#娃哈哈奶茶运营公司变更背后：北京首店关闭，独立运营难度不小#
娃哈哈商业股份有限公司日前退出娃哈哈奶茶运营公司一事引关注。
新京报记者近期走访发现，娃哈哈奶茶在丰科万达广场的北京首家门店已关闭，此前能正常查询的娃哈哈奶茶官网也已经无法打开。
公开资料显示，娃哈哈奶茶从2019年12月开始全国性招商；2020年7月，娃哈哈奶茶在广州五山商圈开了全国首家门店，75岁的娃哈哈创始人宗庆后在开业当天还特意从杭州飞到广州为该门店站台，这也被视作娃哈哈方面为奶茶店做背书。
如今，娃哈哈退出其此前合作的奶茶店运营公司广州茶美饮品有限公司，并将“娃哈哈奶茶”微信公众号注册主体更换为集团旗下的浙江娃哈哈健康管理有限公司。种种行动被业内认为，娃哈哈可能要独立、直接运营奶茶业务。几位店主称，今年是与娃哈哈方面直接签约的。
业内人士指出，从售价来看，娃哈哈奶茶对标的是一点点、茶百道等已经为人熟知的茶饮品牌，但置身于一众竞争对手中，娃哈哈奶茶没有明显的优势。此外，奈雪的茶、喜茶的降价对娃哈哈也是一个打击。面临着新茶饮行业双巨头的挤压，娃哈哈奶茶下一步如何走还未可知。
北京首店关闭
3月底，新京报记者来到北京丰科万达广场，发现位于地下一层的娃哈哈奶茶门店已经封闭。门店原址上，一家来自西安的茶饮品牌“茶话弄”正在装修。
北京丰科万达广场地下一层的娃哈哈奶茶店已关闭，原店址上另一茶饮品牌正在装修。
周边店铺一名工作人员告诉新京报记者，娃哈哈奶茶已经关店一段时间了。感觉这家店生意还可以，不知道为啥会关闭。该工作人员还称，之前喝过这家的奶茶，就是AD钙奶的味道。丰科万达广场工作人员向新京报记者表示，娃哈哈奶茶关店原因是租约到期，目前门店已经有了替代的品牌。
2021年2月，娃哈哈奶茶北京首店在丰科万达广场开业，开业初期曾引起消费者关注。在开业两个月后，有媒体探访发现，娃哈哈奶茶的热度已经降低，没有出现消费者大排队的情况。虽然店内上了新品，但和喜茶、奈雪的茶等网红茶饮的明星新品比起来，娃哈哈的新品上线悄无声息，没有热度。
大众点评显示，北京目前只有两家娃哈哈奶茶门店，分别是熙悦天街店和长安天街店。4月1日，新京报记者来到娃哈哈奶茶熙悦天街店，菜单显示其价格最低的一款产品为老红糖珍珠奶茶，售价为10元；价格最高的一款名为“大吉大厘”的产品，售价达168元一份。
新京报记者看到，该门店的主打产品为“AD钙奶家族”，包括草莓乳酸钙奶、AD葡萄啵啵冰等多款添加了娃哈哈AD钙奶的产品。同时，有多瓶加大版AD钙奶被摆在店内显眼位置，门店里还张贴着“天生营养，自然好茶”的宣传标语。一位娃哈哈奶茶员工说，目前北京只有两家门店，均是加盟店。对于娃哈哈奶茶丰科万达广场首店的关闭，该员工称并不清楚。
公司变更欲独立运营奶茶？
娃哈哈奶茶，始于2019年。根据公开资料，娃哈哈奶茶2019年5月筹备，当年12月开始进行全国性招商。2020年5月，有网友在社交平台晒出了娃哈哈奶茶店开业的消息，让娃哈哈奶茶走到消费者视野中。
当时网上流传的一份《娃哈哈天生营养自然好茶合作手册》显示，娃哈哈奶茶店以轻资产加盟方式运营。加盟费用为28万元，包括店面评估、店面设计、店面装修、设备输出、技术培训等内容。其中，教学与实施项目服务费用5万元，内容包括店长与店员理论与实操培训、外卖项目指导、营运维护等。
据新京报记者当时了解，奶茶店项目由广州娃哈哈健康饮品有限公司负责运营。天眼查显示，该公司成立于2019年10月29日，由广东冠华健康产业有限公司、娃哈哈商业股份有限公司分别持有75%、25%股份。其中，娃哈哈商业股份有限公司的法定代表人是娃哈哈集团董事长宗庆后。宗庆后当时在合作寄语中表示，这是娃哈哈的“第三次创业”。
