#科学家首次揭示人类的中耳曾是鱼类用来呼吸的鳃# 目前，已经有充分胚胎和化石证据证明我们的中耳是从鱼类的喷水孔演化而来，而鱼类的喷水孔又是从何而来？这是困扰学术界长达百年的世纪难题。
近日，中科院古脊椎动物与古人类研究所研究员盖志琨联合中、英、瑞（瑞典）三国科学家，以第一作者身份在《生态和演化前沿》发表了有关脊椎动物喷水孔起源的最新研究成果，首次揭示人类的中耳曾经是鱼类用来呼吸的鳃。
人类中耳包括鼓膜室、传导声音的三块听小骨和通向口腔的咽鼓管等，是人类拥有灵敏听觉的秘诀所在。 鱼类的喷水孔是位于眼睛之后，颌弓和舌弓之间一个只含有假鳃的不完整鳃裂，是鱼类非常重要的呼吸器官。在软骨鱼类中，喷水孔主要用来吸入水流，是底栖软骨鱼类适应海底生活的生存秘诀，而在原始的硬骨鱼类中，喷水孔主要用来呼吸空气，它是研究早期肉鳍鱼类如何登上陆地呼吸空气，适应陆地生活的重要参照。
困扰学术界的百年难题
早在1822年，法国解剖学家圣西兰就发表了他的经典著作《解剖哲学》, 先验性的提出了不同门类脊椎动物相似器官很可能演化自同一原型。这可能是科学史上对鱼类喷水孔起源的最早的科学猜想。1872年，德国著名解剖学家卡尔·根格包尔（Carl Gegenbaur）第一个从详细的解剖学（包括鳃弓、脑神经、肌肉等）角度，提出了脊椎动物头部的分节理论，认为脊椎动物的颌弓和舌弓跟后面普通的鳃弓一样，是系列同源构造，都是头部的分节之一。
1937年，英国古生物学家沃特森（Watson）进一步提出了 “自由舌弓理论”（aphetohyoidean theory），该理论认为：有颌类中支持颌弓的舌弓最初并不与颌弓相关节 ，而是一个普通的鳃弓， 因此在颌弓和舌弓之间应该具有一个完整的，尚未退化的鳃裂，而非喷水孔，从而代表了早期有颌类的一个原始状态。
这一观点激发了二十世纪古生物学家在早期有颌类的颌弓和舌弓之间寻找这样一个未退化鳃裂的热潮。经过一个世纪的寻找，各国古生物学家仔细查验了现生无颌类和早期有颌类中所有盾皮鱼类、棘鱼类、软骨鱼类和硬骨鱼类的化石，也没有找到确切化石证据。
来自中国的化石证据
从2002年起，研究团队就在浙江长兴志留纪地层中开展野外工作，并在这里找到了一种最为原始的真盔甲鱼化石，后来把它命名为曙鱼（Shuyu）。这些曙鱼化石都是具有三维立体软骨脑颅保存的珍贵标本，而且个头而都非常的小，只有我们的指甲盖那么大，非常适合应用大科学装置同步辐射X射线显微成像技术进行三维无损扫描。
2006年，研究团队把曙鱼的脑颅标本带到了位于瑞士苏黎世的瑞士光源进行了无损扫描。
之后又应用三维重建软件对曙鱼的脑颅进行三维虚拟复原，前后历时5年总共完成了七件曙鱼脑颅化石的三维重建，在只有指甲大小的脑颅里，几乎重现了曙鱼所有脑区、感觉器官及头部神经与血管的通道。
此次研究团队通过对曙鱼脑颅三维虚拟模型的深入研究发现，盔甲鱼类所谓的鳃间脊实际上是鳃弓的背侧部分，这与瑞典古生物学家斯天秀1927年对骨甲鱼类的推测如出一辙，也就是说盔甲鱼类的鳃弓跟脑颅愈合成一个主要起防护作用的头甲，这又跟龟鳖类的肋骨扩大愈合成龟甲有着异曲同工之妙。
