴阳。此闭也，非邪实闭阻心包，而是正衰神明失守的一种症状表现。
6、综上所述，诸温病大家所言之内闭外脱，或指邪闭心包，正气不得外达而外脱；或正衰神明失守而内闭。
《温病学》称闭脱相兼，竟用参附龙牡汤合用安宫牛黄丸，不仅与理不合，亦乏事实依据，乃望文敷义。
闭脱乃性命攸关之际，焉能以杜撰之文堂而皇之地羼入大学教科书中，故辨之。
提示：文中处方，请在专业中医指导下使用。
抗“艾”40年，有挫败更有新希望#健康#
世界上已有多款治疗艾滋病的长效制剂上市，它们可降低给药频率，让药物在人体内长期发挥药效。此外，广谱中和抗体也被发现具备捕获多种毒株，抑制患者体内病毒复制，有效降低人体内HIV水平的能力。
12月1日是第三十四个“世界艾滋病日”，在与艾滋病毒抗争的40年里，随着研究的不断深入和医学的不断进步，人类在抗击艾滋病方面取得了一定成效，却也面临着巨大的挑战。
高效抗逆转录病毒药物让艾滋病从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以治愈的慢性疾病；可在艾滋病毒感染细胞之前进行阻断的广谱中和抗体已开始进行临床治疗的试验探索；但艾滋病疫苗的研究却纷纷“难产”，劳而无功。
用长效制剂抑制艾滋病是趋势
“艾滋病病毒（HIV）通过特异性感染人体的CD4+T淋巴细胞，进而摧毁机体的免疫功能，并催生多种并发症，例如各种细菌、真菌或病毒感染以及血液系统肿瘤等。”南京医科大学免疫学系教授、博士生导师汤华民告诉科技日报记者，近年来，随着高效抗逆转录病毒药物的应用，艾滋病已从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以治愈的慢性疾病。
“目前高效抗逆转录病毒药物可分为7类，包括核苷类反转录酶抑制剂、非核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5抑制剂和新型作用机制药物。”江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）感染病科主任医师董莉告诉科技日报记者，由于艾滋病患者需要终身服药，往往也伴随着病毒易产生耐药性、患者依从性极差等问题。
“使用长效制剂抑制艾滋病是未来的发展趋势。”江苏省疾控中心性病与艾滋病防治所所长傅更锋解释，艾滋病患者如果不按时、按要求吃药，体内的血药浓度不够，就会导致病毒抑制率降低。病毒一旦累积、突变，数量增多，就会产生耐药性。而长效制剂可降低给药频率，让药物在人体内长期发挥药效，也有利于提高患者依从性。
目前，世界上已有多款治疗艾滋病的长效制剂上市，例如卡博特韦和利匹韦林。前者是一种HIV整合酶抑制药，后者是一种非核苷类逆转录酶抑制药，二者可以制成长效可注射纳米混悬剂。2020年3月，长效针剂卡博特韦和利匹韦林在加拿大获批上市，是全球首个上市的艾滋病长效注射方案。
艾可宁是以HIV膜蛋白gp41为靶点设计的合成多肽药物，是全球首例获批的长效HIV融合抑制药，可每周静脉给药1次，于2018年8月在我国获批上市，适用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用。
“但这些长效制剂还只是作为治疗药物使用，目前还没有用于艾滋病高危人群的暴露前预防的长效药。”傅更锋说。
但不久前，葛兰素史克旗下的ViiV Healthcare公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予其研发的卡博特韦新药申请（NDA）优先审评资格。该公司透露，如果获批，卡博特韦将成为首个人免疫缺陷病毒，即艾滋病病毒（HIV）高危人群暴露前预防的长效药物。
艾滋病疫苗研发面临多重挑战
“自1981年首次发现艾滋病病例以来，人类就意识到，艾滋病疫苗是终结艾滋病流行的最有效手段之一。但遗憾的是，目前尚无有效的艾滋病疫苗投入临床应用。”汤华民说。