随着网上对娃哈哈奶茶的讨论越来越多，娃哈哈官方微博还在2020年5月15日回应称，“奶茶项目不是公司直营，是授权给合作伙伴在运营的。”即娃哈哈并非直接经营方，只是进行了商标授权，让运营方打了一手情怀牌。
天眼查信息显示，2022年3月10日，原广州娃哈哈健康饮品有限公司更名为广州茶美饮品有限公司，娃哈哈商业股份有限公司退出股东序列。目前广州茶美饮品有限公司由广东冠华健康产业有限公司100%持股。
值得注意的是，在娃哈哈退股之前，“娃哈哈奶茶”微信公众账号的主体已经更换为“浙江娃哈哈健康管理有限公司”，而这一主体由娃哈哈商业股份有限公司100%持股。
娃哈哈奶茶现在的运营公司究竟是哪一家？新京报记者注意到，目前广州茶美饮品有限公司在天眼查上的简介显示仍是：娃哈哈奶茶是一家连锁奶茶店，门店多数饮品继承了娃哈哈自有产品AD钙奶、乳酸奶的衣钵，并在此基础上添加了水果、抹茶、芝士等食材，定价在12元至22元之间，主打饮品除了AD芒芒波波冰、草莓乳酸钙奶等AD钙奶+果茶外，还开发了芝士营养快线系列和爽歪歪系列。
3月31日，新京报记者联系广州茶美饮品有限公司，电话无人接听。此外，在娃哈哈奶茶店购买奶茶后获得的小票上显示的400电话也无法接通。
4月11日，新京报记者联系到一位娃哈哈奶茶加盟店的店主，该店主称，与娃哈哈奶茶的合作是一年一签，此前是与原广州娃哈哈健康饮品有限公司签约，从今年开始合同改为与娃哈哈方面直接签约。其还称“目前暂时不开放加盟了。”同日，另外一位加盟商告诉新京报记者，今年年初，其接到公司的通知，需要更新合同，以前的合同作废。“新合同换了一家公司签约，不是以前的公司了。听说娃哈哈跟那边的公司在交接，具体什么情况我们也不知道。有一个比较大的变化就是，以前基本上每个月都会有产品更新以及宣传推广，这个月几乎都没有了，有时候有一些问题问总部那边，回复也很不及时。生意确实是不好，成本很高，客流量比较少。”
就娃哈哈奶茶相关问题，新京报记者也同时联系了娃哈哈公关部负责人，截至发稿，尚未收到回复。
业内认为，不论是从合资公司撤股，还是公众号账号主体的变更，都意味着娃哈哈或许要通过这次变动独立运营奶茶业务，真正进行“第三次创业”。
资深投资人吴晓鹏对新京报记者表示，传统饮料企业转型是个美好理想，而娃哈哈选择了离自己最远的路。新式茶饮，既要靠社交属性、故事能力、差异定位带来的品牌力，又要靠消费者洞察、供应链管理、创业者激情带来的持续迭代的产品力，娃哈哈奶茶从设立初始就先天不足。
面临茶饮多品牌竞争
从新茶饮行业各品牌客单价来看，整体行业呈现出金字塔结构。最顶端的是奈雪的茶、喜茶两大品牌，被业内视为新茶饮的双子星。接下来则是茶颜悦色、茶百道等品牌，这类品牌的价格多在15元-25元之间，属于当前新茶饮的主流消费带。再向下则是目前新茶饮行业拥有最多门店数的蜜雪冰城。
而娃哈哈奶茶除个别产品外，价格均在茶百道、一点点、CoCo都可等品牌的价格区间内，这些品牌也是其最直接的竞争对手。
根据町芒研究院发布的《2022现制茶饮行业研究报告》显示，目前我国现制茶饮市场规模已达千亿元，近年实现高速增长，市场占比由2015年的16.4%增长至2020年的27.7%。2021年全国现制茶饮门店数量已突破50万家，全国市场年消费金额已超过1400亿元。现制茶饮预计未来将成为茶饮行业最大的子赛道。
逐渐扩大的赛道，引发行业“内卷”出现。今年2月，喜茶宣布完成全面产品调价，今年内不再推出29元以上的饮品类新品，并承诺现有产品在今年内绝不涨价。今年3月底，奈雪的茶也官宣多款产品下调价格，全面告别“3字头”，价格降幅最多达10元。
头部品牌的价格下调，对娃哈哈奶茶所在的中端价格带品牌将带来巨大冲击。中国商业联合会专家委员会委员、北京国际商贸中心研究基地首席专家赖阳对新京报记者说，新茶饮市场从蓝海已经发展成红海，竞争压力越来越大。在这样的背景下，价格较高的新茶饮品牌也感受到了价格战的压力，因此头部品牌开始考虑要适配更多的消费人群，价格下调是一种选择，但不是唯一的道路。