与骨甲鱼类相比，曙鱼的整个鳃弓还保持了整个脊椎动物的原始状态，因此，很容易从拓扑位置识别出颌弓和舌弓，它的颌弓正好位于眶孔之后，形成眶后壁，而且盔甲鱼只有7对咽弓，分别对应有颌类的颌弓、舌弓和5对鳃弓。
同时，曙鱼脑神经也得到了很精确复原，颜面神经从后脑发出后，沿着内耳前半规管一直通向了眼睛之后的第一鳃囊。因此，鳃囊数目、拓扑学、形态学和神经支配等多方面证据，均指向了盔甲鱼眼睛后面的一个鳃囊就是位于颌弓和舌弓之间的舌颌囊。
从形态上判断，舌颌囊跟后面的5个鳃囊并无二致，而且开口于头甲腹面，并不像喷水孔那样开口于头甲背面，因此基本判断盔甲鱼的舌颌囊还是一个未退化的鳃囊。但是要想证明它是一个具有正常呼吸功能的鳃，还缺少整个证据链条中的最后一环，即找到在该鳃囊中存在鳃丝的化石证据。
为此研究团队又在云南曲靖早泥盆世地层开展了长达数年的野外发掘工作。经过研究团队持续不懈的努力，终于在曲靖面店水库附近西山村组深灰色粉砂岩中首次采集到了第一个在眼睛后第一鳃囊中完整保存鳃丝印痕的宽甲鱼的新材料，从而进一步证明了盔甲鱼眼睛后的第一鳃囊是具有正常呼吸功能的鳃，而非退化的喷水孔，从而为脊椎动物喷水孔的起源提供了最为确切的解剖证据和化石证据。
咽鼓管曾是鱼类呼吸的主要通道
在此基础上，研究团队综述了喷水孔从无颌类到四足动物的演化历程，从而建立起了喷水孔从无颌类的鳃到人类中耳的演化序列。
该序列表明：随着盔甲鱼类成对鼻囊的分裂，头甲前发育了异常发达的中背孔（单鼻孔），来充当吸入水流的主要呼吸器官，因此颌弓和舌弓之间的舌颌囊首次发育成了一个完整的鳃囊， 该鳃囊跟后面5个正常的鳃囊一样具有完整的前后半鳃， 半鳃具有鳃丝，是气体交换的主要场所。
随着颌和双鼻孔的起源，有颌类成功演化出了双鼻孔， 但是双鼻孔并不与口腔相通， 没有呼吸功能，只有嗅觉功能。 但是鱼类的呼吸需求并没减少， 因此眼睛后的第一鳃囊（舌颌囊）被改造成了喷水孔， 成为主要的呼吸器官，这在最原始的有颌类盾皮鱼类中就已经发生， 因为最原始的盾皮鱼类胴甲鱼类（沟鳞鱼）和最进步的全颌盾皮鱼类（麒麟鱼）均已经具有了喷水孔，因此喷水孔很可能在有颌类伴中随颌和双鼻孔的出现同时起源的。
喷水孔在软骨鱼类中主要用来吸入水流， 而在硬骨鱼类主要用来呼吸空气，如在现生的多鳍鱼就会把头露出水面，通过头顶上被称为“喷水孔”的小孔来呼吸空气，并发出响亮的“吸气声”。
所有这些证据都表明，早期硬骨鱼类有能力从喷水孔中呼吸空气，作为一种新的呼吸方式，这很可能是鱼类离开水域，登上陆地呼吸空气的一种预适应特征，从而为鱼类登上陆地呼吸空气提供了先决条件。
随着内鼻孔在肉鳍鱼类的起源（如肯氏鱼），成功打通了鼻腔与口腔的通道，鼻孔又成了主要的呼吸器官，从而为鱼类登上陆地用肺呼吸，进一步奠定了基础。而登上陆地的四足动物，面临着一个全新的环境，不得不发展新的感官，以便在空气中更好地生存。
这样，已经失去呼吸功能的喷水孔，经过修饰，逐渐演化成我们中耳腔——鼓膜室，而舌颌骨及与其关节的方骨和关节骨也逐渐退化变小，最终进入到我们的中耳，演化为我们中耳的三块听小骨，并被重新命名为镫骨、锤骨和砧骨，负责将声音传递给大脑，我们人类最终拥有了灵敏的听觉。
