讲一个现在可能没什么人关心,但过段时间也有可能会被一些媒体「翻炒」的概念——抗原原罪。

为什么提到这个概念?2022 年 6 月 14 日,Science 发表一篇题为 Immune boosting by B.1.1.529 (Omicron) depends on previous SARS-CoV-2 exposure 的论文。研究发布后,其中一张图立刻引发了不少专业讨论和担忧。其中,一个并不常见的免疫学概念被反复提及——正是「抗原原罪」。

先来看看 Science 这篇文章讲了什么。

来自英国的研究人员跟踪了一批已经接种过三针 mRNA 新冠疫苗的医务工作者,并监测了他们的免疫反应。

在研究的第二部分,研究人员观测了有各种突变株感染史并接种了三针疫苗最后还是被 Omicron 突破感染的人,以此来观察不同免疫背景会对 Omicron 感染作出怎样的免疫反应。(图 1)

而令不少人担忧的结果也正来自这个部分。(图 2)

研究比较了四种不同的免疫背景:第一种情况没被感染过,第二种被原始毒株感染过,第三种被 Omicron 感染,最后一种是过去被原始毒株感染后再次被Omicron 感染。所有人群都接种了三针 mRNA 新冠疫苗。

根据研究结果显示,接种三针 mRNA 新冠疫苗再感染 Omicron 后,针对 Omicron 的中和抗体有显著提升,同时,在针对 Alpha、Beta、Gamma、Delta 时,中和抗体也比未感染或只感染原始毒株的要有所增加。

然而,接种三针 mRNA 新冠疫苗后,早期曾感染过原始毒株的人,再感染了 Omicron 后,针对 Omicron 的中和抗体虽然相对未感染或只感染原始毒株的有一定增加,但却要明显低于没有感染过原始毒株只感染了 Omicron 的人群。(图 3)

再翻译一下上面这段话,看图 3,从左到右标上序号 1234,即,4 虽然高于 12,但却低于 3。

按我们往常的设想来看,似乎曾经感染过原始毒株,应该多多少少能够获得一些对后续突变株的抵抗力,再感染 Omicron 时,中和抗体也应该多一点。但这张图的实际却恰好相反——感染了原始毒株+Omicron 的人,抗体产生情况还不如没感染过原始毒株的人。

也就是说,原始病毒株的感染史,似乎「干扰」了人体对于 Omicron 感染的常规免疫反应诱导。

论文发表后,这一现象立刻引发了诸多讨论和担忧:难道说,一个曾经感染过新冠的人在面对 Omicron 时,不仅没有获得一定程度的免疫力,免疫反应甚至比没有感染过的人更弱吗?

这里就要回到开篇我们提到过的免疫学概念——抗原原罪。

抗原原罪(original antigenic sin)也被称作免疫印记(immune imprinting),指的是当免疫系统对某个抗原建立免疫记忆后,再遇到一个类似但稍有不同的新抗原时,会优先激活针对最初抗原的免疫反应。

但是,新的抗原与原始抗原本身还是存在一定区别,因此,这样的受原始抗原「影响」的免疫反在应对新抗原时就不是「最优」的了,故有「原罪」一说。

抗原原罪这个概念最早在流感中被提出。

流感也是突变率非常高的病毒,20 世纪 60 年代时有科学家提出,人体针对流感产生的抗体主要取决于第一次接触的流感病毒株,以后再感染时,哪怕病毒株已经因为突变产生了「抗原漂变」、与原来的病毒株有了差异,人体产生的免疫反应还是以针对最早接触的流感病毒株为主。

抗原原罪现象的产生植根于免疫记忆本身的特点。

以抗体为例,抗体是 B 细胞成熟后针对某个特异的抗原产生的。如果一个抗原是全新的,人体从未接触过,这时就会刺激幼稚 B 细胞(Naive B cell),后者通过识别抗原最后转化成可以产生特异性抗体的成熟 B 细胞,以及记忆 B 细胞。记忆 B 细胞不产生抗体,但可以识别这个抗原,一旦再度遇到该抗原就能迅速分化成浆细胞,大量产生特异性抗体。

无论从免疫反应的速度(如从接触抗原到产生抗体需要的时间),还是免疫反应的强度(如产生的抗体总量)来看,刺激记忆 B 细胞都比刺激幼稚 B 细胞来得更快更强。这也是为什么免疫记忆建立后,再度遇到病原体人体能更快清除,因为这时激活的主要是记忆 B 细胞,不再是从头开始刺激幼稚 B 细胞。