根据窄门餐眼数据显示，目前娃哈哈奶茶有312家门店，2019年开店1家，2020年开店238家，目前开业中的门店是258家，暂停的有54家。事实上，开店以来娃哈哈奶茶也引起了部分加盟商的不满。根据AI财经社2021年9月报道，有多名娃哈哈奶茶店的加盟商爆料称，加盟后门店持续亏损，品牌“没有直营店却直接开放加盟，口头承诺虚假消息”，不少加盟商只能闭店转让减少损失。
吴晓鹏认为，近年来新生的优秀创业者都是在激烈的竞争中拼出来的，其离市场更近，没有业绩包袱，相比娃哈哈这样想转型的老企业明显更有竞争力，娃哈哈做现制饮品不是个好的战略选项，目前还没有看到娃哈哈带给行业有力的变化。#娃哈哈# #娃哈哈营养快线#
娃哈哈商业股份有限公司日前退出娃哈哈奶茶运营公司一事引关注。
新京报记者近期走访发现，娃哈哈奶茶在丰科万达广场的北京首家门店已关闭，此前能正常查询的娃哈哈奶茶官网也已经无法打开。
公开资料显示，娃哈哈奶茶从2019年12月开始全国性招商；2020年7月，娃哈哈奶茶在广州五山商圈开了全国首家门店，75岁的娃哈哈创始人宗庆后在开业当天还特意从杭州飞到广州为该门店站台，这也被视作娃哈哈方面为奶茶店做背书。
如今，娃哈哈退出其此前合作的奶茶店运营公司广州茶美饮品有限公司，并将“娃哈哈奶茶”微信公众号注册主体更换为集团旗下的浙江娃哈哈健康管理有限公司。种种行动被业内认为，娃哈哈可能要独立、直接运营奶茶业务。几位店主称，今年是与娃哈哈方面直接签约的。
业内人士指出，从售价来看，娃哈哈奶茶对标的是一点点、茶百道等已经为人熟知的茶饮品牌，但置身于一众竞争对手中，娃哈哈奶茶没有明显的优势。此外，奈雪的茶、喜茶的降价对娃哈哈也是一个打击。面临着新茶饮行业双巨头的挤压，娃哈哈奶茶下一步如何走还未可知。
北京首店关闭
3月底，新京报记者来到北京丰科万达广场，发现位于地下一层的娃哈哈奶茶门店已经封闭。门店原址上，一家来自西安的茶饮品牌“茶话弄”正在装修。
北京丰科万达广场地下一层的娃哈哈奶茶店已关闭，原店址上另一茶饮品牌正在装修。
周边店铺一名工作人员告诉新京报记者，娃哈哈奶茶已经关店一段时间了。感觉这家店生意还可以，不知道为啥会关闭。该工作人员还称，之前喝过这家的奶茶，就是AD钙奶的味道。丰科万达广场工作人员向新京报记者表示，娃哈哈奶茶关店原因是租约到期，目前门店已经有了替代的品牌。
2021年2月，娃哈哈奶茶北京首店在丰科万达广场开业，开业初期曾引起消费者关注。在开业两个月后，有媒体探访发现，娃哈哈奶茶的热度已经降低，没有出现消费者大排队的情况。虽然店内上了新品，但和喜茶、奈雪的茶等网红茶饮的明星新品比起来，娃哈哈的新品上线悄无声息，没有热度。
大众点评显示，北京目前只有两家娃哈哈奶茶门店，分别是熙悦天街店和长安天街店。4月1日，新京报记者来到娃哈哈奶茶熙悦天街店，菜单显示其价格最低的一款产品为老红糖珍珠奶茶，售价为10元；价格最高的一款名为“大吉大厘”的产品，售价达168元一份。
新京报记者看到，该门店的主打产品为“AD钙奶家族”，包括草莓乳酸钙奶、AD葡萄啵啵冰等多款添加了娃哈哈AD钙奶的产品。同时，有多瓶加大版AD钙奶被摆在店内显眼位置，门店里还张贴着“天生营养，自然好茶”的宣传标语。一位娃哈哈奶茶员工说，目前北京只有两家门店，均是加盟店。对于娃哈哈奶茶丰科万达广场首店的关闭，该员工称并不清楚。
公司变更欲独立运营奶茶？
娃哈哈奶茶，始于2019年。根据公开资料，娃哈哈奶茶2019年5月筹备，当年12月开始进行全国性招商。2020年5月，有网友在社交平台晒出了娃哈哈奶茶店开业的消息，让娃哈哈奶茶走到消费者视野中。
