讲一个现在可能没什么人关心,但过段时间也有可能会被一些媒体「翻炒」的概念——抗原原罪。

为什么提到这个概念?2022 年 6 月 14 日,Science 发表一篇题为 Immune boosting by B.1.1.529 (Omicron) depends on previous SARS-CoV-2 exposure 的论文。研究发布后,其中一张图立刻引发了不少专业讨论和担忧。其中,一个并不常见的免疫学概念被反复提及——正是「抗原原罪」。

先来看看 Science 这篇文章讲了什么。

来自英国的研究人员跟踪了一批已经接种过三针 mRNA 新冠疫苗的医务工作者,并监测了他们的免疫反应。

在研究的第二部分,研究人员观测了有各种突变株感染史并接种了三针疫苗最后还是被 Omicron 突破感染的人,以此来观察不同免疫背景会对 Omicron 感染作出怎样的免疫反应。(图 1)

而令不少人担忧的结果也正来自这个部分。(图 2)

研究比较了四种不同的免疫背景:第一种情况没被感染过,第二种被原始毒株感染过,第三种被 Omicron 感染,最后一种是过去被原始毒株感染后再次被Omicron 感染。所有人群都接种了三针 mRNA 新冠疫苗。

根据研究结果显示,接种三针 mRNA 新冠疫苗再感染 Omicron 后,针对 Omicron 的中和抗体有显著提升,同时,在针对 Alpha、Beta、Gamma、Delta 时,中和抗体也比未感染或只感染原始毒株的要有所增加。

然而,接种三针 mRNA 新冠疫苗后,早期曾感染过原始毒株的人,再感染了 Omicron 后,针对 Omicron 的中和抗体虽然相对未感染或只感染原始毒株的有一定增加,但却要明显低于没有感染过原始毒株只感染了 Omicron 的人群。(图 3)

再翻译一下上面这段话,看图 3,从左到右标上序号 1234,即,4 虽然高于 12,但却低于 3。

按我们往常的设想来看,似乎曾经感染过原始毒株,应该多多少少能够获得一些对后续突变株的抵抗力,再感染 Omicron 时,中和抗体也应该多一点。但这张图的实际却恰好相反——感染了原始毒株+Omicron 的人,抗体产生情况还不如没感染过原始毒株的人。

也就是说,原始病毒株的感染史,似乎「干扰」了人体对于 Omicron 感染的常规免疫反应诱导。

论文发表后,这一现象立刻引发了诸多讨论和担忧:难道说,一个曾经感染过新冠的人在面对 Omicron 时,不仅没有获得一定程度的免疫力,免疫反应甚至比没有感染过的人更弱吗?

这里就要回到开篇我们提到过的免疫学概念——抗原原罪。

抗原原罪(original antigenic sin)也被称作免疫印记(immune imprinting),指的是当免疫系统对某个抗原建立免疫记忆后,再遇到一个类似但稍有不同的新抗原时,会优先激活针对最初抗原的免疫反应。

但是,新的抗原与原始抗原本身还是存在一定区别,因此,这样的受原始抗原「影响」的免疫反在应对新抗原时就不是「最优」的了,故有「原罪」一说。

抗原原罪这个概念最早在流感中被提出。

流感也是突变率非常高的病毒,20 世纪 60 年代时有科学家提出,人体针对流感产生的抗体主要取决于第一次接触的流感病毒株,以后再感染时,哪怕病毒株已经因为突变产生了「抗原漂变」、与原来的病毒株有了差异,人体产生的免疫反应还是以针对最早接触的流感病毒株为主。

抗原原罪现象的产生植根于免疫记忆本身的特点。

以抗体为例,抗体是 B 细胞成熟后针对某个特异的抗原产生的。如果一个抗原是全新的,人体从未接触过,这时就会刺激幼稚 B 细胞(Naive B cell),后者通过识别抗原最后转化成可以产生特异性抗体的成熟 B 细胞,以及记忆 B 细胞。记忆 B 细胞不产生抗体,但可以识别这个抗原,一旦再度遇到该抗原就能迅速分化成浆细胞,大量产生特异性抗体。

无论从免疫反应的速度(如从接触抗原到产生抗体需要的时间),还是免疫反应的强度(如产生的抗体总量)来看,刺激记忆 B 细胞都比刺激幼稚 B 细胞来得更快更强。这也是为什么免疫记忆建立后,再度遇到病原体人体能更快清除,因为这时激活的主要是记忆 B 细胞,不再是从头开始刺激幼稚 B 细胞。