1981年，人类首次发现并报道了艾滋病，并于两年之后分离出艾滋病病毒，但此后的疫苗研发始终止步不前。1998年，美国一家公司发起第一次大规模的艾滋病疫苗试验，但在2003年宣布疫苗无效；2007年的“STEP”项目发现，艾滋病疫苗HVTN 502促进免疫细胞攻击HIV后，反而可能增加免疫细胞被HIV感染的风险；2009年，艾滋病疫苗Ⅲ期临床试验结果显示，该疫苗保护效率达到31%，这是科学家第一次在临床试验中发现可检测到的保护效果；2016年，HVTN702艾滋病疫苗有效性临床试验在南非展开，但2020年初，试验以失败告终。
“艾滋病疫苗种类繁多，包括灭活疫苗、减毒活疫苗、蛋白亚单位疫苗、合成肽疫苗、DNA疫苗、载体疫苗等。”董莉介绍，灭活疫苗由于HIV的特殊性，目前尚有大量安全性问题没有解决。例如，未完全灭活的HIV可能导致潜伏性感染、灭活后尚未破坏的病毒核酸整合到人体细胞染色体的可能性也无法排除等，因此目前尚未有灭活艾滋病疫苗进入临床试验阶段。
“由于HIV存在极高的变异性，减毒活疫苗中的减毒病毒在机体内变异方向无法预测，存在反转录病毒整合至宿主DNA上并逆转为野生型的风险。目前来看，HIV传统减毒活疫苗研发成功的可能性较低。”董莉说。
艾滋病疫苗为何如此“难产”？“这是由于HIV变异太快了。”傅更锋解释，HIV在人体每复制一代都会出现随机变异。疫苗或者药物发生作用，需要针对相应的位点，而病毒不断变异，就会产生耐药性、让疫苗或药物失灵。
缺乏理想的动物模型是阻碍疫苗研发的另一个重要原因。傅更锋说，临床前动物模型评价是疫苗研究的重要环节之一。“HIV只感染人，不感染动物，无法在动物体内复制，就无法进行艾滋病疫苗的临床前体外试验，难以验证疫苗的安全性和有效性。”
傅更锋介绍，猴免疫缺陷病毒（SIV）在感染、传播和潜伏期方面与HIV非常相似，研究人员成功建立了嵌合病毒（SHIV）感染非人灵长类动物模型。然而，SHIV感染方式、剂量以及时间参数都可显著影响疫苗评价结果。
“此外，HIV是如何逃过人体免疫系统监视的，目前尚不清楚，这也给疫苗研发带来了挑战。”傅更锋说。
抗体治疗已被用于临床治疗试验
在和艾滋病“斗智斗勇”的过程中，人类发现了一种特效抗击HIV的“卫士”——广谱中和抗体。它可以识别HIV毒株表面不容易发生变化的区域，从而具备捕获多种毒株，抑制患者体内病毒复制，有效降低人体内HIV水平的能力。
“广谱中和抗体主要是从感染者血液中分离纯化得到的，它可以直接中和HIV毒株，阻止病毒侵入免疫细胞，也可以在中和病毒后激发机体其他免疫细胞，共同消灭病毒或者被病毒感染的细胞。”中国药科大学生命科学与技术学院教授吴洁告诉科技日报记者，抗逆转录病毒药物是对HIV进入人体感染细胞后进行抑制和干扰，而广谱中和抗体是在病毒感染细胞之前进行阻断。
但这类杀伤HIV的利器在艾滋病感染者体内产生非常困难，傅更锋介绍，“只有10%—15%的人感染HIV后可以产生中和抗体，其中仅2%—5%的患者有广谱中和抗体。这些广谱中和抗体一般在患者感染病毒后2—3年出现，能以极低浓度中和大部分艾滋病毒株，这些人体内的病毒载量很低，而且不发病，被称为‘精英’控制者。”傅更锋说。
有研究表明，广谱中和抗体的产生可能与病毒载量、病毒的多样性、感染时间和宿主的免疫状态等因素相关。
“目前，人类对广谱中和抗体的研究尚需时日，例如对它产生的机制还并不完全清楚，有一些临床试验正尝试在人体内诱导广谱中和抗体来制作疫苗，但现在还没成功。”汤华民说。
令人欣喜的是，近年来，随着高通量中和抗体筛选和单克隆抗体分离技术的进步和广泛应用，研究人员已经从感染者体内成功分离出上百个广谱中和抗体。
2018年3月7日，FDA正式批准了第一个临床应用的单克隆抗体，它能够结合T细胞表面的HIV主要受体CD4，以阻止这些细胞遭到病毒的入侵。