因此，如果不是这些史前鱼类通过头顶喷水孔呼吸空气的大胆试验，我们可能永远不会演化出如此敏锐的听觉。我们耳朵跟口腔依然是相通的，而联通它们的正是从喷水孔演化而来的咽鼓管。
如今咽鼓管就像我们的盲肠一样，貌似已经没有什么功能了，但它却曾经是鱼类呼吸的主要通道，如今却成了鱼类遗留给我们的演化残迹。换句话说，我们鱼祖先曾经用我们的耳朵来呼吸，生物演化就是如此的奇妙。
该研究的共同作者包括中国科学院院士朱敏，英国皇家科学院院士Philip C.J. Donoghue和瑞典皇家科学院院士Per E. Ahlberg。
该研究得到中国科学院战略性科技先导专项，国家自然科学基金、中国科学院前沿科学重点研究计划等项目资助。
相关论文信息：https://t.cn/A6XW88ZY（作者：崔雪芹 来源：中国科学报）
近日，中科院古脊椎动物与古人类研究所研究员盖志琨联合中、英、瑞（瑞典）三国科学家，以第一作者身份在《生态和演化前沿》发表了有关脊椎动物喷水孔起源的最新研究成果，首次揭示人类的中耳曾经是鱼类用来呼吸的鳃。
人类中耳包括鼓膜室、传导声音的三块听小骨和通向口腔的咽鼓管等，是人类拥有灵敏听觉的秘诀所在。 鱼类的喷水孔是位于眼睛之后，颌弓和舌弓之间一个只含有假鳃的不完整鳃裂，是鱼类非常重要的呼吸器官。在软骨鱼类中，喷水孔主要用来吸入水流，是底栖软骨鱼类适应海底生活的生存秘诀，而在原始的硬骨鱼类中，喷水孔主要用来呼吸空气，它是研究早期肉鳍鱼类如何登上陆地呼吸空气，适应陆地生活的重要参照。
困扰学术界的百年难题
早在1822年，法国解剖学家圣西兰就发表了他的经典著作《解剖哲学》, 先验性的提出了不同门类脊椎动物相似器官很可能演化自同一原型。这可能是科学史上对鱼类喷水孔起源的最早的科学猜想。1872年，德国著名解剖学家卡尔·根格包尔（Carl Gegenbaur）第一个从详细的解剖学（包括鳃弓、脑神经、肌肉等）角度，提出了脊椎动物头部的分节理论，认为脊椎动物的颌弓和舌弓跟后面普通的鳃弓一样，是系列同源构造，都是头部的分节之一。
1937年，英国古生物学家沃特森（Watson）进一步提出了 “自由舌弓理论”（aphetohyoidean theory），该理论认为：有颌类中支持颌弓的舌弓最初并不与颌弓相关节 ，而是一个普通的鳃弓， 因此在颌弓和舌弓之间应该具有一个完整的，尚未退化的鳃裂，而非喷水孔，从而代表了早期有颌类的一个原始状态。
这一观点激发了二十世纪古生物学家在早期有颌类的颌弓和舌弓之间寻找这样一个未退化鳃裂的热潮。经过一个世纪的寻找，各国古生物学家仔细查验了现生无颌类和早期有颌类中所有盾皮鱼类、棘鱼类、软骨鱼类和硬骨鱼类的化石，也没有找到确切化石证据。
来自中国的化石证据
从2002年起，研究团队就在浙江长兴志留纪地层中开展野外工作，并在这里找到了一种最为原始的真盔甲鱼化石，后来把它命名为曙鱼（Shuyu）。这些曙鱼化石都是具有三维立体软骨脑颅保存的珍贵标本，而且个头而都非常的小，只有我们的指甲盖那么大，非常适合应用大科学装置同步辐射X射线显微成像技术进行三维无损扫描。
2006年，研究团队把曙鱼的脑颅标本带到了位于瑞士苏黎世的瑞士光源进行了无损扫描。