当时网上流传的一份《娃哈哈天生营养自然好茶合作手册》显示，娃哈哈奶茶店以轻资产加盟方式运营。加盟费用为28万元，包括店面评估、店面设计、店面装修、设备输出、技术培训等内容。其中，教学与实施项目服务费用5万元，内容包括店长与店员理论与实操培训、外卖项目指导、营运维护等。
据新京报记者当时了解，奶茶店项目由广州娃哈哈健康饮品有限公司负责运营。天眼查显示，该公司成立于2019年10月29日，由广东冠华健康产业有限公司、娃哈哈商业股份有限公司分别持有75%、25%股份。其中，娃哈哈商业股份有限公司的法定代表人是娃哈哈集团董事长宗庆后。宗庆后当时在合作寄语中表示，这是娃哈哈的“第三次创业”。
随着网上对娃哈哈奶茶的讨论越来越多，娃哈哈官方微博还在2020年5月15日回应称，“奶茶项目不是公司直营，是授权给合作伙伴在运营的。”即娃哈哈并非直接经营方，只是进行了商标授权，让运营方打了一手情怀牌。
天眼查信息显示，2022年3月10日，原广州娃哈哈健康饮品有限公司更名为广州茶美饮品有限公司，娃哈哈商业股份有限公司退出股东序列。目前广州茶美饮品有限公司由广东冠华健康产业有限公司100%持股。
值得注意的是，在娃哈哈退股之前，“娃哈哈奶茶”微信公众账号的主体已经更换为“浙江娃哈哈健康管理有限公司”，而这一主体由娃哈哈商业股份有限公司100%持股。
娃哈哈奶茶现在的运营公司究竟是哪一家？新京报记者注意到，目前广州茶美饮品有限公司在天眼查上的简介显示仍是：娃哈哈奶茶是一家连锁奶茶店，门店多数饮品继承了娃哈哈自有产品AD钙奶、乳酸奶的衣钵，并在此基础上添加了水果、抹茶、芝士等食材，定价在12元至22元之间，主打饮品除了AD芒芒波波冰、草莓乳酸钙奶等AD钙奶+果茶外，还开发了芝士营养快线系列和爽歪歪系列。
3月31日，新京报记者联系广州茶美饮品有限公司，电话无人接听。此外，在娃哈哈奶茶店购买奶茶后获得的小票上显示的400电话也无法接通。
4月11日，新京报记者联系到一位娃哈哈奶茶加盟店的店主，该店主称，与娃哈哈奶茶的合作是一年一签，此前是与原广州娃哈哈健康饮品有限公司签约，从今年开始合同改为与娃哈哈方面直接签约。其还称“目前暂时不开放加盟了。”同日，另外一位加盟商告诉新京报记者，今年年初，其接到公司的通知，需要更新合同，以前的合同作废。“新合同换了一家公司签约，不是以前的公司了。听说娃哈哈跟那边的公司在交接，具体什么情况我们也不知道。有一个比较大的变化就是，以前基本上每个月都会有产品更新以及宣传推广，这个月几乎都没有了，有时候有一些问题问总部那边，回复也很不及时。生意确实是不好，成本很高，客流量比较少。”
就娃哈哈奶茶相关问题，新京报记者也同时联系了娃哈哈公关部负责人，截至发稿，尚未收到回复。
业内认为，不论是从合资公司撤股，还是公众号账号主体的变更，都意味着娃哈哈或许要通过这次变动独立运营奶茶业务，真正进行“第三次创业”。
资深投资人吴晓鹏对新京报记者表示，传统饮料企业转型是个美好理想，而娃哈哈选择了离自己最远的路。新式茶饮，既要靠社交属性、故事能力、差异定位带来的品牌力，又要靠消费者洞察、供应链管理、创业者激情带来的持续迭代的产品力，娃哈哈奶茶从设立初始就先天不足。
面临茶饮多品牌竞争
从新茶饮行业各品牌客单价来看，整体行业呈现出金字塔结构。最顶端的是奈雪的茶、喜茶两大品牌，被业内视为新茶饮的双子星。接下来则是茶颜悦色、茶百道等品牌，这类品牌的价格多在15元-25元之间，属于当前新茶饮的主流消费带。再向下则是目前新茶饮行业拥有最多门店数的蜜雪冰城。
而娃哈哈奶茶除个别产品外，价格均在茶百道、一点点、CoCo都可等品牌的价格区间内，这些品牌也是其最直接的竞争对手。