中国疾控中心性病艾滋病预防控制中心相关专家表示，目前越来越多的抗体已被用于临床治疗的试验探索。
“此外，科学家们还利用反向疫苗学技术，积极寻找能够激起机体产生保护性HIV特异抗体的免疫原，并尝试用病毒载体疫苗，携带表达抗体的基因，来诱导人体产生抗体，这些都为艾滋病疫苗研发提供了新思路和新技术。”吴洁说。
来源：科技日报
世界上已有多款治疗艾滋病的长效制剂上市，它们可降低给药频率，让药物在人体内长期发挥药效。此外，广谱中和抗体也被发现具备捕获多种毒株，抑制患者体内病毒复制，有效降低人体内HIV水平的能力。
12月1日是第三十四个“世界艾滋病日”，在与艾滋病毒抗争的40年里，随着研究的不断深入和医学的不断进步，人类在抗击艾滋病方面取得了一定成效，却也面临着巨大的挑战。
高效抗逆转录病毒药物让艾滋病从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以治愈的慢性疾病；可在艾滋病毒感染细胞之前进行阻断的广谱中和抗体已开始进行临床治疗的试验探索；但艾滋病疫苗的研究却纷纷“难产”，劳而无功。
用长效制剂抑制艾滋病是趋势
“艾滋病病毒（HIV）通过特异性感染人体的CD4+T淋巴细胞，进而摧毁机体的免疫功能，并催生多种并发症，例如各种细菌、真菌或病毒感染以及血液系统肿瘤等。”南京医科大学免疫学系教授、博士生导师汤华民告诉科技日报记者，近年来，随着高效抗逆转录病毒药物的应用，艾滋病已从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以治愈的慢性疾病。
“目前高效抗逆转录病毒药物可分为7类，包括核苷类反转录酶抑制剂、非核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5抑制剂和新型作用机制药物。”江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）感染病科主任医师董莉告诉科技日报记者，由于艾滋病患者需要终身服药，往往也伴随着病毒易产生耐药性、患者依从性极差等问题。
“使用长效制剂抑制艾滋病是未来的发展趋势。”江苏省疾控中心性病与艾滋病防治所所长傅更锋解释，艾滋病患者如果不按时、按要求吃药，体内的血药浓度不够，就会导致病毒抑制率降低。病毒一旦累积、突变，数量增多，就会产生耐药性。而长效制剂可降低给药频率，让药物在人体内长期发挥药效，也有利于提高患者依从性。
目前，世界上已有多款治疗艾滋病的长效制剂上市，例如卡博特韦和利匹韦林。前者是一种HIV整合酶抑制药，后者是一种非核苷类逆转录酶抑制药，二者可以制成长效可注射纳米混悬剂。2020年3月，长效针剂卡博特韦和利匹韦林在加拿大获批上市，是全球首个上市的艾滋病长效注射方案。
艾可宁是以HIV膜蛋白gp41为靶点设计的合成多肽药物，是全球首例获批的长效HIV融合抑制药，可每周静脉给药1次，于2018年8月在我国获批上市，适用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用。
“但这些长效制剂还只是作为治疗药物使用，目前还没有用于艾滋病高危人群的暴露前预防的长效药。”傅更锋说。
但不久前，葛兰素史克旗下的ViiV Healthcare公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予其研发的卡博特韦新药申请（NDA）优先审评资格。该公司透露，如果获批，卡博特韦将成为首个人免疫缺陷病毒，即艾滋病病毒（HIV）高危人群暴露前预防的长效药物。
艾滋病疫苗研发面临多重挑战
“自1981年首次发现艾滋病病例以来，人类就意识到，艾滋病疫苗是终结艾滋病流行的最有效手段之一。但遗憾的是，目前尚无有效的艾滋病疫苗投入临床应用。”汤华民说。