但是,如果再度遇到的抗原与最初建立免疫记忆的抗原有一定差异,这时免疫记忆有存在「帮倒忙」的可能。

例如,遇到了新抗原后,如果此时还是原来的记忆 B 细胞被优先刺激,产生的抗体对新抗原不是那么有效,但又因为大量抗体已经形成,新抗原也没法有效刺激幼稚 B 细胞。因此,免疫反应的最终效果可能不如没有过往免疫记忆,直接刺激幼稚 B 细胞,形成更有针对性的抗体。

不仅是 B 细胞为代表的体液免疫,以 T 细胞为代表的细胞免疫也存在抗原原罪现象。

抗原原罪带来的实际影响因病原体的不同而有所区别:是只有记忆 B 细胞被刺激,还是记忆 B 细胞被优先刺激但仍有一部分新的幼稚 B 细胞可以被激活?针对过往抗原的抗体,对新的抗原是完全无效,还是仍有一定作用?这些差异都会影响抗原原罪的最终影响。

截至目前,抗原原罪已被认为与登革热病毒、流感病毒、HIV 病毒有关。

一个可能的例子是 1918 年 H1N1 西班牙流感大流行,当时,分年龄阶段的死亡率在 28 岁段达到峰值。而这个年龄段对应的出生年份是 1890 年,彼时正是 H3Nx 俄罗斯流感大流行时期。

有推测认为,之所以在 28 岁出现死亡率峰值,这是因为这个年龄段的人群在幼儿时期对 H3Nx 产生了强大的免疫记忆,到了二十多年后,再次暴露于 H1N1 时,新的抗原激活了老的免疫,但产生的免疫应答无法很好地抵御 H1N1,因此死亡风险增加。(图 4)

另一个较为特别的例子是登革热。

登革热病毒有四个主要的血清型。只要感染过其中一种,或者如果以一种血清型的病毒制作疫苗进行接种,抗原原罪的反应程度就足以强到今后遇到其它任何一个血清型,产生的抗体都是针对最初那个血清型的,而对其它血清型无效。

那么,抗原原罪究竟会给新冠带来哪些变化?又会对我们造成哪些影响?

实际上,像登革热这种抗原原罪现象是非常极端的。

在 Science 这篇最新研究发表后,网络上的一些解读也误把登革热的极端现象视为普遍,错误认为只要有证据表明新冠出现抗原原罪,就意味着既往感染和疫苗接种全都无效了。

实际上,我们前面已经提到过,抗原原罪在不同的病原体之间可能存在程度上的不同,它也可能只是影响免疫反应的程度,而并非让免疫反应完全失效。

有研究曾分析过接种 2009 年 H1N1 大流行流感疫苗后的免疫反应,结果发现,如果在接种这个疫苗前的三个月内接种过季节性流感疫苗,那么针对 H1N1 流感抗体的增加幅度会小一些——这也是一定程度上的抗原原罪效应。(图 5)

不过,研究也显示,在接种过季节性流感疫苗的受试者里,也有超过 60% 的人接种完 H1N1 疫苗后针对 H1N1 病毒株的抗体有了超过四倍的增加。虽然不如未接种过季节性流感疫苗的 80% 多,但也不是说因为接种了季节性流感疫苗,再接种 H1N1 疫苗就无效了。

Science 最新论文也是一样,从研究的结果来看,过往自然感染依据其突变株的不同确实导致在同样接种三针疫苗后对各突变株的免疫识别有差异,特别是对 Omicron 这个与过往病毒株差异特别大的突变株。而这一情况也确实指向,新冠的过往感染可能有潜在的抗原原罪现象。

但是,我们不能忽略的情况是,目前更多证据表明,过往感染以及疫苗接种对 Omicron 的重症保护作用仍然良好,如卡塔尔一项研究发现,过往感染对有症状的 Omicron 防护有效性为 46.1%,而过往感染的基础上接种三针 mRNA 疫苗,有效性提升到 77.3%。

同时,还有一些研究显示,在接种完疫苗后人体对新冠的免疫识别广度也在增加,这个过程会在接种完疫苗后的好几个月里持续发生。

Cell 上的一篇论文就显示,接种完两种 mRNA 疫苗后,虽然中和抗体滴度随时间下降,但中和抗体本身的中和能力却随时间在提升。接种完第三针增强针后,那些能识别包括 Omicron 在内各种突变株的记忆 B 细胞又被迅速激活,产生大量中和效率非常高的抗体:(图 6)

而另一篇研究 Omicron 突破性感染后记忆 B 细胞变化的论文则发现,发生突破性感染后,记忆 B 细胞的应对也是非常讲究「策略」,主要扩增了那些识别各突变株的保守区域的记忆 B 细胞。

