真实世界证据助力药物研发与审评 明确六大应用范围！
1月7日，《国家药监局关于发布真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）的通告》（2020年第1号）挂网（下称《指导原则》）。去年5月，国家药监局曾发布《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》（下称《意见稿》），经过数月广泛征求意见，最终形成《指导原则》。
对比发现，在最受业界关注的应用范围上，也就是真实世界证据（RWE）支持药物研发和监管决策方面，从之前《意见稿》所规定的罕见病治疗药物、修订适应症或联合用药范围、上市后药物的再评价、我国特有现象——中药医院制剂的临床研发、指导临床研究设计、精准定位目标人群的六种情形，修订为适用于：新药注册上市提供有效性和安全性证据、为已上市药物的说明书变更提供证据、为药物上市后要求或再评价提供证据、名老中医经验方和中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发，以及指导临床研究设计、精准定位目标人群等范围。
明确RWE适用范围
近年来，随着一系列改革措施推进落实，药物研发快速发展，新药加速上市，同时对药物研发工作的质量和效率提出了更高的要求。如何利用真实世界证据评价药物的有效性和安全性，成为国内外药物研发和监管决策中日益关注的热点问题。
其中，真实世界证据的适用范围有待明确。真实世界证据与传统随机对照临床试验（RCT）提供的证据均可以是药物监管决策证据的组成部分，支持监管决策形成综合、完整而严谨的证据链，从而提高药物研发和监管的科学性和效率。因此，需要根据药物研发和监管的现实情况明确真实世界证据的适用范围，并能够随现实情况变化进行调整。
支持药物监管决策的真实世界研究路径（实线所示）
最新发布的《指导原则》主要包括了六个部分：真实世界研究的相关定义、真实世界数据的来源和适用性、真实世界证据支持药物监管决策、真实世界研究的基本设计、真实世界证据的评价与审评机构的沟通交流。
在真实世界证据支持药物监管决策的应用范围上，《指导原则》在《意见稿》规定的适用情形的基础上进行了调整，应用范围主要包括：
一、为新药注册上市提供有效性和安全性的证据
根据不同疾病的特征、治疗手段的可及性、目标人群、治疗效果和其它与临床研究相关的因素等，可以通过真实世界研究获得药物的效果和安全性信息，为新药注册上市提供支持性证据。
常见的为新药注册上市提供有效性和安全性证据的真实世界研究有：使用真实世界数据获得的结局或安全性数据的随机临床试验，包括PCT设计等；以及针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，而采用基于真实世界证据作为外部对照的单臂临床试验。
二、为已上市药物的说明书变更提供证据
对于已经上市的药物，新增适应症通常情况下需要RCT支持。但当RCT不可行或非最优的研究设计时，采用实用临床试验（PCT）或观察性研究等生成的真实世界证据支持新增适应症可能更具可行性和合理性。在儿童用药等领域，利用真实世界证据支持适应症人群的扩大也是药物监管决策可能适用的情形之一。总的来说，真实世界证据支持已上市药物的说明书变更主要包括以下几种情形：
1.增加或者修改适应症；2.改变剂量、给药方案或者用药途径；3.增加新的适用人群；4.添加实效比较研究的结果；5.增加安全性信息；6.说明书的其它修改。
三、为药物上市后要求或再评价提供证据
基于RCT证据获批的药物，通常由于病例数较少、研究时间较短、试验对象入组条件严格、干预标准化等原因，存在安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等不足，需要利用真实世界数据对药物在真实医疗实践中的效果、安全性、使用情况，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整。