1981年，人类首次发现并报道了艾滋病，并于两年之后分离出艾滋病病毒，但此后的疫苗研发始终止步不前。1998年，美国一家公司发起第一次大规模的艾滋病疫苗试验，但在2003年宣布疫苗无效；2007年的“STEP”项目发现，艾滋病疫苗HVTN 502促进免疫细胞攻击HIV后，反而可能增加免疫细胞被HIV感染的风险；2009年，艾滋病疫苗Ⅲ期临床试验结果显示，该疫苗保护效率达到31%，这是科学家第一次在临床试验中发现可检测到的保护效果；2016年，HVTN702艾滋病疫苗有效性临床试验在南非展开，但2020年初，试验以失败告终。
“艾滋病疫苗种类繁多，包括灭活疫苗、减毒活疫苗、蛋白亚单位疫苗、合成肽疫苗、DNA疫苗、载体疫苗等。”董莉介绍，灭活疫苗由于HIV的特殊性，目前尚有大量安全性问题没有解决。例如，未完全灭活的HIV可能导致潜伏性感染、灭活后尚未破坏的病毒核酸整合到人体细胞染色体的可能性也无法排除等，因此目前尚未有灭活艾滋病疫苗进入临床试验阶段。
“由于HIV存在极高的变异性，减毒活疫苗中的减毒病毒在机体内变异方向无法预测，存在反转录病毒整合至宿主DNA上并逆转为野生型的风险。目前来看，HIV传统减毒活疫苗研发成功的可能性较低。”董莉说。
艾滋病疫苗为何如此“难产”？“这是由于HIV变异太快了。”傅更锋解释，HIV在人体每复制一代都会出现随机变异。疫苗或者药物发生作用，需要针对相应的位点，而病毒不断变异，就会产生耐药性、让疫苗或药物失灵。
缺乏理想的动物模型是阻碍疫苗研发的另一个重要原因。傅更锋说，临床前动物模型评价是疫苗研究的重要环节之一。“HIV只感染人，不感染动物，无法在动物体内复制，就无法进行艾滋病疫苗的临床前体外试验，难以验证疫苗的安全性和有效性。”
傅更锋介绍，猴免疫缺陷病毒（SIV）在感染、传播和潜伏期方面与HIV非常相似，研究人员成功建立了嵌合病毒（SHIV）感染非人灵长类动物模型。然而，SHIV感染方式、剂量以及时间参数都可显著影响疫苗评价结果。
“此外，HIV是如何逃过人体免疫系统监视的，目前尚不清楚，这也给疫苗研发带来了挑战。”傅更锋说。
抗体治疗已被用于临床治疗试验
在和艾滋病“斗智斗勇”的过程中，人类发现了一种特效抗击HIV的“卫士”——广谱中和抗体。它可以识别HIV毒株表面不容易发生变化的区域，从而具备捕获多种毒株，抑制患者体内病毒复制，有效降低人体内HIV水平的能力。
“广谱中和抗体主要是从感染者血液中分离纯化得到的，它可以直接中和HIV毒株，阻止病毒侵入免疫细胞，也可以在中和病毒后激发机体其他免疫细胞，共同消灭病毒或者被病毒感染的细胞。”中国药科大学生命科学与技术学院教授吴洁告诉科技日报记者，抗逆转录病毒药物是对HIV进入人体感染细胞后进行抑制和干扰，而广谱中和抗体是在病毒感染细胞之前进行阻断。
但这类杀伤HIV的利器在艾滋病感染者体内产生非常困难，傅更锋介绍，“只有10%—15%的人感染HIV后可以产生中和抗体，其中仅2%—5%的患者有广谱中和抗体。这些广谱中和抗体一般在患者感染病毒后2—3年出现，能以极低浓度中和大部分艾滋病毒株，这些人体内的病毒载量很低，而且不发病，被称为‘精英’控制者。”傅更锋说。
有研究表明，广谱中和抗体的产生可能与病毒载量、病毒的多样性、感染时间和宿主的免疫状态等因素相关。
“目前，人类对广谱中和抗体的研究尚需时日，例如对它产生的机制还并不完全清楚，有一些临床试验正尝试在人体内诱导广谱中和抗体来制作疫苗，但现在还没成功。”汤华民说。
令人欣喜的是，近年来，随着高通量中和抗体筛选和单克隆抗体分离技术的进步和广泛应用，研究人员已经从感染者体内成功分离出上百个广谱中和抗体。
2018年3月7日，FDA正式批准了第一个临床应用的单克隆抗体，它能够结合T细胞表面的HIV主要受体CD4，以阻止这些细胞遭到病毒的入侵。
