辉瑞近期5.25亿美元收购了Reviral引发不少关注。这次收购主要是看中了Reviral处于二期临床的靶向呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白的膜融合抑制剂，和一期临床的N蛋白抑制剂。
收购之后，辉瑞在新冠疫苗和口服药上的双线成功有望被复制到RSV的研发当中。
RSV的疫苗和中和抗体药物的研发进展之前提过多次。例如可以看这个：https://t.cn/A66ERMBN
辉瑞旗下的RSV疫苗被称为“RSVpreF”。preF是“融合前构象F蛋白”的意思。我觉得他们用这个名字应该给Jason商标使用费，毕竟连他们的负责人都称Jason是“PreF之父”。这款疫苗在当下四大巨头RSV疫苗的竞争中处于领先地位。
关于靶向F蛋白的膜融合抑制剂这里也详细说一点。与我博后实验室有不少关联。
如之前所说，RSV在婴儿当中危害性很高，但治疗手段则匮乏。因而针对RSV的小分子药物竞争也很激烈。大约20年前的时候有几个靶向RSV F蛋白的小分子被报道，核心都是苯并咪唑基团，都能够达到纳摩尔级别的抑制活性。
强生当时筛选了一个小分子，称为JNJ-2408068。随后对该分子进行优化，开发出了TMC-353121，主要是在保留高活性的同时降低组织驻留。
2009年，强生第一个报道了关于这类小分子的结构生物学研究。
在当时， RSV蛋白的全长结构未知。于是他们解析了一个融合后三聚体六螺旋束结合其小分子TMC353121的结构。他们的结构显示小分子结合于融合后构象F蛋白，并破坏了其融合后构象导致不能完成膜融合。他们认为这是小分子能抑制F蛋白活性的一个主要原因。这都被认为是正确的模型。但是这个模型并不能解释一些问题，包括之后发现的，逃逸突变并不在晶体结构展示的结合面附近。事实上，这个结构是有问题的，是Artifact，并不能解释真正的机制，而认识到这一点要到六年以后，有赖于对RSV F蛋白的结构研究的长足进展。
2011年和2013年Jason分别解析了RSV F蛋白融合后和融合前的两种构象的结构，之后又用结构生物学的手段稳定了融合前构象F蛋白，随即开启了关于RSV疫苗和药物研究的新篇章。
于是在稳定PreF之后，Jason开始尝试解析这类小分子与PreF的复合物结构。这是Jason独立之后的第一个课题，实验室的最早的研究生Mike负责了这项工作，迅速否定了上面提出的结构机理。ITC显示这类小分子其实不结合PostF，而是以高亲和力结合PreF。结构显示，这类小分子其实结合于PreF的三聚体疏水核心处（如图1），作用机理是通过结合稳定了三聚体构象，从而抑制了向PostF的转变。原理非常清晰，而且与观察到的逃逸突变数据相吻合。文章同时验证了强生的三个小分子，以及BMS的BMS-433771，也显示不同公司筛选出的这一类分子其实作用机制都大同小异，大概殊途同归吧。
我是结构生物学出身的。通过以上例子再次提醒一下：眼见为实未必是对的，通过结构得出错误结论的例子屡见不鲜，不要过度迷信结构。
目前这一类分子也到了关键的二期、三期临床试验环节。
强生之前一直聚焦于TMC-353121，但最近好像更多倾向于JNJ-53718678，又称Rilematovir。该分子的开发过程似乎没有披露。目前根据公来信息，二期试验将于2023年结束，三期将结束于2025年。
Revival主要产品是RV521，又称Sisunatovir。大致进展同步，二期将于明年结束。辉瑞重金押注，大概也是要PK强生，要赌一把的节奏。
当然机制清晰，前期进展良好也不意味着一定成功。抗感染药物巨头Gilead曾经很有希望的同类小分子GS-5806 （Presatovir）在一期临床显示效果良好，却在二期临床中折戟沉沙。
查资料的时候了解到，这类小分子其实还有中国公司扮演重要角色。爱科百发（Ark Biosciences Inc.）有一款类似的小分子AK0529 （Ziresovir，爱司韦）。这款小分子最初来源于罗氏中国。根据评论区网友提醒，这款小分子药物本月初刚刚宣布在三期试验中达到主要终点，本实验设计是治疗RSV感染的住院婴幼儿（图2）。结果相当好，并且这应该是全球首个，也算是弯道超车吧，希望早日上市。
从第一个这类小分子被发现，到现在走上晚期临床，已是20年时间。这是真正的新药研发进程。与新冠一样，也是学术界与工业界互动的研发过程，根本上得益于学术界对于RSV侵染机制，尤其是F蛋白构象改变机制的持之以恒的研究。
#微博健康公开课#
收购之后，辉瑞在新冠疫苗和口服药上的双线成功有望被复制到RSV的研发当中。