之后又应用三维重建软件对曙鱼的脑颅进行三维虚拟复原，前后历时5年总共完成了七件曙鱼脑颅化石的三维重建，在只有指甲大小的脑颅里，几乎重现了曙鱼所有脑区、感觉器官及头部神经与血管的通道。
此次研究团队通过对曙鱼脑颅三维虚拟模型的深入研究发现，盔甲鱼类所谓的鳃间脊实际上是鳃弓的背侧部分，这与瑞典古生物学家斯天秀1927年对骨甲鱼类的推测如出一辙，也就是说盔甲鱼类的鳃弓跟脑颅愈合成一个主要起防护作用的头甲，这又跟龟鳖类的肋骨扩大愈合成龟甲有着异曲同工之妙。
与骨甲鱼类相比，曙鱼的整个鳃弓还保持了整个脊椎动物的原始状态，因此，很容易从拓扑位置识别出颌弓和舌弓，它的颌弓正好位于眶孔之后，形成眶后壁，而且盔甲鱼只有7对咽弓，分别对应有颌类的颌弓、舌弓和5对鳃弓。
同时，曙鱼脑神经也得到了很精确复原，颜面神经从后脑发出后，沿着内耳前半规管一直通向了眼睛之后的第一鳃囊。因此，鳃囊数目、拓扑学、形态学和神经支配等多方面证据，均指向了盔甲鱼眼睛后面的一个鳃囊就是位于颌弓和舌弓之间的舌颌囊。
从形态上判断，舌颌囊跟后面的5个鳃囊并无二致，而且开口于头甲腹面，并不像喷水孔那样开口于头甲背面，因此基本判断盔甲鱼的舌颌囊还是一个未退化的鳃囊。但是要想证明它是一个具有正常呼吸功能的鳃，还缺少整个证据链条中的最后一环，即找到在该鳃囊中存在鳃丝的化石证据。
为此研究团队又在云南曲靖早泥盆世地层开展了长达数年的野外发掘工作。经过研究团队持续不懈的努力，终于在曲靖面店水库附近西山村组深灰色粉砂岩中首次采集到了第一个在眼睛后第一鳃囊中完整保存鳃丝印痕的宽甲鱼的新材料，从而进一步证明了盔甲鱼眼睛后的第一鳃囊是具有正常呼吸功能的鳃，而非退化的喷水孔，从而为脊椎动物喷水孔的起源提供了最为确切的解剖证据和化石证据。
咽鼓管曾是鱼类呼吸的主要通道
在此基础上，研究团队综述了喷水孔从无颌类到四足动物的演化历程，从而建立起了喷水孔从无颌类的鳃到人类中耳的演化序列。
该序列表明：随着盔甲鱼类成对鼻囊的分裂，头甲前发育了异常发达的中背孔（单鼻孔），来充当吸入水流的主要呼吸器官，因此颌弓和舌弓之间的舌颌囊首次发育成了一个完整的鳃囊， 该鳃囊跟后面5个正常的鳃囊一样具有完整的前后半鳃， 半鳃具有鳃丝，是气体交换的主要场所。
随着颌和双鼻孔的起源，有颌类成功演化出了双鼻孔， 但是双鼻孔并不与口腔相通， 没有呼吸功能，只有嗅觉功能。 但是鱼类的呼吸需求并没减少， 因此眼睛后的第一鳃囊（舌颌囊）被改造成了喷水孔， 成为主要的呼吸器官，这在最原始的有颌类盾皮鱼类中就已经发生， 因为最原始的盾皮鱼类胴甲鱼类（沟鳞鱼）和最进步的全颌盾皮鱼类（麒麟鱼）均已经具有了喷水孔，因此喷水孔很可能在有颌类伴中随颌和双鼻孔的出现同时起源的。
喷水孔在软骨鱼类中主要用来吸入水流， 而在硬骨鱼类主要用来呼吸空气，如在现生的多鳍鱼就会把头露出水面，通过头顶上被称为“喷水孔”的小孔来呼吸空气，并发出响亮的“吸气声”。
所有这些证据都表明，早期硬骨鱼类有能力从喷水孔中呼吸空气，作为一种新的呼吸方式，这很可能是鱼类离开水域，登上陆地呼吸空气的一种预适应特征，从而为鱼类登上陆地呼吸空气提供了先决条件。