根据町芒研究院发布的《2022现制茶饮行业研究报告》显示，目前我国现制茶饮市场规模已达千亿元，近年实现高速增长，市场占比由2015年的16.4%增长至2020年的27.7%。2021年全国现制茶饮门店数量已突破50万家，全国市场年消费金额已超过1400亿元。现制茶饮预计未来将成为茶饮行业最大的子赛道。
逐渐扩大的赛道，引发行业“内卷”出现。今年2月，喜茶宣布完成全面产品调价，今年内不再推出29元以上的饮品类新品，并承诺现有产品在今年内绝不涨价。今年3月底，奈雪的茶也官宣多款产品下调价格，全面告别“3字头”，价格降幅最多达10元。
头部品牌的价格下调，对娃哈哈奶茶所在的中端价格带品牌将带来巨大冲击。中国商业联合会专家委员会委员、北京国际商贸中心研究基地首席专家赖阳对新京报记者说，新茶饮市场从蓝海已经发展成红海，竞争压力越来越大。在这样的背景下，价格较高的新茶饮品牌也感受到了价格战的压力，因此头部品牌开始考虑要适配更多的消费人群，价格下调是一种选择，但不是唯一的道路。
根据窄门餐眼数据显示，目前娃哈哈奶茶有312家门店，2019年开店1家，2020年开店238家，目前开业中的门店是258家，暂停的有54家。事实上，开店以来娃哈哈奶茶也引起了部分加盟商的不满。根据AI财经社2021年9月报道，有多名娃哈哈奶茶店的加盟商爆料称，加盟后门店持续亏损，品牌“没有直营店却直接开放加盟，口头承诺虚假消息”，不少加盟商只能闭店转让减少损失。
吴晓鹏认为，近年来新生的优秀创业者都是在激烈的竞争中拼出来的，其离市场更近，没有业绩包袱，相比娃哈哈这样想转型的老企业明显更有竞争力，娃哈哈做现制饮品不是个好的战略选项，目前还没有看到娃哈哈带给行业有力的变化。#娃哈哈# #娃哈哈营养快线#
辉瑞近期5.25亿美元收购了Reviral引发不少关注。这次收购主要是看中了Reviral处于二期临床的靶向呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白的膜融合抑制剂，和一期临床的N蛋白抑制剂。
收购之后，辉瑞在新冠疫苗和口服药上的双线成功有望被复制到RSV的研发当中。
RSV的疫苗和中和抗体药物的研发进展之前提过多次。例如可以看这个：https://t.cn/A66ERMBN
辉瑞旗下的RSV疫苗被称为“RSVpreF”。preF是“融合前构象F蛋白”的意思。我觉得他们用这个名字应该给Jason商标使用费，毕竟连他们的负责人都称Jason是“PreF之父”。这款疫苗在当下四大巨头RSV疫苗的竞争中处于领先地位。
关于靶向F蛋白的膜融合抑制剂这里也详细说一点。与我博后实验室有不少关联。
如之前所说，RSV在婴儿当中危害性很高，但治疗手段则匮乏。因而针对RSV的小分子药物竞争也很激烈。大约20年前的时候有几个靶向RSV F蛋白的小分子被报道，核心都是苯并咪唑基团，都能够达到纳摩尔级别的抑制活性。
强生当时筛选了一个小分子，称为JNJ-2408068。随后对该分子进行优化，开发出了TMC-353121，主要是在保留高活性的同时降低组织驻留。
2009年，强生第一个报道了关于这类小分子的结构生物学研究。
在当时， RSV蛋白的全长结构未知。于是他们解析了一个融合后三聚体六螺旋束结合其小分子TMC353121的结构。他们的结构显示小分子结合于融合后构象F蛋白，并破坏了其融合后构象导致不能完成膜融合。他们认为这是小分子能抑制F蛋白活性的一个主要原因。这都被认为是正确的模型。但是这个模型并不能解释一些问题，包括之后发现的，逃逸突变并不在晶体结构展示的结合面附近。事实上，这个结构是有问题的，是Artifact，并不能解释真正的机制，而认识到这一点要到六年以后，有赖于对RSV F蛋白的结构研究的长足进展。
2011年和2013年Jason分别解析了RSV F蛋白融合后和融合前的两种构象的结构，之后又用结构生物学的手段稳定了融合前构象F蛋白，随即开启了关于RSV疫苗和药物研究的新篇章。