中国疾控中心性病艾滋病预防控制中心相关专家表示，目前越来越多的抗体已被用于临床治疗的试验探索。
“此外，科学家们还利用反向疫苗学技术，积极寻找能够激起机体产生保护性HIV特异抗体的免疫原，并尝试用病毒载体疫苗，携带表达抗体的基因，来诱导人体产生抗体，这些都为艾滋病疫苗研发提供了新思路和新技术。”吴洁说。
来源：科技日报
韓成科：傳統泛民撤出議會 選民自會策略投票
民主黨前主席劉慧卿日前撰文指修例令香港政治制度大倒退，民主黨正就是否參選討論，最終由特別大會決定，強調是否參選「必定」會考慮市民意見，「若大部份市民不贊成，我們強行參選便等於自殺」。現在看來，民主黨等傳統泛民政黨參選12月立法會選舉的機會已是微乎其微，羅健熙也明言黨內並沒有多少人表達參選意願。在當前的政治環境下，民主黨參選將被「同路人」視為「投降派」，就如劉慧卿所說是「政治自殺」，這樣相信不用再交託民調，民主黨中委會這次很可能會「做一回主」，否決參加立法會選舉。
然而，民主黨一直強調不參選的，只是今屆立法會選舉，而不是之後的立法會選舉，黨內元老單仲偕甚至明言民主黨應留待下一屆才參選。為什麼民主黨認為今屆不參選但下一屆參選又沒有問題？當中可能是認為選舉制度下一屆又會再變，又或是認為屆時泛民支持者的民意有變，民主黨可以理直氣壯的參選，但這樣究竟是政治判斷還是一廂情願？
中央對香港選舉動大手術，難道只為了一屆選舉？不可能的。儘管「雙普選」仍然是「最終目標」，但這個目標完全可以在2047年或之後才實現。在下一屆，選舉制度再出現大變的機會並不存在，至於政治形勢也不見到會出現大幅度轉變，對於攬炒、「港獨」勢力的打擊只會有增無減，撥亂反正的力度只會不斷加大。這樣民主黨今屆如果因為不滿意選舉制度，又或是擔心所謂「政治自殺」而不選的話，這樣他們不選的將不只是今屆，而是將永遠撤出議會路線，變成壓力團體。如果是這樣，民主黨有責任向外界向自己的黨友講清楚，而不是一味顧左右而言他。
或者，民主黨認為新選舉制度下需要其參選，因為中央說過不搞「清一色」，而民主黨正是中央可接受的反對派，所以中央一定希望民主黨參選甚至會開出條件。這恐怕是民主黨「美麗的誤會」，新選制不搞「清一色」，但也不代表要對民主黨搞「勸進」，況且今日的民主黨再不也是當年支持政改、溫和理性的民主黨，民主黨的「質變」令到其在中央心目中的地位已經大幅降低，民主黨參選當然歡迎，但這是有前提、有要求，民主黨達不到同樣不能「入閘」。新選制不見得沒有民主黨不可。
而且，傳統泛民政黨就算不選，不見得泛民支持者就會不出來投票。選民在選舉中同樣會進行策略投票，即是選民為了阻止最不喜歡的候選人勝出，往往會投給另一名不一定立場相近，但有較大機會勝出的候選人，藉此阻止最不喜歡的候選人當選。對泛民支持者而言，最不喜歡的當然是建制派候選人，而相信在選舉中也有一些中間偏泛民的人士、一些前泛民政黨的人士參選，這些人雖然不屬於傳統泛民一員，但在本質上肯定不是建制派。這樣泛民支持者有三個選擇：投白票、不投票、投非建制派候選人。
投白票或不投票都屬於浪費選票，也不會影響到選舉結果，再加上政府將立法禁止動煽惑他人不投票、投白票或廢票。投白票、不投票對泛民支持者並沒有任何好處，相反策略性支持非建制派候選人，藉以阻止建制派盡取地區直選的20席，更符合泛民支持者利益。而且，這些非建制派候選人獲勝，將可代表泛民支持者在立法會發聲，這較完全「在野」的傳統泛民政黨更能發揮作用。所以，就算傳統泛民政黨撤出議會，選民也會策略投票，「沒有舊泛民，也會支持泛民」，反正泛民又沒有「獨家認證」。
這樣，拒絕參選的傳統泛民政黨將會面對一個相當尷尬的局面。沒有了他們，立法會依然有泛民聲音，立法會不會「清一色」，只是泛民的位置及地位失去了，被取而代之了。曾經，泛民提出所謂三條戰線論：國際線、街頭線、議會線。而今在國安法下，國際線、街頭線已經潰不成軍，餘下議會線本來更應保住，但傳統泛民卻反其道自行，自我斷去議會線，令所謂三條戰線全面崩解，他們以為這樣可以顯示出所謂堅定抗爭者的面目，但最終只會葬送自己的政治生命，而不會改變到任何局面。