随着内鼻孔在肉鳍鱼类的起源（如肯氏鱼），成功打通了鼻腔与口腔的通道，鼻孔又成了主要的呼吸器官，从而为鱼类登上陆地用肺呼吸，进一步奠定了基础。而登上陆地的四足动物，面临着一个全新的环境，不得不发展新的感官，以便在空气中更好地生存。
这样，已经失去呼吸功能的喷水孔，经过修饰，逐渐演化成我们中耳腔——鼓膜室，而舌颌骨及与其关节的方骨和关节骨也逐渐退化变小，最终进入到我们的中耳，演化为我们中耳的三块听小骨，并被重新命名为镫骨、锤骨和砧骨，负责将声音传递给大脑，我们人类最终拥有了灵敏的听觉。
因此，如果不是这些史前鱼类通过头顶喷水孔呼吸空气的大胆试验，我们可能永远不会演化出如此敏锐的听觉。我们耳朵跟口腔依然是相通的，而联通它们的正是从喷水孔演化而来的咽鼓管。
如今咽鼓管就像我们的盲肠一样，貌似已经没有什么功能了，但它却曾经是鱼类呼吸的主要通道，如今却成了鱼类遗留给我们的演化残迹。换句话说，我们鱼祖先曾经用我们的耳朵来呼吸，生物演化就是如此的奇妙。
该研究的共同作者包括中国科学院院士朱敏，英国皇家科学院院士Philip C.J. Donoghue和瑞典皇家科学院院士Per E. Ahlberg。
该研究得到中国科学院战略性科技先导专项，国家自然科学基金、中国科学院前沿科学重点研究计划等项目资助。
相关论文信息：https://t.cn/A6XW88ZY（作者：崔雪芹 来源：中国科学报）
《自然》：抗癌疫苗获重大突破！科学家找到癌细胞的弱点，设计了通用型抗癌疫苗，同时调动T细胞和NK细胞，全面杀灭癌细胞丨 奇点网
目前的治疗性癌症疫苗主要以肿瘤细胞因特异性突变产生的多肽抗原为主，此类疫苗通过主要组织相容性复合体（MHC）分子激活T细胞。
由于不同癌症患者的肿瘤突变存在较大的异质性，因此此类疫苗需要进行个性化定制，成本高昂。此外，肿瘤还可通过干扰抗原呈递、表达免疫抑制分子等机制逃脱疫苗激活的T细胞杀伤作用，这也限制了此类疫苗的大范围使用。
近日，来自丹娜法伯癌症研究中心的Kai W. Wucherpfennig教授团队开发了一种全新的抗癌疫苗，有望一举解决上面的难题。
他们针对癌细胞表面的MICA和MICB（MICA/B，该蛋白在许多类型的人类肿瘤细胞中因DNA损伤而上调，但在正常细胞中表达水平很低或无法检测到）应激蛋白开发了癌症疫苗，可诱导T细胞和自然杀伤（NK）细胞携手对肿瘤细胞起到杀伤作用，绕开了肿瘤细胞的免疫逃逸机制，相关研究成果发表于《自然》杂志。
由于表达MICA/B是肿瘤普遍的特点，因此针对这个靶点的疫苗具有广谱性。
因DNA损伤而广泛表达于肿瘤细胞表面的肿瘤特异性抗原MICA/B，一方面可由抗原递呈细胞（树突状细胞等）呈递给CD4+T细胞，进而介导肿瘤杀伤作用；另一方面可与CD8+T细胞和NK细胞表面的NKG2D受体结合，激活CD8+T细胞和NK细胞的肿瘤杀伤作用。
但“狡猾”的肿瘤细胞可通过蛋白水解作用使MICA/B从细胞表面脱落而逃避免疫识别，同时MICA/B脱落还可诱导NKG2D受体内化而抑制NK细胞功能，从而“逍遥法外”。
因此，若能抑制MICA/B蛋白水解性脱落，即可为肿瘤细胞打上“标签”，增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤效果。