四、名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发
对于名老中医经验方、中药医疗机构制剂等已有人用经验药物的临床研发，在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径。
应用真实世界证据支持已有人用经验中药的临床研发策略可以有多种，应根据产品的特点、临床应用情况以及数据适用性等方面的考虑，选择不同的研发策略。例如可以探索将观察性研究（包括回顾性和前瞻性）代替常规临床研发中I期和/或II期临床试验，用于初步探索临床疗效和安全性；在观察性研究的基础上，再通过RCT或PCT进一步确证已有人用经验中药的有效性，为产品的注册上市提供支持证据。如果经过评价，存在适用的高质量真实世界数据，且通过设计良好的观察性研究形成的真实世界证据科学充分，也可与药品监管部门沟通，申请直接作为支持产品上市的依据。
已有人用经验中药临床研发的路径之一
已有人用经验中药临床研发的路径之二
五、真实世界证据用于监管决策的其它应用
1.指导临床研究设计
利用真实世界证据指导临床研究设计有着现实的用途。真实世界证据可为入选和排除标准、样本量估计的参数、非劣效界值的确定等提供有效的参考依据，有助于审评中对设计合理性的判断。
2.精准定位目标人群
精准医疗旨在更好地预测药物对特定人群（亚组）的治疗获益和风险，基于真实世界数据的真实世界证据为精准医疗提供了可能。
除了上述应用范围，《指导原则》亦明确真实世界证据应用于支持药物监管决策，涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节，也不排除其它合理的应用。
RWE已在药品审评中应用
此外，《指导原则》也在附件中列出了两件真实世界证据应用案例。
示例1：利用真实世界证据支持新增适应症
申办方在某药上市后发起一项通过真实世界数据评价其在中国女性中减少临床骨质疏松性骨折的有效性和安全性研究。该研究遵循真实世界研究的良好实践，研究方案事先公开。真实世界数据来源具有良好的研究人群代表性，样本量达4万余人，该研究的主要终点通过病历审查进行验证，以倾向评分匹配作为主要分析方法，同时使用逆概率加权法、高维倾向评分调整等多种方法进行敏感性分析，并定量评估未测量到的混杂因素的影响。该真实世界研究的结果与全球RCT研究相近，并用不同数据来源、不同研究机构的真实世界数据重现出该结果。
示例2：利用真实世界证据支持扩大联合用药
贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）人源化单克隆抗体制剂，于2015年在中国获批联合化疗（卡铂与紫杉醇）用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。真实世界中患者所联合的化疗方案并不局限于卡铂与紫杉醇，还包括培美曲塞联合铂类、吉西他滨联合顺铂等。2018年10月该药获批将治疗方案扩展为联合以铂类为基础的化疗方案，其中三项真实世界研究结果提供了强有力的支持证据。这三项研究回顾性分析了三家医院的患者数据，均显示在含铂双药化疗基础上联合贝伐珠单抗较单纯化疗显著延长PFS和OS，与全球人群数据具有一致性，并且未发现新的安全性问题。此外，相关真实世界研究还提供了EGFR突变和脑转移等不同患者亚组中的疗效数据，从多角度证实了贝伐珠单抗联合疗法的有效性和安全性。
1月7日，《国家药监局关于发布真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）的通告》（2020年第1号）挂网（下称《指导原则》）。去年5月，国家药监局曾发布《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》（下称《意见稿》），经过数月广泛征求意见，最终形成《指导原则》。