RSV的疫苗和中和抗体药物的研发进展之前提过多次。例如可以看这个：https://t.cn/A66ERMBN
辉瑞旗下的RSV疫苗被称为“RSVpreF”。preF是“融合前构象F蛋白”的意思。我觉得他们用这个名字应该给Jason商标使用费，毕竟连他们的负责人都称Jason是“PreF之父”。这款疫苗在当下四大巨头RSV疫苗的竞争中处于领先地位。
关于靶向F蛋白的膜融合抑制剂这里也详细说一点。与我博后实验室有不少关联。
如之前所说，RSV在婴儿当中危害性很高，但治疗手段则匮乏。因而针对RSV的小分子药物竞争也很激烈。大约20年前的时候有几个靶向RSV F蛋白的小分子被报道，核心都是苯并咪唑基团，都能够达到纳摩尔级别的抑制活性。
强生当时筛选了一个小分子，称为JNJ-2408068。随后对该分子进行优化，开发出了TMC-353121，主要是在保留高活性的同时降低组织驻留。
2009年，强生第一个报道了关于这类小分子的结构生物学研究。
在当时， RSV蛋白的全长结构未知。于是他们解析了一个融合后三聚体六螺旋束结合其小分子TMC353121的结构。他们的结构显示小分子结合于融合后构象F蛋白，并破坏了其融合后构象导致不能完成膜融合。他们认为这是小分子能抑制F蛋白活性的一个主要原因。这都被认为是正确的模型。但是这个模型并不能解释一些问题，包括之后发现的，逃逸突变并不在晶体结构展示的结合面附近。事实上，这个结构是有问题的，是Artifact，并不能解释真正的机制，而认识到这一点要到六年以后，有赖于对RSV F蛋白的结构研究的长足进展。
2011年和2013年Jason分别解析了RSV F蛋白融合后和融合前的两种构象的结构，之后又用结构生物学的手段稳定了融合前构象F蛋白，随即开启了关于RSV疫苗和药物研究的新篇章。
于是在稳定PreF之后，Jason开始尝试解析这类小分子与PreF的复合物结构。这是Jason独立之后的第一个课题，实验室的最早的研究生Mike负责了这项工作，迅速否定了上面提出的结构机理。ITC显示这类小分子其实不结合PostF，而是以高亲和力结合PreF。结构显示，这类小分子其实结合于PreF的三聚体疏水核心处（如图1），作用机理是通过结合稳定了三聚体构象，从而抑制了向PostF的转变。原理非常清晰，而且与观察到的逃逸突变数据相吻合。文章同时验证了强生的三个小分子，以及BMS的BMS-433771，也显示不同公司筛选出的这一类分子其实作用机制都大同小异，大概殊途同归吧。
我是结构生物学出身的。通过以上例子再次提醒一下：眼见为实未必是对的，通过结构得出错误结论的例子屡见不鲜，不要过度迷信结构。
目前这一类分子也到了关键的二期、三期临床试验环节。
强生之前一直聚焦于TMC-353121，但最近好像更多倾向于JNJ-53718678，又称Rilematovir。该分子的开发过程似乎没有披露。目前根据公来信息，二期试验将于2023年结束，三期将结束于2025年。
Revival主要产品是RV521，又称Sisunatovir。大致进展同步，二期将于明年结束。辉瑞重金押注，大概也是要PK强生，要赌一把的节奏。
当然机制清晰，前期进展良好也不意味着一定成功。抗感染药物巨头Gilead曾经很有希望的同类小分子GS-5806 （Presatovir）在一期临床显示效果良好，却在二期临床中折戟沉沙。
查资料的时候了解到，这类小分子其实还有中国公司扮演重要角色。爱科百发（Ark Biosciences Inc.）有一款类似的小分子AK0529 （Ziresovir，爱司韦）。这款小分子最初来源于罗氏中国。根据评论区网友提醒，这款小分子药物本月初刚刚宣布在三期试验中达到主要终点，本实验设计是治疗RSV感染的住院婴幼儿（图2）。结果相当好，并且这应该是全球首个，也算是弯道超车吧，希望早日上市。
从第一个这类小分子被发现，到现在走上晚期临床，已是20年时间。这是真正的新药研发进程。与新冠一样，也是学术界与工业界互动的研发过程，根本上得益于学术界对于RSV侵染机制，尤其是F蛋白构象改变机制的持之以恒的研究。
#微博健康公开课#
#先定一个能达到的小目标##跟我一起变瘦变美##微博健康公开课#
在这次上海防疫过程中，大家应该更加清晰地了解到：没有基础疾病，对于抵抗病毒感染的重要性（无论什么病毒）。
而体重的健康与否，与抗病能力是密切相关的。
不少朋友受到时尚圈审美观的影响，盲目追求“瘦成闪电”，BMI本来正常，却非要减到体重不足（BMI＜18.5）。不仅如此，还常常是通过过度限制热量实现，并因此导致身体肌肉流失明显（自己却不知道）。而这样的结果，表面上看，瘦了。实际上，可能导致身体蛋白质储备量降低甚至出现低蛋白血症，还有可能因此增加脂肪肝风险。