但是,如果再度遇到的抗原与最初建立免疫记忆的抗原有一定差异,这时免疫记忆有存在「帮倒忙」的可能。

例如,遇到了新抗原后,如果此时还是原来的记忆 B 细胞被优先刺激,产生的抗体对新抗原不是那么有效,但又因为大量抗体已经形成,新抗原也没法有效刺激幼稚 B 细胞。因此,免疫反应的最终效果可能不如没有过往免疫记忆,直接刺激幼稚 B 细胞,形成更有针对性的抗体。

不仅是 B 细胞为代表的体液免疫,以 T 细胞为代表的细胞免疫也存在抗原原罪现象。

抗原原罪带来的实际影响因病原体的不同而有所区别:是只有记忆 B 细胞被刺激,还是记忆 B 细胞被优先刺激但仍有一部分新的幼稚 B 细胞可以被激活?针对过往抗原的抗体,对新的抗原是完全无效,还是仍有一定作用?这些差异都会影响抗原原罪的最终影响。

截至目前,抗原原罪已被认为与登革热病毒、流感病毒、HIV 病毒有关。

一个可能的例子是 1918 年 H1N1 西班牙流感大流行,当时,分年龄阶段的死亡率在 28 岁段达到峰值。而这个年龄段对应的出生年份是 1890 年,彼时正是 H3Nx 俄罗斯流感大流行时期。

有推测认为,之所以在 28 岁出现死亡率峰值,这是因为这个年龄段的人群在幼儿时期对 H3Nx 产生了强大的免疫记忆,到了二十多年后,再次暴露于 H1N1 时,新的抗原激活了老的免疫,但产生的免疫应答无法很好地抵御 H1N1,因此死亡风险增加。(图 4)

另一个较为特别的例子是登革热。

登革热病毒有四个主要的血清型。只要感染过其中一种,或者如果以一种血清型的病毒制作疫苗进行接种,抗原原罪的反应程度就足以强到今后遇到其它任何一个血清型,产生的抗体都是针对最初那个血清型的,而对其它血清型无效。

那么,抗原原罪究竟会给新冠带来哪些变化?又会对我们造成哪些影响?

实际上,像登革热这种抗原原罪现象是非常极端的。

在 Science 这篇最新研究发表后,网络上的一些解读也误把登革热的极端现象视为普遍,错误认为只要有证据表明新冠出现抗原原罪,就意味着既往感染和疫苗接种全都无效了。

实际上,我们前面已经提到过,抗原原罪在不同的病原体之间可能存在程度上的不同,它也可能只是影响免疫反应的程度,而并非让免疫反应完全失效。

有研究曾分析过接种 2009 年 H1N1 大流行流感疫苗后的免疫反应,结果发现,如果在接种这个疫苗前的三个月内接种过季节性流感疫苗,那么针对 H1N1 流感抗体的增加幅度会小一些——这也是一定程度上的抗原原罪效应。(图 5)

不过,研究也显示,在接种过季节性流感疫苗的受试者里,也有超过 60% 的人接种完 H1N1 疫苗后针对 H1N1 病毒株的抗体有了超过四倍的增加。虽然不如未接种过季节性流感疫苗的 80% 多,但也不是说因为接种了季节性流感疫苗,再接种 H1N1 疫苗就无效了。

Science 最新论文也是一样,从研究的结果来看,过往自然感染依据其突变株的不同确实导致在同样接种三针疫苗后对各突变株的免疫识别有差异,特别是对 Omicron 这个与过往病毒株差异特别大的突变株。而这一情况也确实指向,新冠的过往感染可能有潜在的抗原原罪现象。

但是,我们不能忽略的情况是,目前更多证据表明,过往感染以及疫苗接种对 Omicron 的重症保护作用仍然良好,如卡塔尔一项研究发现,过往感染对有症状的 Omicron 防护有效性为 46.1%,而过往感染的基础上接种三针 mRNA 疫苗,有效性提升到 77.3%。