对比发现，在最受业界关注的应用范围上，也就是真实世界证据（RWE）支持药物研发和监管决策方面，从之前《意见稿》所规定的罕见病治疗药物、修订适应症或联合用药范围、上市后药物的再评价、我国特有现象——中药医院制剂的临床研发、指导临床研究设计、精准定位目标人群的六种情形，修订为适用于：新药注册上市提供有效性和安全性证据、为已上市药物的说明书变更提供证据、为药物上市后要求或再评价提供证据、名老中医经验方和中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发，以及指导临床研究设计、精准定位目标人群等范围。
明确RWE适用范围
近年来，随着一系列改革措施推进落实，药物研发快速发展，新药加速上市，同时对药物研发工作的质量和效率提出了更高的要求。如何利用真实世界证据评价药物的有效性和安全性，成为国内外药物研发和监管决策中日益关注的热点问题。
其中，真实世界证据的适用范围有待明确。真实世界证据与传统随机对照临床试验（RCT）提供的证据均可以是药物监管决策证据的组成部分，支持监管决策形成综合、完整而严谨的证据链，从而提高药物研发和监管的科学性和效率。因此，需要根据药物研发和监管的现实情况明确真实世界证据的适用范围，并能够随现实情况变化进行调整。
支持药物监管决策的真实世界研究路径（实线所示）
最新发布的《指导原则》主要包括了六个部分：真实世界研究的相关定义、真实世界数据的来源和适用性、真实世界证据支持药物监管决策、真实世界研究的基本设计、真实世界证据的评价与审评机构的沟通交流。
在真实世界证据支持药物监管决策的应用范围上，《指导原则》在《意见稿》规定的适用情形的基础上进行了调整，应用范围主要包括：
一、为新药注册上市提供有效性和安全性的证据
根据不同疾病的特征、治疗手段的可及性、目标人群、治疗效果和其它与临床研究相关的因素等，可以通过真实世界研究获得药物的效果和安全性信息，为新药注册上市提供支持性证据。
常见的为新药注册上市提供有效性和安全性证据的真实世界研究有：使用真实世界数据获得的结局或安全性数据的随机临床试验，包括PCT设计等；以及针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，而采用基于真实世界证据作为外部对照的单臂临床试验。
二、为已上市药物的说明书变更提供证据
对于已经上市的药物，新增适应症通常情况下需要RCT支持。但当RCT不可行或非最优的研究设计时，采用实用临床试验（PCT）或观察性研究等生成的真实世界证据支持新增适应症可能更具可行性和合理性。在儿童用药等领域，利用真实世界证据支持适应症人群的扩大也是药物监管决策可能适用的情形之一。总的来说，真实世界证据支持已上市药物的说明书变更主要包括以下几种情形：
1.增加或者修改适应症；2.改变剂量、给药方案或者用药途径；3.增加新的适用人群；4.添加实效比较研究的结果；5.增加安全性信息；6.说明书的其它修改。
三、为药物上市后要求或再评价提供证据
基于RCT证据获批的药物，通常由于病例数较少、研究时间较短、试验对象入组条件严格、干预标准化等原因，存在安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等不足，需要利用真实世界数据对药物在真实医疗实践中的效果、安全性、使用情况，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整。
四、名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发
对于名老中医经验方、中药医疗机构制剂等已有人用经验药物的临床研发，在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径。
应用真实世界证据支持已有人用经验中药的临床研发策略可以有多种，应根据产品的特点、临床应用情况以及数据适用性等方面的考虑，选择不同的研发策略。例如可以探索将观察性研究（包括回顾性和前瞻性）代替常规临床研发中I期和/或II期临床试验，用于初步探索临床疗效和安全性；在观察性研究的基础上，再通过RCT或PCT进一步确证已有人用经验中药的有效性，为产品的注册上市提供支持证据。如果经过评价，存在适用的高质量真实世界数据，且通过设计良好的观察性研究形成的真实世界证据科学充分，也可与药品监管部门沟通，申请直接作为支持产品上市的依据。