为了达到这一目的，Kai W. Wucherpfennig教授团队以MICA/B中高度保守的α3结构域（即蛋白水解脱落的部位）为靶点，通过疫苗诱导体内产生针对该结构域的特异性抗体，达到阻止MICA/B蛋白水解的作用。
首先，研究人员在小鼠中进行体内实验来检验该疫苗的作用。由于小鼠NKG2D的配体与人MICA/B的同源性有限，因此，研究人员在小鼠肿瘤细胞系中表达了人MICA/B蛋白，用于体内实验。
实验结果显示，相比于野生型B16F10肿瘤细胞，针对MICB α3结构域设计的疫苗（MICB-vax），可诱导B16F10（表达人MICB）肿瘤细胞产生高滴度的抗体，抑制MICB的脱落，显著增加了B16F10肿瘤细胞表面的MICB密度，且该抗体不影响MICB与人或鼠NKG2D受体的结合，可诱导针对MICB的CD4+T细胞和CD8+T细胞抗肿瘤反应。
在抑制肿瘤生长方面，MICB-vax可有效控制表达MICB的B16F10皮下肿瘤的生长。更为惊喜的是，MICB-vax还可有效抑制肿瘤转移。
在两种肿瘤自发转移模型——黑色素瘤模型B16-BL6（MICB）和三阴性乳腺癌模型4T1（MICB）中，手术切除原发肿瘤后对小鼠接种MICB-vax治疗，MICB-vax大大减少了术后1个多月在两种模型中发现的肺转移瘤的数量。
紧接着，研究人员在黑色素瘤模型B16F10（MICB）小鼠中研究了疫苗所引起的免疫变化。
与接受Ctrl-vax（对照疫苗）的小鼠相比，接种MICB-vax的小鼠肿瘤中多种抗肿瘤免疫细胞显著增加，其中CD4+T细胞增加29.3倍，CD8+T细胞增加17.9倍，NK细胞增加38.9倍，而FoxP3+调节性T细胞占总CD4+T细胞的百分比降低。这些都表明MICB-vax可引起强烈的抗肿瘤免疫反应。
对小鼠肿瘤组织的单细胞测序结果也表明，接种MICB-vax组小鼠CD45+免疫细胞主要以T细胞和NK细胞为主，而在对照组中，则以髓系细胞为主。
T细胞受体（TCR）序列分析结果也提示，MICB-vax可引起CD4+和CD8+T细胞克隆性扩增。
目前，肿瘤对免疫疗法的抵抗通常是通过干扰MHC I类分子抗原呈递或IFNγ信号通路来介导的，这些信号通路的抑制极大削弱了CD8+T细胞介导的肿瘤免疫。
而MICB-vax对因基因突变而导致MHC I类分子（B2m-/-）、MHC II类分子（H2-Aa-/-）或IFNγ受体（Ifngr1–/–）缺失的B16F10（MICB）小鼠仍然有效，在接种疫苗100天后，50-75%的小鼠仍保持无瘤状态。
对MICB-vax抑制B2m-/-B16F10（MICB）小鼠肿瘤作用机制的研究结果显示，接种过MICB-vax的小鼠纯化的血清抗体，在体外能够使NK细胞产生强大的肿瘤杀伤作用。
相比于Ctrl-vax，MICB-vax可使B2m-/-B16F10（MICB）肿瘤内IFNγ+和Ki67+NK细胞聚集。而在使用耗竭CD4+T细胞的单抗后，肿瘤内NK细胞数量显著减少。
这些数据表明，MICB-vax疫苗对耐药肿瘤（B2M-/-和Ifngr1-/-）的抑制作用，是由NK细胞和CD4+T细胞共同介导的。