同时,还有一些研究显示,在接种完疫苗后人体对新冠的免疫识别广度也在增加,这个过程会在接种完疫苗后的好几个月里持续发生。

Cell 上的一篇论文就显示,接种完两种 mRNA 疫苗后,虽然中和抗体滴度随时间下降,但中和抗体本身的中和能力却随时间在提升。接种完第三针增强针后,那些能识别包括 Omicron 在内各种突变株的记忆 B 细胞又被迅速激活,产生大量中和效率非常高的抗体:(图 6)

而另一篇研究 Omicron 突破性感染后记忆 B 细胞变化的论文则发现,发生突破性感染后,记忆 B 细胞的应对也是非常讲究「策略」,主要扩增了那些识别各突变株的保守区域的记忆 B 细胞。

以上的研究相互佐证:人体对新冠的免疫识别具有高度灵活性,即便最初接触的抗原是原始病毒株或某个突变株,最终的免疫记忆却能有很好的广度。

因此,如果有人说新冠疫苗因此无效或既往感染完全没有免疫保护作用,未免言过其实。

*本文作者 @生物狗Y博

近日,闽东医院肝胆胰脾、疝外科林枫主任医师团队成功为一位福安籍60岁胰腺肿瘤患者王大伯精准施刀,在全腹腔镜下完成胰十二指肠切除术,术后患者恢复顺利,无并发症发生。
王大伯因胰腺炎反复发作入住闽东医院肝胆胰脾、疝外科,入院后,完善上腹部增强CT及肝胆胰增强MRI检查,考虑“胰腺导管内乳头状粘液肿瘤”,肿瘤位于胰头部,肿瘤较大、堵塞胰管,如不及时处理,可反复腹痛、消瘦,诱发急性胰腺炎、梗阻性黄疸、糖尿病甚至有恶变可能。林枫主任医师带领治疗团队通过科内讨论认真研究了患者病情,经过周密的术前准备、精确的肿瘤评估、充分的医患沟通并征得患者及其家属同意后,由林枫主任医师主刀,张代场副主任医师、占文锋主治医师担任助手,在麻醉科和手术室医疗团队的保驾护航下,在全腹腔镜下完成胰头十二指肠切除,完整切除肿瘤标本、精细完成三处消化道重建吻合:胰肠吻合、胆肠吻合、胃肠吻合,手术出血少、术中无输血,术后返回普通病房,手术取得了圆满成功,术后恢复满意。患者术后第二天可下床活动,术后三天进流质饮食,目前恢复良好。病理检查显示切除完整,清扫彻底。
胰十二指肠切除术是肝胆胰腺外科手术中的最为复杂的手术之一,林枫介绍说道,胰十二指肠切除术是治疗胰头良恶性肿瘤及壶腹周围肿瘤的首选方法。该术式手术范围包括胰头、十二指肠、部分胃、近端小肠、胆总管、胆囊等多脏器,然后通过胰肠吻合、胆肠吻合、胃肠吻合进行消化道重建,操作复杂。胰腺组织质地较脆,容易撕裂损伤,在胰腺上缝合可以比喻为“在豆腐上绣花”,一旦形成胰漏,严重者可能造成难以控制的腹腔感染出血甚至死亡。
林枫指出,胰十二指肠切除术不仅手术范围广,而且因操作难度大,对术者技术要求高,且具有并发症发生率高、死亡率高等特点。与传统开腹手术创伤较大相比较,传统的开腹手术创伤大切口长约30厘米,而腹腔镜手术只有五个5至10毫米不等的小切口,腹腔镜下胰十二指肠切除手术具有微创、精准、痛苦轻、术后恢复快等优点。全腹腔镜下胰十二指肠手术,对外科医生的微创技术与毅力是巨大的挑战。
腹腔镜下胰头十二指肠切除术的成功开展,体现了闽东医院肝胆胰脾疝外科医生不畏困难、勇攀高峰的精神,标志着闽东医院肝胆胰外科的腹腔镜手术治疗水平再上一个新台阶,造福更多的患者。