已有人用经验中药临床研发的路径之一
已有人用经验中药临床研发的路径之二
五、真实世界证据用于监管决策的其它应用
1.指导临床研究设计
利用真实世界证据指导临床研究设计有着现实的用途。真实世界证据可为入选和排除标准、样本量估计的参数、非劣效界值的确定等提供有效的参考依据，有助于审评中对设计合理性的判断。
2.精准定位目标人群
精准医疗旨在更好地预测药物对特定人群（亚组）的治疗获益和风险，基于真实世界数据的真实世界证据为精准医疗提供了可能。
除了上述应用范围，《指导原则》亦明确真实世界证据应用于支持药物监管决策，涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节，也不排除其它合理的应用。
RWE已在药品审评中应用
此外，《指导原则》也在附件中列出了两件真实世界证据应用案例。
示例1：利用真实世界证据支持新增适应症
申办方在某药上市后发起一项通过真实世界数据评价其在中国女性中减少临床骨质疏松性骨折的有效性和安全性研究。该研究遵循真实世界研究的良好实践，研究方案事先公开。真实世界数据来源具有良好的研究人群代表性，样本量达4万余人，该研究的主要终点通过病历审查进行验证，以倾向评分匹配作为主要分析方法，同时使用逆概率加权法、高维倾向评分调整等多种方法进行敏感性分析，并定量评估未测量到的混杂因素的影响。该真实世界研究的结果与全球RCT研究相近，并用不同数据来源、不同研究机构的真实世界数据重现出该结果。
示例2：利用真实世界证据支持扩大联合用药
贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）人源化单克隆抗体制剂，于2015年在中国获批联合化疗（卡铂与紫杉醇）用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。真实世界中患者所联合的化疗方案并不局限于卡铂与紫杉醇，还包括培美曲塞联合铂类、吉西他滨联合顺铂等。2018年10月该药获批将治疗方案扩展为联合以铂类为基础的化疗方案，其中三项真实世界研究结果提供了强有力的支持证据。这三项研究回顾性分析了三家医院的患者数据，均显示在含铂双药化疗基础上联合贝伐珠单抗较单纯化疗显著延长PFS和OS，与全球人群数据具有一致性，并且未发现新的安全性问题。此外，相关真实世界研究还提供了EGFR突变和脑转移等不同患者亚组中的疗效数据，从多角度证实了贝伐珠单抗联合疗法的有效性和安全性。
#中俄头条# 【圣彼得堡普希金生前最后一处私人住所出售 售价5500万卢布】俄罗斯诗人普希金19世纪30年代与家人住过的一套公寓准备出售。
这套公寓房为私人所有，位于圣彼得堡库图佐夫大街32号。俄罗斯商业咨询通讯社(RBC)消息，该公寓面积约100平米，为三居室住房，售价5500万卢布。
此前，《生意人报-圣彼得堡》曾刊登过一则关于克隆韦尔克斯基大街23号某公寓房的售房启示。
上个世纪初，作家高尔基曾在这套寓所居住过，面积为52平米，售价1150万卢布。（来源：俄罗斯卫星通讯社）
这套公寓房为私人所有，位于圣彼得堡库图佐夫大街32号。俄罗斯商业咨询通讯社(RBC)消息，该公寓面积约100平米，为三居室住房，售价5500万卢布。
此前，《生意人报-圣彼得堡》曾刊登过一则关于克隆韦尔克斯基大街23号某公寓房的售房启示。
上个世纪初，作家高尔基曾在这套寓所居住过，面积为52平米，售价1150万卢布。（来源：俄罗斯卫星通讯社）
【晶泰医学】全球肿瘤免疫治疗研究进展 微信公众号搜索“晶泰医学”加关注
肿瘤免疫治疗在癌症治疗中具有独特优势，受到越来越多研究机构和制药企业的青睐。鉴于免疫系统的复杂性，肿瘤免疫治疗涵盖了多种作用机制和药物形式，发展情况各不相同。本文从发展阶段、作用机制和研发机构等情况进行分析，旨在阐述肿瘤免疫药物开发的总体趋势和方向，为抗肿瘤药物研发提供依据。
