近日,FDA授予新型双特异性抗体TJ-CD4B孤儿药称号,用于治疗胃癌患者,包括胃食管交界处癌(GEJ)。
那么,什么是孤儿药呢?
“孤儿药”又称为罕见药,是用于预防、治疗、诊断罕见病的药品。
虽然胃癌在中国属于高发癌症,但在欧美它却是一个“罕见病”,因此FDA授予TJ-CD4B孤儿药称号也不足为奇。这项称号也恰恰表明了FDA对于TJ-CD4B在胃癌等癌症领域的潜力以及潜在前景的认可!
与以往的胃癌靶向药物不同,TJ-CD4B是一种同时靶向Claudin 18.2和4-1BB双靶点的药物,这种“与众不同”到底有什么神奇之处?别着急,今天科普君就来给大家好好介绍一下这款“新星药物”!
首先,我们来看看Claudin 18.2和4-1BB这两个靶点分别是什么?
在机体产生肿瘤免疫应答的过程中,T细胞起到了至关重要的作用。而T细胞活化需要“双受体” 和“双信号”。其中,第二信号也叫做共刺激信号,4-1BB/4-1BBL就是一组重要的共刺激分子。
也就是说,4-1BB的表达可以刺激T细胞活化,进而产生肿瘤免疫,可见4-1BB在肿瘤免疫中起着重要的作用[1]。
在胃癌中,癌细胞的免疫状态与4-1BB/ 4-1BBL的表达状态有关,如果肿瘤细胞4-1BBL呈高表达,那么人体对于肿瘤细胞的杀伤作用会更强,反之,如果4-1BBL呈低表达,那么人体对于肿瘤的免疫监视作用便会减弱,更容易发生免疫逃逸[1]。
形象点来说,4-1BB就是我们身体中的“护卫”,激活4-1BB,使其表达增多,守护军团也就会越壮大,消灭和捕捉敌人(癌细胞)的能力也就越强。
Claudins是一个蛋白质家族,其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接,广泛分布于胃、胰腺和肺组织。Claudin 18.2是Claudin 家族的一员,并且只在癌细胞中广泛表达,所以Claudin 18.2成为了一种理想靶点[2]。幸运的是,有很大一部分胃癌患者存在Claudin 18.2的高表达,是Claudin 18.2抑制剂的潜在受益人群。
简而言之,Claudin 18.2的存在与癌细胞密不可分,抑制Claudin 18.2的表达,就能抑制癌细胞的转移。
从以上的介绍,大家可以发现这两个靶点作用相反,一个是我们的“朋友”,需要激活它,另一个则是我们的“敌人”,需要抑制它。
而TJ-CD4B,也称为ABL111,可以同时与这两个靶点特异结合,它具有独特的4-1BB结合表位,使其只有在与Claudin 18.2结合时才会激活T细胞。这种特性可以避免因4-1BB过度表达而过度激活T细胞从而引起全身免疫反应。
临床前研究表明,即便在Claudin 18.2低表达的情况下,TJ-CD4B仍能与肿瘤病灶结合,并产生优于其它4-1BB单克隆抗体的免疫活性。
怎么样,各位觅友是不是对TJ-CD4B期待满满了呢?相信在不远的将来,TJ-CD4B可以在胃癌治疗中大放异彩!
在前文中,我们了解到Claudin 18.2是胃癌十分重要且热门的新兴靶点之一,那么还有没有其他的药物是针对这一靶点的呢?
Zolbetuximab(IMAB362)是一款靶向Claudin 18.2的药物,目前已经在胃及胃食管交界处腺癌的治疗中展现出了强大的潜力。
根据最新发表于《肿瘤学年鉴》上的研究数据[3],使用Zolbetuximab联合EOX方案(表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨)治疗Claudin 18.2阳性的胃及胃食管交界处腺癌患者,无进展生存期取得了显著的延长。
具体来说,Claudin 18.2表达比例≥70%的患者,接受Zolbetuximab+EOX方案治疗的中位无进展生存期为9.0个月,中位总生存期为16.5个月;仅接受EOX方案治疗的中位无进展生存期为5.7个月,中位总生存期8.9个月。
采用Zolbetuximab治疗,患者的无进展生存期和总生存期延长了近一半!
我国自主研发的CT041属于CAR-T细胞免疫治疗方案,是靶向Claudin 18.2的CAR T细胞产品。
根据2021ESMO报告披露的临床数据[4],CT041在18例既往至少2线治疗失败的胃癌患者中,总体客观缓解率为61.1%,中位无进展生存期为5.4月,中位总生存期为9.5月。相较于已获批上市的胃癌药品,疗效有显著改善。
AB011注射液是一款重组人源化Claudin 18.2单克隆抗体药物,用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤。
它可通过抗体依赖细胞毒性(ADCC)和补体依赖细胞毒性(CDC)机制特异性杀伤CLDN18.2阳性的肿瘤细胞,临床前研究显示有显著的抑瘤效果。
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[1]顾诠,冯继锋.共刺激分子4-1BB与肿瘤治疗的研究进展[J].中国肿瘤外科杂志,2021,13(01):95-100.
[2]朱西. 靶向细胞间粘附分子抗体药物偶联物抗肿瘤作用及机制研究[D].中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所),2021.
[3]Sahin U, Türeci Ö, Manikhas G, et al. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol. 2021;32(5):609-619. doi:10.1016/j.annonc.2021.02.005
[4]C. Qi,Y. Qin. et al. CLDN 18.2-targeted CAR-T cell therapy in patients with cancers of the digestive system. 2021 ESMO, 1372O.