而一个肌肉量太少、体脂肪率相对很高的瘦子，本质上属于“隐性肥胖”，发生心血管疾病的风险是存在的。
[心]心提示：
①「健康体重」意味着BMI在18.5-23.9之间（家里有糖尿病家族史的控制在23以内），而不是越低越好——体重过低会更容易早亡（家族遗传的体重偏低除外）。
② 又瘦又美，指的是在健康体重基础上，体脂肪率不超，肌肉含量足够，有一定的紧致感。这就需要均衡饮食基础上保证一些力量训练/抗阻运动，且饮食蛋白质不要太少。比如如果纯素食，全谷类、豆制品和坚果种子吃的又少，就有可能蛋白质摄入不够达标。
健康是一切的基础，这是恒古不变的真理哦～
#微博健康公开课##向肿瘤说拜拜#
在这次上海防疫过程中，大家应该更加清晰地了解到：没有基础疾病，对于抵抗病毒感染的重要性（无论什么病毒）。
而体重的健康与否，与抗病能力是密切相关的。
不少朋友受到时尚圈审美观的影响，盲目追求“瘦成闪电”，BMI本来正常，却非要减到体重不足（BMI＜18.5）。不仅如此，还常常是通过过度限制热量实现，并因此导致身体肌肉流失明显（自己却不知道）。而这样的结果，表面上看，瘦了。实际上，可能导致身体蛋白质储备量降低甚至出现低蛋白血症，还有可能因此增加脂肪肝风险。
而一个肌肉量太少、体脂肪率相对很高的瘦子，本质上属于“隐性肥胖”，发生心血管疾病的风险是存在的。
[心]心提示：
①「健康体重」意味着BMI在18.5-23.9之间（家里有糖尿病家族史的控制在23以内），而不是越低越好——体重过低会更容易早亡（家族遗传的体重偏低除外）。
② 又瘦又美，指的是在健康体重基础上，体脂肪率不超，肌肉含量足够，有一定的紧致感。这就需要均衡饮食基础上保证一些力量训练/抗阻运动，且饮食蛋白质不要太少。比如如果纯素食，全谷类、豆制品和坚果种子吃的又少，就有可能蛋白质摄入不够达标。
健康是一切的基础，这是恒古不变的真理哦～
#微博健康公开课##向肿瘤说拜拜#
#健康小百科#在19世纪，Louis Pasteur认为疾病起源于人体外。他认为病人是受害者，细菌、病菌和病毒是我们要对抗的敌人。对他来说，要去处理每一个症状，消灭炎症跟细菌才是治病的道理。
而他同时代的生物学家的Antoine Béchamps很确定的说：细菌、病菌或病毒是不会在健康的身体中发育的。他更相信当免疫系统较弱时，身体才可以成为一个受细菌等喜爱的宿主，或者说菌类病毒类的培养皿。
不过在生命的最后几天，Louis Pasteur终于还是承认Béchamps是对的，他说：« le microbe n'est rien,le terrain est tout »“微生物（病菌病毒）什么都不是，平衡的身体或者存在（un terrain sain）就是一切!”
在自然疗愈里面法语统称一个身体或者存在为TERRAIN。我也不知道中文用什么表达更准确，因为很粗直白的翻译就是土地的意思，反正就是一种【身体，或者存在】的意思吧。
其实Antoine Béchamps的论点，就是自然疗愈的基础理论：我们每天都生活在无数的菌群之中，不管多少生物的存在，当我们是一个平衡的身体存在，是不会提供给细菌病菌发育的机会的。
所以我们更注重身体功能的健康科普，跟日常修复以及保健。
#向肿瘤说拜拜##微博健康公开课#
而他同时代的生物学家的Antoine Béchamps很确定的说：细菌、病菌或病毒是不会在健康的身体中发育的。他更相信当免疫系统较弱时，身体才可以成为一个受细菌等喜爱的宿主，或者说菌类病毒类的培养皿。
不过在生命的最后几天，Louis Pasteur终于还是承认Béchamps是对的，他说：« le microbe n'est rien,le terrain est tout »“微生物（病菌病毒）什么都不是，平衡的身体或者存在（un terrain sain）就是一切!”
在自然疗愈里面法语统称一个身体或者存在为TERRAIN。我也不知道中文用什么表达更准确，因为很粗直白的翻译就是土地的意思，反正就是一种【身体，或者存在】的意思吧。
其实Antoine Béchamps的论点，就是自然疗愈的基础理论：我们每天都生活在无数的菌群之中，不管多少生物的存在，当我们是一个平衡的身体存在，是不会提供给细菌病菌发育的机会的。
所以我们更注重身体功能的健康科普，跟日常修复以及保健。
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