于是在稳定PreF之后，Jason开始尝试解析这类小分子与PreF的复合物结构。这是Jason独立之后的第一个课题，实验室的最早的研究生Mike负责了这项工作，迅速否定了上面提出的结构机理。ITC显示这类小分子其实不结合PostF，而是以高亲和力结合PreF。结构显示，这类小分子其实结合于PreF的三聚体疏水核心处（如图1），作用机理是通过结合稳定了三聚体构象，从而抑制了向PostF的转变。原理非常清晰，而且与观察到的逃逸突变数据相吻合。文章同时验证了强生的三个小分子，以及BMS的BMS-433771，也显示不同公司筛选出的这一类分子其实作用机制都大同小异，大概殊途同归吧。
我是结构生物学出身的。通过以上例子再次提醒一下：眼见为实未必是对的，通过结构得出错误结论的例子屡见不鲜，不要过度迷信结构。
目前这一类分子也到了关键的二期、三期临床试验环节。
强生之前一直聚焦于TMC-353121，但最近好像更多倾向于JNJ-53718678，又称Rilematovir。该分子的开发过程似乎没有披露。目前根据公来信息，二期试验将于2023年结束，三期将结束于2025年。
Revival主要产品是RV521，又称Sisunatovir。大致进展同步，二期将于明年结束。辉瑞重金押注，大概也是要PK强生，要赌一把的节奏。
当然机制清晰，前期进展良好也不意味着一定成功。抗感染药物巨头Gilead曾经很有希望的同类小分子GS-5806 （Presatovir）在一期临床显示效果良好，却在二期临床中折戟沉沙。
查资料的时候了解到，这类小分子其实还有中国公司扮演重要角色。爱科百发（Ark Biosciences Inc.）有一款类似的小分子AK0529 （Ziresovir，爱司韦）。这款小分子最初来源于罗氏中国。根据评论区网友提醒，这款小分子药物本月初刚刚宣布在三期试验中达到主要终点，本实验设计是治疗RSV感染的住院婴幼儿（图2）。结果相当好，并且这应该是全球首个，也算是弯道超车吧，希望早日上市。
从第一个这类小分子被发现，到现在走上晚期临床，已是20年时间。这是真正的新药研发进程。与新冠一样，也是学术界与工业界互动的研发过程，根本上得益于学术界对于RSV侵染机制，尤其是F蛋白构象改变机制的持之以恒的研究。
#微博健康公开课#
收购之后，辉瑞在新冠疫苗和口服药上的双线成功有望被复制到RSV的研发当中。
RSV的疫苗和中和抗体药物的研发进展之前提过多次。例如可以看这个：https://t.cn/A66ERMBN
辉瑞旗下的RSV疫苗被称为“RSVpreF”。preF是“融合前构象F蛋白”的意思。我觉得他们用这个名字应该给Jason商标使用费，毕竟连他们的负责人都称Jason是“PreF之父”。这款疫苗在当下四大巨头RSV疫苗的竞争中处于领先地位。
关于靶向F蛋白的膜融合抑制剂这里也详细说一点。与我博后实验室有不少关联。
如之前所说，RSV在婴儿当中危害性很高，但治疗手段则匮乏。因而针对RSV的小分子药物竞争也很激烈。大约20年前的时候有几个靶向RSV F蛋白的小分子被报道，核心都是苯并咪唑基团，都能够达到纳摩尔级别的抑制活性。
强生当时筛选了一个小分子，称为JNJ-2408068。随后对该分子进行优化，开发出了TMC-353121，主要是在保留高活性的同时降低组织驻留。
2009年，强生第一个报道了关于这类小分子的结构生物学研究。
