前言
随着基因检测技术的精进、对驱动基因认识的深入以及药物的更新迭代，肿瘤诊疗正依托科技的发展逐步迈入“个性化精准治疗”的时代。以神经营养性受体酪氨酸激酶（NTRK）为代表的罕见靶点逐渐为人所熟知，并成为肿瘤患者的重要诊疗靶点。近期，靶向NTRK的恩曲替尼重磅登陆欧洲肺癌大会（ELCC）。其在中国（中国大陆、中国香港及中国台湾）NTRK基因融合阳性实体瘤患者中的客观缓解率（ORR）高达81.0%。医脉通特邀上海交通大学附属胸科医院陆舜教授进行采访，分享NTRK基因融合实体瘤患者的精准诊疗现状及恩曲替尼中国人群数据的重要意义。
陆舜教授
主任医师、博士生导师
上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家
享受国务院特殊津贴
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
上海市医学会肿瘤学会主任委员
中华医学会肿瘤学会委员，肺癌专业委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国际合作课题1项；国家新药创新重大专项1项，863重大课题子课题2项；国家自然基金面上项目1项
NTRK——罕见却广泛分布的重要靶点
“个体化精准诊疗”时代，基于分子生物标记物等的肿瘤精准诊疗理念已在多个瘤种中推广、实行。精准诊疗的发展打破了瘤种对治疗方案的限制，使得具有相同驱动基因的不同瘤种患者可接受相同靶向治疗方案，实现以靶点为导向的“异病同治”。其中，NTRK基因在对众多靶点的“异病同治”探索中大放异彩。
自1982年发现NTRK基因以来，研究者发现了多种形式的NTRK基因改变，其中NTRK基因融合是最明确的致癌驱动因素，并在多个瘤种中表达1-2。有研究显示， NTRK基因融合的整体发生率为 0.30%，不同肿瘤的NTRK基因融合发生率因瘤种和年龄而有所差异3。
上海交通大学附属胸科医院陆舜教授表示，虽然NTRK基因融合在多个常见瘤种中的发生率较低，其在肺癌中的发生率仅为1-3‰，但由于庞大的肿瘤患者人群基数，具有该融合突变的患者数量仍然可观。目前，TRK抑制剂在我国临床可及率及使用率较低，临床诊疗中仍存在大量未满足需求。
立足中国人群，指导NTRK基因融合人群诊疗
既往的一项汇总分析显示，恩曲替尼在NTRK基因融合实体瘤患者中的ORR达到61.2%，中位缓解持续时间（mDoR）为20.0个月（截至2020年8月31日）。STARTRK-2研究中恩曲替尼在中国亚组中的疗效及安全性数据震撼登陆2022年ELCC大会，向世界展现其强劲的血脑穿透能力与优异的生存获益。
经盲法独立中央审查（BICR）评估，恩曲替尼在21例NTRK基因融合实体瘤患者中的ORR可达81.0%，其中76.2%为局部缓解（PR），4.8%为完全缓解（CR），中位无进展生存期（mPFS）为30.3个月。虽然中位DoR及中位总生存期（OS）目前不可评估，但恩曲替尼已在中国NTRK基因融合实体瘤人群中展现出长期生存获益的潜力。除了NTRK基因融合实体瘤，恩曲替尼在ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中亦展现出了同样优异的疗效，其客观缓解率（ORR）达63.2%，中位OS达40.2个月4。
图1. 恩曲替尼中国人群全身疗效数据4
在采访中，陆舜教授表示此次中国亚组数据不仅揭示了恩曲替尼在中国人群中良好的全身疗效，亦展现出其在中枢神经系统（CNS）中的强劲疗效。经BICR评估，恩曲替尼在5例CNS转移NTRK基因融合实体瘤患者中的颅内ORR达100%。在安全性方面，该研究结果与既往的报道一致，治疗相关不良事件（TRAEs）多为1-2级，未发生致死性TRAEs。在NTRK基因融合实体瘤患者中，因TRAEs导致的停药率为0%，最常见的TRAEs为体重增加、味觉障碍、天冬氨酸转氨酶升高4。
图2. 恩曲替尼中国人群颅内疗效数据4
陆舜教授强调，既往诊疗方案的疗效难以令临床医师及患者满意，恩曲替尼兼顾全身与颅内疗效，为NTRK与ROS1基因融合患者带来显著的生存获益与颅内疗效。此次公布的中国人群疗效数据卓越，且与既往的全球人群数据吻合，有望推动恩曲替尼在中国获批NTRK泛瘤种相关适应证，为中国NTRK基因融合实体瘤患者带来疗效更优的治疗选择，改善临床未满足需求，开启NTRK基因融合精准治疗的新篇章。
改善NTRK诊断现状，奠定精准治疗基石
NTKR基因融合呈现高度混杂。迄今为止，研究者已发现超过80种不同的NTRK融合伙伴基因，包括ETV6、TPM3以及LMNA等多种伙伴基因2。免疫组织化学（IHC）、逆转录‐聚合酶链式反应（RT‐PCR）、荧光原位杂交（FISH）、下一代基因测序NGS等是目前NTRK基因融合的主要检测方法。由于NTRK基因融合的变异性较大，现有的检测方法虽无法适用于所有检测场景，但可依据诊断需求，个性化选择诊断方式。
IHC灵敏度较低，但其可作为一种行之有效的筛选技术来识别具有潜在NTRK基因融合的患者。FISH是融合基因检测的金标准，但是一组FISH探针通常只能用于一种基因的融合突变检测，难以兼顾时间及经济成本。目前，RT‐PCR与NGS可实现多基因的同步检测，其中RT‐PCR可针对已知融合设计探针，报告时效快。但是陆舜教授指出，NTRK基因融合位点可位于外显子和内含子，不仅增加了融合位点的复杂性，也向RT-PCR的体系设计提出挑战。
相较于IHC，NGS的假阳性及假阴性率更低，且能够检测未知NTRK基因融合，因此其成为识别NTRK基因融合患者的重要方式，并获得了ESMO指南的推荐5-6。目前国内NTRK检测panel选择较多，尚无对应的检测规范。陆舜教授建议，NTRK检测规范的制定是未来NTRK基因融合实体瘤精准诊疗的重要发展方向。
此外，由于NTRK基因融合在常见肿瘤中的发生率相对较低，加之临床医师及患者对于NTRK基因融合的认知程度不足，NTRK检测整体仍面临着临床检出率低、检测不受重视的窘境。因此，加强NTRK临床检测意识，优化检测方案，建立相关检测规范，构筑NTRK基因融合检测的良好环境是实现NTRK精准诊疗的重要基石。