一、发展历程
科学技术的持续革新，带来了肿瘤治疗模式的转变。随着肿瘤免疫学、细胞生物学和分子技术等研究不断深入，肿瘤免疫治疗在实验室研究和临床应用中蓬勃发展，成为继手术、化疗和放疗之后的第四种有效治疗肿瘤的方法。
图1 肿瘤免疫治疗发展历程
资料来源：根据公开资料整理
二、作用机制
肿瘤免疫治疗是通过主动或被动方式使机体产生肿瘤特异性免疫应答，发挥其抑制和杀伤肿瘤功能的治疗方法。肿瘤免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂（ICB）、过继性细胞转移疗法（ACT）、肿瘤特异性疫苗、小分子免疫药物等。肿瘤免疫治疗有着特异高效，并使机体免于伤害性治疗等优点，随着肿瘤免疫学理论的深入研究和技术的不断进步，其有望实现根治肿瘤的新突破，成为肿瘤治疗的主流方法。
（一）免疫检查点抑制剂（ICB）
免疫检查点是对控制免疫反应持续时间和幅度至关重要的抑制途径，肿瘤可以利用这些途径抵抗免疫作用。检查点抑制剂药物具有干扰肿瘤抵抗免疫机制的能力，增强人体对肿瘤细胞的免疫应答。免疫检查点抑制剂包括第一代的抗CTLA-4抗体，第二代的抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体，第二代ICB比第一代ICB的选择性和安全性更高。临床结果显示，ICB疗法的实际获益人群占患者比例极小，研究ICB与化疗或靶向药联用治疗肿瘤，以及制定用于筛选潜在获益人群的生物标志物标准是未来的重点方向。
（二）过继性细胞转移疗法（ACT）
ACT是个体化的肿瘤治疗方法，通过从患者体内分离免疫活性细胞，在体外诱导分化、改造、扩增后回输到患者体内，靶向抗原特异性的肿瘤细胞，发挥抑制和杀伤肿瘤作用。目前，CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）和TCR-T疗法（T细胞受体嵌合型T细胞疗法）是效果较为突出的疗法。CAR-T的主要副作用有细胞因子释放综合征（CRS）和不明原因的神经毒性，对恶性血液肿瘤治疗中表现出强大持久的杀伤力，在治疗实体瘤方面也取得了一些进展。
（三）肿瘤特异性疫苗
肿瘤特异性疫苗是一种治疗性的主动免疫疗法，其原理是基于肿瘤突变产生的抗原，将肿瘤抗原导入患者体内，激活B细胞和T细胞产生免疫应答并作用于特定类型的肿瘤细胞，达到预防肿瘤发生和清除肿瘤的目的，因此寻找理想的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原对于发挥疫苗的作用至关重要。与单价疫苗相比，多价疫苗的疗效相对更有保障，而与其他免疫疗法的联合治疗更能体现疫苗的价值。
（四）小分子免疫药物
目前大分子药物在肿瘤免疫疗法中占据了主导地位，而一些小分子免疫药物由于前景可观也取得了一定进展。研究结果表明，CSF1R，IDO，ALK-5，CXCR1/CXCR2等在肿瘤微环境的细胞中大量表达，掀起了上述靶点的研发热潮。目前，CSF1R抑制剂，IDO抑制剂，ALK-5抑制剂等已处于研发后期，未来将开展更多的基础研究来完成由实验室到病床的转化。
三、研发机构
头部集聚效应明显。2018年，共有655个公司与机构开展肿瘤免疫药物研发，这一数字较去年同期增长42%。在最为活跃的公司与机构榜单上，前8名均为大型医药企业。同时，学术科研机构也在扮演着越来越重要的角色，在临床试验数量超过10个的15家公司与机构中，有4家属于科研机构，包括深圳市免疫基因治疗研究院、中国人民解放军总医院、第三军医大学第一附属医院等三家中国科研机构。
试验主要集中在临床早期。TOP15公司与机构总计开展临床试验213个，其中Ⅰ期试验个数100个，占整体总数的46.9%；Ⅱ期试验个数87个，占整体总数的40.8%；Ⅲ期试验个数10个，占整体总数的4.7%。
四、靶点分布
1. 药物研发向热门靶点集中
2018年，全球在研靶点417个，其中一半的药物项目集中于前48种热门靶点。与2017年比较，2018年靶向肿瘤新抗原的研发项目增加了133%，增加的靶点有望为未来肿瘤免疫治疗带来更多的药物。