民主黨前主席劉慧卿日前撰文指修例令香港政治制度大倒退，民主黨正就是否參選討論，最終由特別大會決定，強調是否參選「必定」會考慮市民意見，「若大部份市民不贊成，我們強行參選便等於自殺」。現在看來，民主黨等傳統泛民政黨參選12月立法會選舉的機會已是微乎其微，羅健熙也明言黨內並沒有多少人表達參選意願。在當前的政治環境下，民主黨參選將被「同路人」視為「投降派」，就如劉慧卿所說是「政治自殺」，這樣相信不用再交託民調，民主黨中委會這次很可能會「做一回主」，否決參加立法會選舉。
然而，民主黨一直強調不參選的，只是今屆立法會選舉，而不是之後的立法會選舉，黨內元老單仲偕甚至明言民主黨應留待下一屆才參選。為什麼民主黨認為今屆不參選但下一屆參選又沒有問題？當中可能是認為選舉制度下一屆又會再變，又或是認為屆時泛民支持者的民意有變，民主黨可以理直氣壯的參選，但這樣究竟是政治判斷還是一廂情願？
中央對香港選舉動大手術，難道只為了一屆選舉？不可能的。儘管「雙普選」仍然是「最終目標」，但這個目標完全可以在2047年或之後才實現。在下一屆，選舉制度再出現大變的機會並不存在，至於政治形勢也不見到會出現大幅度轉變，對於攬炒、「港獨」勢力的打擊只會有增無減，撥亂反正的力度只會不斷加大。這樣民主黨今屆如果因為不滿意選舉制度，又或是擔心所謂「政治自殺」而不選的話，這樣他們不選的將不只是今屆，而是將永遠撤出議會路線，變成壓力團體。如果是這樣，民主黨有責任向外界向自己的黨友講清楚，而不是一味顧左右而言他。
或者，民主黨認為新選舉制度下需要其參選，因為中央說過不搞「清一色」，而民主黨正是中央可接受的反對派，所以中央一定希望民主黨參選甚至會開出條件。這恐怕是民主黨「美麗的誤會」，新選制不搞「清一色」，但也不代表要對民主黨搞「勸進」，況且今日的民主黨再不也是當年支持政改、溫和理性的民主黨，民主黨的「質變」令到其在中央心目中的地位已經大幅降低，民主黨參選當然歡迎，但這是有前提、有要求，民主黨達不到同樣不能「入閘」。新選制不見得沒有民主黨不可。
而且，傳統泛民政黨就算不選，不見得泛民支持者就會不出來投票。選民在選舉中同樣會進行策略投票，即是選民為了阻止最不喜歡的候選人勝出，往往會投給另一名不一定立場相近，但有較大機會勝出的候選人，藉此阻止最不喜歡的候選人當選。對泛民支持者而言，最不喜歡的當然是建制派候選人，而相信在選舉中也有一些中間偏泛民的人士、一些前泛民政黨的人士參選，這些人雖然不屬於傳統泛民一員，但在本質上肯定不是建制派。這樣泛民支持者有三個選擇：投白票、不投票、投非建制派候選人。
投白票或不投票都屬於浪費選票，也不會影響到選舉結果，再加上政府將立法禁止動煽惑他人不投票、投白票或廢票。投白票、不投票對泛民支持者並沒有任何好處，相反策略性支持非建制派候選人，藉以阻止建制派盡取地區直選的20席，更符合泛民支持者利益。而且，這些非建制派候選人獲勝，將可代表泛民支持者在立法會發聲，這較完全「在野」的傳統泛民政黨更能發揮作用。所以，就算傳統泛民政黨撤出議會，選民也會策略投票，「沒有舊泛民，也會支持泛民」，反正泛民又沒有「獨家認證」。
這樣，拒絕參選的傳統泛民政黨將會面對一個相當尷尬的局面。沒有了他們，立法會依然有泛民聲音，立法會不會「清一色」，只是泛民的位置及地位失去了，被取而代之了。曾經，泛民提出所謂三條戰線論：國際線、街頭線、議會線。而今在國安法下，國際線、街頭線已經潰不成軍，餘下議會線本來更應保住，但傳統泛民卻反其道自行，自我斷去議會線，令所謂三條戰線全面崩解，他們以為這樣可以顯示出所謂堅定抗爭者的面目，但最終只會葬送自己的政治生命，而不會改變到任何局面。
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