在当时， RSV蛋白的全长结构未知。于是他们解析了一个融合后三聚体六螺旋束结合其小分子TMC353121的结构。他们的结构显示小分子结合于融合后构象F蛋白，并破坏了其融合后构象导致不能完成膜融合。他们认为这是小分子能抑制F蛋白活性的一个主要原因。这都被认为是正确的模型。但是这个模型并不能解释一些问题，包括之后发现的，逃逸突变并不在晶体结构展示的结合面附近。事实上，这个结构是有问题的，是Artifact，并不能解释真正的机制，而认识到这一点要到六年以后，有赖于对RSV F蛋白的结构研究的长足进展。
2011年和2013年Jason分别解析了RSV F蛋白融合后和融合前的两种构象的结构，之后又用结构生物学的手段稳定了融合前构象F蛋白，随即开启了关于RSV疫苗和药物研究的新篇章。
于是在稳定PreF之后，Jason开始尝试解析这类小分子与PreF的复合物结构。这是Jason独立之后的第一个课题，实验室的最早的研究生Mike负责了这项工作，迅速否定了上面提出的结构机理。ITC显示这类小分子其实不结合PostF，而是以高亲和力结合PreF。结构显示，这类小分子其实结合于PreF的三聚体疏水核心处（如图1），作用机理是通过结合稳定了三聚体构象，从而抑制了向PostF的转变。原理非常清晰，而且与观察到的逃逸突变数据相吻合。文章同时验证了强生的三个小分子，以及BMS的BMS-433771，也显示不同公司筛选出的这一类分子其实作用机制都大同小异，大概殊途同归吧。
我是结构生物学出身的。通过以上例子再次提醒一下：眼见为实未必是对的，通过结构得出错误结论的例子屡见不鲜，不要过度迷信结构。
目前这一类分子也到了关键的二期、三期临床试验环节。
强生之前一直聚焦于TMC-353121，但最近好像更多倾向于JNJ-53718678，又称Rilematovir。该分子的开发过程似乎没有披露。目前根据公来信息，二期试验将于2023年结束，三期将结束于2025年。
Revival主要产品是RV521，又称Sisunatovir。大致进展同步，二期将于明年结束。辉瑞重金押注，大概也是要PK强生，要赌一把的节奏。
当然机制清晰，前期进展良好也不意味着一定成功。抗感染药物巨头Gilead曾经很有希望的同类小分子GS-5806 （Presatovir）在一期临床显示效果良好，却在二期临床中折戟沉沙。
查资料的时候了解到，这类小分子其实还有中国公司扮演重要角色。爱科百发（Ark Biosciences Inc.）有一款类似的小分子AK0529 （Ziresovir，爱司韦）。这款小分子最初来源于罗氏中国。根据评论区网友提醒，这款小分子药物本月初刚刚宣布在三期试验中达到主要终点，本实验设计是治疗RSV感染的住院婴幼儿（图2）。结果相当好，并且这应该是全球首个，也算是弯道超车吧，希望早日上市。
从第一个这类小分子被发现，到现在走上晚期临床，已是20年时间。这是真正的新药研发进程。与新冠一样，也是学术界与工业界互动的研发过程，根本上得益于学术界对于RSV侵染机制，尤其是F蛋白构象改变机制的持之以恒的研究。
#微博健康公开课#
嫌烦的直接取关哈[嘻嘻]因为我发现这个数字近期来回上下变了好几次了。
微博是个比较私密的空间，你不想看见我的杂七杂八的情绪或者不想让我看见你的相关动态，我都能理解。直接取关，别有负担[嘻嘻][嘻嘻]。有些朋友确实是只适合微信朋友圈程度的好友关系，“过于亲密”反倒累赘。[嘻嘻]。但我有好几个朋友都是因为微博才增加了解，变得更熟更紧密的，所以我也不会减少我的更博频率的。[嘻嘻]
微博是个比较私密的空间，你不想看见我的杂七杂八的情绪或者不想让我看见你的相关动态，我都能理解。直接取关，别有负担[嘻嘻][嘻嘻]。有些朋友确实是只适合微信朋友圈程度的好友关系，“过于亲密”反倒累赘。[嘻嘻]。但我有好几个朋友都是因为微博才增加了解，变得更熟更紧密的，所以我也不会减少我的更博频率的。[嘻嘻]
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