2. CD19、PD-1/PD-L1的关注度日益增强
2018年，CD19在研项目126个，较2017年增加34个；PD-1在研项目108个，较2017年增加16个；PD-L1在研项目88个，较2017年增加17个，三个靶点分列项目增加数量三强。表明研究工作正在向效果明显的靶点靠拢，同时意味着未来的竞争会更加集中。值得注意的是，针对非特异性肿瘤相关抗原（TAA）的药物项目正在减少，表明免疫治疗领域正在向着更加精准的方向发展。
图3 全球在研项目数量Top10靶点分布
资料来源：ClinicalTrials
五、上市药物
自2010年开始，FDA批准了一系列肿瘤免疫疗法药物，开启了肿瘤免疫疗法的新时代。其中批准最多的为单克隆抗体类免疫检查点抑制剂，如CTLA-4单抗、PD-1/PD-L1单抗，而研究较为火热的为CAR-T等细胞疗法。目前，这些获批的疗法中仅有少量在国内上市，更多的处于临床试验阶段，预计未来五年内将迎来国内上市高峰期。
表1 2010年至今FDA批准的肿瘤免疫治疗药物目录（部分）
资料来源：FDA
六、小结
近年来，肿瘤免疫学领域基础研究和科学技术进展突进，为肿瘤免疫药物的开发提供了深厚的知识沉淀和技术储备，促使肿瘤免疫药物出现爆发式增长，成为与手术、化疗和放疗并列齐驱的第四种肿瘤治疗方法。
目前，肿瘤免疫疗法的治疗范围有限，只能在小部分患者身上有效果，能否使广大癌症患者得到治疗还有待理论和技术的进一步提升。小分子免疫药物由于具备调节一些大分子药物不能达到的免疫通路靶点而受到重视，成为了肿瘤免疫治疗中生物药的有效补充。同时，利用免疫机制之间或者免疫疗法与其他抗癌药物、放射疗法等的协同作用，联合用药来增强治疗效果日益受到研究者的重视。
肿瘤免疫治疗在癌症治疗中具有独特优势，受到越来越多研究机构和制药企业的青睐。鉴于免疫系统的复杂性，肿瘤免疫治疗涵盖了多种作用机制和药物形式，发展情况各不相同。本文从发展阶段、作用机制和研发机构等情况进行分析，旨在阐述肿瘤免疫药物开发的总体趋势和方向，为抗肿瘤药物研发提供依据。
一、发展历程
科学技术的持续革新，带来了肿瘤治疗模式的转变。随着肿瘤免疫学、细胞生物学和分子技术等研究不断深入，肿瘤免疫治疗在实验室研究和临床应用中蓬勃发展，成为继手术、化疗和放疗之后的第四种有效治疗肿瘤的方法。
图1 肿瘤免疫治疗发展历程
资料来源：根据公开资料整理
二、作用机制
肿瘤免疫治疗是通过主动或被动方式使机体产生肿瘤特异性免疫应答，发挥其抑制和杀伤肿瘤功能的治疗方法。肿瘤免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂（ICB）、过继性细胞转移疗法（ACT）、肿瘤特异性疫苗、小分子免疫药物等。肿瘤免疫治疗有着特异高效，并使机体免于伤害性治疗等优点，随着肿瘤免疫学理论的深入研究和技术的不断进步，其有望实现根治肿瘤的新突破，成为肿瘤治疗的主流方法。
（一）免疫检查点抑制剂（ICB）
免疫检查点是对控制免疫反应持续时间和幅度至关重要的抑制途径，肿瘤可以利用这些途径抵抗免疫作用。检查点抑制剂药物具有干扰肿瘤抵抗免疫机制的能力，增强人体对肿瘤细胞的免疫应答。免疫检查点抑制剂包括第一代的抗CTLA-4抗体，第二代的抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体，第二代ICB比第一代ICB的选择性和安全性更高。临床结果显示，ICB疗法的实际获益人群占患者比例极小，研究ICB与化疗或靶向药联用治疗肿瘤，以及制定用于筛选潜在获益人群的生物标志物标准是未来的重点方向。
（二）过继性细胞转移疗法（ACT）
ACT是个体化的肿瘤治疗方法，通过从患者体内分离免疫活性细胞，在体外诱导分化、改造、扩增后回输到患者体内，靶向抗原特异性的肿瘤细胞，发挥抑制和杀伤肿瘤作用。目前，CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）和TCR-T疗法（T细胞受体嵌合型T细胞疗法）是效果较为突出的疗法。CAR-T的主要副作用有细胞因子释放综合征（CRS）和不明原因的神经毒性，对恶性血液肿瘤治疗中表现出强大持久的杀伤力，在治疗实体瘤方面也取得了一些进展。