以上的研究相互佐证:人体对新冠的免疫识别具有高度灵活性,即便最初接触的抗原是原始病毒株或某个突变株,最终的免疫记忆却能有很好的广度。

因此,如果有人说新冠疫苗因此无效或既往感染完全没有免疫保护作用,未免言过其实。

*本文作者 @生物狗Y博

二月的我是图里这么说的
不重发只是因为我现在比较忙而且犯懒。一方面我觉得目前应该也没什么人想看了,另一方面整理一遍27万字还要写一堆说明真的是个耗时间的体力活。这些根本是为潜在的同道者所做的事,对我没有好处(我本意也不是要承担什么让更多人了解作者的责任,并且既不想混圈,也不想过多暴露),甚至可能带来纠纷和伤害
我从那时起就会想,发出去这件事对我自身想要维持的生活来说或许是错的,但同时我也知道即便这是只为我自己做的拿不出手的翻译,在这堆字(姑且说它是资料吧)作为结果存在在我手上的时候就已经不能那么自私了。毕竟我也常在看同圈的访谈翻译,至少也要把自己的放在某个能公开搜到的地方给人取用阅读,整篇地
但我最近精神不是很好……还要打工(。)打完工后人就昏了,钟只能等哪天垂死病中惊坐起了再敲。反正这个事我也不欠谁的也没有谁欠我的,等个机缘再补也很自然吧(?

今天早上,毛豆妈刚起来在厨房里烧了水
端着正往客厅走

毛豆姥爷也刚起床,准备喝热水
结果端起热水壶发现里边是空的

毛豆姥爷正准备找问题点,刚说出:杂没得热水呢?
毛豆妈就从后边出现说:来来来,烧了的

我马上抬头望向毛豆妈
毛豆妈又看向我

那一刻我真的觉得这不就是换了个角色吗
想起我以前没有烧水,毛豆妈起来就发飙的日子,一去不复返了

话说毛豆豆刚出生不久时,毛豆妈经常会为这种小事发飙,而现在确实好多了

现在回头看这些事,真的就一个感觉:磨合过来了就对了,过不来也就散了

还好过来了
哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈哈

1.
【这是2019年4月15日的微博和我当时的想法】
重点词:当时的想法

早上起来,带着毛豆豆进行了每天日常要做的事儿
就是做饭吃饭陪玩杂七杂八的
你们经常早起陪娃的都知道,就是那种自己都睡眼朦胧,怀疑人生,却还要好言好语鞍前马后的照顾这帮狗崽子的一堆事儿

忙前忙后,也没歇也没坐,水也没喝上两口,时间就来到了十点过
毛豆豆吃了点甜的东西,我又把他带到洗手间刷牙
正刷着呢,毛豆妈起来了,走到洗手间上厕所

毛豆妈瞥了一眼正在给毛豆豆刷牙的我,说的第一句话是:你咋不给他45度刷牙啦!!!
不知道是我感觉她的态度不好,还是我确实不愿意早上听到的第一句话就是唠叨
我开始了反击

我:45度刷牙?爪子啦?莫低头,皇冠会掉哇!刷个牙还要45度仰望天空,忧郁王子咩???
毛豆妈:我喊你牙刷45度刷!
我:你来,咋个45度?这个角度我拿捏不好!我刷干净就对了撒
毛豆妈:你这样刷不干净!
我:我刷了几年了,哪次没刷干净。你可不可以早上起来,不要第一句话就来指导工作。你安安静静的吃你的饭,安安静静睡你的觉!你每天都可以发现无数新的问题,我们屋头在创建卫生城哇!
毛豆妈:嘿!我就说了一句话,你火气咋那么大啦?
我:没有火气大!只是我不晓得四十五度该咋个刷…

嗯,当我发这条微博的时候,我才意识到
今天好像是我态度不好

但是
我确实不晓得
45度刷牙该咋个刷

2.
【这是2020年11月1号的微博和我当时的想法】
重点词:当时的想法

这个事儿发生了有段时间了,拿出来和大家随便聊聊
大概也就是婚姻生活里的一些琐事,也许每个人的感受会不一样,这只是发生在我们家,也只是我的看法,求同存异就好

大概两三周前的一天早上,我一如既往的送了毛豆豆去了幼儿园,然后回到家收拾下,准备去公司
正好呢,那天早上有点事儿要处理,于是我就坐在沙发上,用笔记本电脑处理事,面带微笑
这个时候毛豆妈起来了,从卧室里走出来,准备喝水

家里是有净水器的,我每天会从净水器里接一壶烧开,然后灌在凉水壶里,晾冷了方便喝,另外还有个热水壶,也会把烧开的水灌进去。一冷一热,方便喝嘛
而那天就是凉水壶里的水没了,热水壶里没了
(家里常备有几箱纯净水)