总的来说，研究人员开发了针对MICA/B的特异性疫苗，可抑制肿瘤细胞蛋白水解性MICA/B脱落，增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤作用，通过多种效应细胞阻止肿瘤免疫逃逸，在抗原呈递和IFNγ功能缺陷的耐药肿瘤中仍具有良好的抗肿瘤作用，当然目前所有的关于疫苗的抗肿瘤实验都是在小鼠中进行的，该疫苗的有效性与安全性需要在人体中进一步评估。
目前的治疗性癌症疫苗主要以肿瘤细胞因特异性突变产生的多肽抗原为主，此类疫苗通过主要组织相容性复合体（MHC）分子激活T细胞。
由于不同癌症患者的肿瘤突变存在较大的异质性，因此此类疫苗需要进行个性化定制，成本高昂。此外，肿瘤还可通过干扰抗原呈递、表达免疫抑制分子等机制逃脱疫苗激活的T细胞杀伤作用，这也限制了此类疫苗的大范围使用。
近日，来自丹娜法伯癌症研究中心的Kai W. Wucherpfennig教授团队开发了一种全新的抗癌疫苗，有望一举解决上面的难题。
他们针对癌细胞表面的MICA和MICB（MICA/B，该蛋白在许多类型的人类肿瘤细胞中因DNA损伤而上调，但在正常细胞中表达水平很低或无法检测到）应激蛋白开发了癌症疫苗，可诱导T细胞和自然杀伤（NK）细胞携手对肿瘤细胞起到杀伤作用，绕开了肿瘤细胞的免疫逃逸机制，相关研究成果发表于《自然》杂志。
由于表达MICA/B是肿瘤普遍的特点，因此针对这个靶点的疫苗具有广谱性。
因DNA损伤而广泛表达于肿瘤细胞表面的肿瘤特异性抗原MICA/B，一方面可由抗原递呈细胞（树突状细胞等）呈递给CD4+T细胞，进而介导肿瘤杀伤作用；另一方面可与CD8+T细胞和NK细胞表面的NKG2D受体结合，激活CD8+T细胞和NK细胞的肿瘤杀伤作用。
但“狡猾”的肿瘤细胞可通过蛋白水解作用使MICA/B从细胞表面脱落而逃避免疫识别，同时MICA/B脱落还可诱导NKG2D受体内化而抑制NK细胞功能，从而“逍遥法外”。
因此，若能抑制MICA/B蛋白水解性脱落，即可为肿瘤细胞打上“标签”，增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤效果。
为了达到这一目的，Kai W. Wucherpfennig教授团队以MICA/B中高度保守的α3结构域（即蛋白水解脱落的部位）为靶点，通过疫苗诱导体内产生针对该结构域的特异性抗体，达到阻止MICA/B蛋白水解的作用。
首先，研究人员在小鼠中进行体内实验来检验该疫苗的作用。由于小鼠NKG2D的配体与人MICA/B的同源性有限，因此，研究人员在小鼠肿瘤细胞系中表达了人MICA/B蛋白，用于体内实验。
实验结果显示，相比于野生型B16F10肿瘤细胞，针对MICB α3结构域设计的疫苗（MICB-vax），可诱导B16F10（表达人MICB）肿瘤细胞产生高滴度的抗体，抑制MICB的脱落，显著增加了B16F10肿瘤细胞表面的MICB密度，且该抗体不影响MICB与人或鼠NKG2D受体的结合，可诱导针对MICB的CD4+T细胞和CD8+T细胞抗肿瘤反应。
在抑制肿瘤生长方面，MICB-vax可有效控制表达MICB的B16F10皮下肿瘤的生长。更为惊喜的是，MICB-vax还可有效抑制肿瘤转移。