（三）肿瘤特异性疫苗
肿瘤特异性疫苗是一种治疗性的主动免疫疗法，其原理是基于肿瘤突变产生的抗原，将肿瘤抗原导入患者体内，激活B细胞和T细胞产生免疫应答并作用于特定类型的肿瘤细胞，达到预防肿瘤发生和清除肿瘤的目的，因此寻找理想的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原对于发挥疫苗的作用至关重要。与单价疫苗相比，多价疫苗的疗效相对更有保障，而与其他免疫疗法的联合治疗更能体现疫苗的价值。
（四）小分子免疫药物
目前大分子药物在肿瘤免疫疗法中占据了主导地位，而一些小分子免疫药物由于前景可观也取得了一定进展。研究结果表明，CSF1R，IDO，ALK-5，CXCR1/CXCR2等在肿瘤微环境的细胞中大量表达，掀起了上述靶点的研发热潮。目前，CSF1R抑制剂，IDO抑制剂，ALK-5抑制剂等已处于研发后期，未来将开展更多的基础研究来完成由实验室到病床的转化。
三、研发机构
头部集聚效应明显。2018年，共有655个公司与机构开展肿瘤免疫药物研发，这一数字较去年同期增长42%。在最为活跃的公司与机构榜单上，前8名均为大型医药企业。同时，学术科研机构也在扮演着越来越重要的角色，在临床试验数量超过10个的15家公司与机构中，有4家属于科研机构，包括深圳市免疫基因治疗研究院、中国人民解放军总医院、第三军医大学第一附属医院等三家中国科研机构。
试验主要集中在临床早期。TOP15公司与机构总计开展临床试验213个，其中Ⅰ期试验个数100个，占整体总数的46.9%；Ⅱ期试验个数87个，占整体总数的40.8%；Ⅲ期试验个数10个，占整体总数的4.7%。
四、靶点分布
1. 药物研发向热门靶点集中
2018年，全球在研靶点417个，其中一半的药物项目集中于前48种热门靶点。与2017年比较，2018年靶向肿瘤新抗原的研发项目增加了133%，增加的靶点有望为未来肿瘤免疫治疗带来更多的药物。
2. CD19、PD-1/PD-L1的关注度日益增强
2018年，CD19在研项目126个，较2017年增加34个；PD-1在研项目108个，较2017年增加16个；PD-L1在研项目88个，较2017年增加17个，三个靶点分列项目增加数量三强。表明研究工作正在向效果明显的靶点靠拢，同时意味着未来的竞争会更加集中。值得注意的是，针对非特异性肿瘤相关抗原（TAA）的药物项目正在减少，表明免疫治疗领域正在向着更加精准的方向发展。
图3 全球在研项目数量Top10靶点分布
资料来源：ClinicalTrials
五、上市药物
自2010年开始，FDA批准了一系列肿瘤免疫疗法药物，开启了肿瘤免疫疗法的新时代。其中批准最多的为单克隆抗体类免疫检查点抑制剂，如CTLA-4单抗、PD-1/PD-L1单抗，而研究较为火热的为CAR-T等细胞疗法。目前，这些获批的疗法中仅有少量在国内上市，更多的处于临床试验阶段，预计未来五年内将迎来国内上市高峰期。
表1 2010年至今FDA批准的肿瘤免疫治疗药物目录（部分）
资料来源：FDA
六、小结
近年来，肿瘤免疫学领域基础研究和科学技术进展突进，为肿瘤免疫药物的开发提供了深厚的知识沉淀和技术储备，促使肿瘤免疫药物出现爆发式增长，成为与手术、化疗和放疗并列齐驱的第四种肿瘤治疗方法。
目前，肿瘤免疫疗法的治疗范围有限，只能在小部分患者身上有效果，能否使广大癌症患者得到治疗还有待理论和技术的进一步提升。小分子免疫药物由于具备调节一些大分子药物不能达到的免疫通路靶点而受到重视，成为了肿瘤免疫治疗中生物药的有效补充。同时，利用免疫机制之间或者免疫疗法与其他抗癌药物、放射疗法等的协同作用，联合用药来增强治疗效果日益受到研究者的重视。
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