毛豆妈就很不高兴的说:为什么没有热水呢?
我马上站起来拿起水壶就去接纯净水去烧,一边走一边说:啊忘了烧忘了烧
这个时候毛豆妈就有些不爽了,反正态度不是很好

我呢经过了这么多年,确实也历炼出来了一些,就是装作看不到,反正我态度很好的跑去烧水
毛豆妈转身就进到了卧室洗漱

我把水接好后,开始用电热水壶烧
我不可能就站在旁边一动不动的等着嘛,然后我又继续回到沙发前,抱着笔记本做事
另外一边也在和同事用微信沟通嘛

大概五分钟后,毛豆妈又从卧室出来,又准备去喝水
结果发现,烧好的水没有倒出来,更加些生气的说:你咋又不倒出来呢?
我说忘了忘了,茬了下

这个时候毛豆妈就生气了,杯子一放,大声说:我每天早上起来是要喝温水的!烧了又不倒!不喝了!
说完之后,非常生气的转身走到了卧室

这大早上一起来,我连挨了三次吼,就让我有些生气了
前两次我都忍了,毕竟结婚这么多年了,修为也到这里了
但是这第三次,我当下真是没忍住
特别是那句:我早上起来是要喝温水的
这句话就把我有些点燃了

我走进卧室,说:你早上起来是要喝温水的?那你就自己烧撒!我每天我早上起来,收拾完毛豆送去幼儿园,洗脸刷牙喝水吃药也就不说了。忘烧水了,好大个事?而且,这个月,哪天早上起来你没得温水喝???一个月30天,忘个两三天三四天好大个事?你要允许人犯错撒!我又不是机器人,忘了就忘了撒!
我该给你烧水吗?我就说一句话,你莫把所有的事,都当作理所当然了哈

毛豆妈:那你以后莫烧水了,我烧

我一听就觉得又回到了小朋友吵架的阶段,说:你莫说狠话了,以前吵过架,你说你爪子,你爪子。你哪次做到了?来,你给我说下!就是嘴巴硬球的很!那你以后起来嘛!

估计毛豆妈想着自己肯定起不来,也就直接不说话了
我抱着笔记本,直接下楼去公司了,也难得继续说了,反正也没啥用

到了下午,我们接了毛豆豆一起出去吃饭
在路上我就对毛豆妈说,我们心平气和的说几句哈,你莫生气,如果有哪句话没说对,或者哪个词语没用对,你莫介意。比如我说每次啥之类的,如果你没有每次,你可以提醒我,我修改用词

我把今天早上的事给她捋了一遍,然后说:
你说今天早上,我都屁颠屁颠的去做了,最后不就是没把热水往杯子里倒嘛,你倒下就完了嘛!你还在那里疯狂输出啥子呢?不就忘记烧水了嘛!那你能不能记得我做了哪些事,而不是去记我没做哪些事嘛?
今天早上我忍了三次了,四五年前,我们刚结婚,估计我只忍得到一次。现在呢,磨了这些年,能忍三次了。也许进步不大,但也算有进步嘛。但是最后还是冒火了,怪我修炼不够。
再说,我早上起来,给娃儿收拾的规规矩矩的,然后在做事,忘了烧水,好大个事,说实话,好大个事?如果我老婆,打个比方哈,每天早上起来把娃儿收拾好了送上学,让我开开心心睡到十点过,莫说她不烧水了,就算火燃起来了,她不切扑,我都认了!可以了,真的可以了!

毛豆妈这个时候就开始笑说:你晓得我脾气瞥,你就再忍一下撒

我马上接话:你说对了,我忍了,忍了三次。但关键问题是,我是个人啊!我也有七情六欲哈!我跟你结婚之前,那么多年朋友了,你看我忍过哪个没有!跟你结了婚,我哪天没忍???
今天早上我真忍不到,我以后会努力切忍,但是我不保证我忍得到!关键问题是,你也要学会忍。我不是让你忍啥子大事,你也忍不到大事。就比如明天早上,我又忘了烧水了,然后你起来了,心头骂我两句瓜娃子,然后就自己切烧!如果不行,那么说两句就可以了,就忍下,这事就过了,不要光喊我忍

事情差不多就是这样,我发现我简直就是记忆大师加口水话大师
主要就是描述了差不多一个月前的一次吵架,然后重点就是两句话,我认为这一次吵架里,我想表述的婚姻里比较重要的东西
也不写太深刻了,没必要

1.不要把你另一半的付出,都当作理所当然;
2.多看另一半做了什么,而不是去看另一半没做什么
3.都是有手有脚的人,有事自己做,不要人家做了还怪人家没做好

差不多就这样,一口气打完这些字,真实吵架,有些啰嗦,如有错别字,也难得改了,我去陪毛豆玩了

3.
而如今
我已经学会了45度刷牙
虽然偶尔还是会忘记烧水
但被念叨时可以淡然一笑虚心接受

婚姻生活不就是这样
要么你变,要么我改

所谓活得透彻
也许不是你懂得所有的道理

而是所有的道理你都懂
最后选择算了


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