在两种肿瘤自发转移模型——黑色素瘤模型B16-BL6（MICB）和三阴性乳腺癌模型4T1（MICB）中，手术切除原发肿瘤后对小鼠接种MICB-vax治疗，MICB-vax大大减少了术后1个多月在两种模型中发现的肺转移瘤的数量。
紧接着，研究人员在黑色素瘤模型B16F10（MICB）小鼠中研究了疫苗所引起的免疫变化。
与接受Ctrl-vax（对照疫苗）的小鼠相比，接种MICB-vax的小鼠肿瘤中多种抗肿瘤免疫细胞显著增加，其中CD4+T细胞增加29.3倍，CD8+T细胞增加17.9倍，NK细胞增加38.9倍，而FoxP3+调节性T细胞占总CD4+T细胞的百分比降低。这些都表明MICB-vax可引起强烈的抗肿瘤免疫反应。
对小鼠肿瘤组织的单细胞测序结果也表明，接种MICB-vax组小鼠CD45+免疫细胞主要以T细胞和NK细胞为主，而在对照组中，则以髓系细胞为主。
T细胞受体（TCR）序列分析结果也提示，MICB-vax可引起CD4+和CD8+T细胞克隆性扩增。
目前，肿瘤对免疫疗法的抵抗通常是通过干扰MHC I类分子抗原呈递或IFNγ信号通路来介导的，这些信号通路的抑制极大削弱了CD8+T细胞介导的肿瘤免疫。
而MICB-vax对因基因突变而导致MHC I类分子（B2m-/-）、MHC II类分子（H2-Aa-/-）或IFNγ受体（Ifngr1–/–）缺失的B16F10（MICB）小鼠仍然有效，在接种疫苗100天后，50-75%的小鼠仍保持无瘤状态。
对MICB-vax抑制B2m-/-B16F10（MICB）小鼠肿瘤作用机制的研究结果显示，接种过MICB-vax的小鼠纯化的血清抗体，在体外能够使NK细胞产生强大的肿瘤杀伤作用。
相比于Ctrl-vax，MICB-vax可使B2m-/-B16F10（MICB）肿瘤内IFNγ+和Ki67+NK细胞聚集。而在使用耗竭CD4+T细胞的单抗后，肿瘤内NK细胞数量显著减少。
这些数据表明，MICB-vax疫苗对耐药肿瘤（B2M-/-和Ifngr1-/-）的抑制作用，是由NK细胞和CD4+T细胞共同介导的。
总的来说，研究人员开发了针对MICA/B的特异性疫苗，可抑制肿瘤细胞蛋白水解性MICA/B脱落，增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤作用，通过多种效应细胞阻止肿瘤免疫逃逸，在抗原呈递和IFNγ功能缺陷的耐药肿瘤中仍具有良好的抗肿瘤作用，当然目前所有的关于疫苗的抗肿瘤实验都是在小鼠中进行的，该疫苗的有效性与安全性需要在人体中进一步评估。
宇宙是时间、空间和物质的总称，宇宙膨胀是指时间和空间的膨胀，而不是指宇宙空间中，个体物质的膨胀，那么问题来了，先不说时间，单说虚无的空间，科学家即观察不到宇宙空间的边界，也观察不到星体和星系的运动，超越了宇宙空间的边界，据此，科学家凭什么就誓言旦旦的说，宇宙空间正在膨胀或收缩呢？#科学家请回答##中国科学院[超话]##科学##科技#
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