【快四年了,晚期肺癌病人还好好的,肿瘤医生预测的生存期靠谱吗?】#肿瘤[超话]#
“如果,我是说如果,见到当初告诉你只能活三个月的肿瘤医生,你想对他说什么?”
病人显然并没有琢磨过这个问题,一阵爽朗的笑声过后,善意的说了几句“我只能说我还好好的。我已经四年了,马上就五年了,原来放不下的,现在都放下了,也没啥可说的。医生嘛,人家当时说得也有道理”。
癌症晚期,医生告诉你还能活多久
“也就三个月的时间了”。
在中国,几乎每一个癌症晚期病人都收到过有关生存期限的预测,人们形象的称之为“判决书”。随之而来的是,“我们这里没办法了”“实在想治,去北京上海吧”,更直接的,干脆建议家属回去准备后事。
面对肿瘤医生给出的生存期预测,有的病人陷入绝望,任由病魔摆布;有的病人不甘屈服,匆匆发起反击;前者无所作为,后者用力过猛,很大概率就应验了医生的判断。也有的病人,就如我们今天在刘文华院长诊室中见到的这位大姐,凭一份好心态,创造了奇迹。
大姐来自河南信阳,和丈夫一起,干了十几年的装修,凭着吃苦耐劳,经营起一个幸福美满的家庭。但是长期缺乏健康意识,粉尘环境下干活不带口罩,不幸终于在2018年7月降临。一次常规体检查出胸腔积液,送检发现了癌细胞——恶性胸腔积液。
除了偶尔咳嗽、胸闷、略微乏力以外,大姐当时没有明显的外在症状。检查结果却显示非常严重,医生告诉她最多也就三个月了。大姐问怎么治,医生说没法治。
上大医院,看大专家!与中国千千万万的病人一样,大姐需要再一次的确认。中国最好的肿瘤医院给出了类似的检查报告:CT示右肺上叶多发不规则结节,最大截面1.3*1.4cm,周围斑片条索影较前明显增多,右侧胸腔积液;纵膈、右肺门、右侧腋窝、腹膜多发淋巴结节,大者约1.2cm。
肺癌晚期合并恶性胸腔积液,加淋巴多发转移。
病前140斤,病后120斤,现在150斤
与首诊医生的结论类似,肿瘤医院的专家也没有更好的办法,只能开一些口服靶向药物,聊胜于无。
从首次确诊到二次确诊,病情更明确了,也更严重了,要说不害怕、不绝望,那是假的。大姐140斤的体重,眨眼间掉到了120斤。有那么一瞬间,也曾想过放弃,但是与生俱来的暴脾气突然发作,大姐决定,无论如何也要拼一把。
“现在脾气下去了,没有原来的暴脾气了。”大姐乐呵呵的说着,完全看不出来是已经活了将近4年的肺癌晚期多发转移病人。据大姐自述,以前心态就好,住的大院子里有500多户人家,知道她得了肺癌,谁都不敢相信。大家都说,“谁得病你也不会得病”。虽说有时候有点暴脾气,但是暴的时候少,而且来得快也去得快。
可能正是这最后一次的“雷霆一怒”,犹如佛家顿悟,成为癌症康复生涯的转折。
经朋友介绍,大姐直接找到了北京安定门中医医院肿瘤科刘文华院长。辨证以脾虚痰湿为主,兼有阴虚内热之象。后者主要为靶向药物反应所致,所以治疗重点为调理脾胃。
经过20多天的调理,大姐胃口一天天好起来,吃的也多了,气色也好了。回家以后,院子里的邻居都说,“根本就不像个肿瘤病人”。往后,随着病情恢复的越来越好,大家又纷纷改口,“八成是医院给确诊错了,肿瘤哪有这么容易好”。
大姐知道,这是邻居们在关心自己,鼓励自己。所以也暗下决心,“不就是个病嘛,该吃药吃药,该看看,给它控制住就好了”。
怎么想就怎么做。该说笑说笑,该锻炼锻炼,没事儿就往人堆去,打牌,跳舞,蹦迪比同龄人还猛。偶尔想起当初医生给下的三个月生存期限,更是感觉赚大了。
心宽体胖,如今大姐的心态比以前还要好,体重也到了150斤,比生病前还要胖一点。
我苦,不能让家里人跟着我苦
没有谁一开始就能冲破命运,也没有谁一开始就能看到奇迹。在死亡阴影的笼罩下,保持一份好心态谈何容易。
大姐记忆犹新的是,第一次确诊后,全家人的心情都坏了。一家人坐在屋里沉默不语,沙发、椅子仿佛有刺,一会儿丈夫站了起来,一会儿孩子站了起来……还有一阵,莫名惆怅起来。这一惆怅不要紧,身体紧跟着就表现出来,哪里都不舒服,走路都没力气。家里人看到她这个样子,顿时又跟着不开心了。
大姐忽然意识到了什么——我苦,不能让家里人跟着我苦!那么苦的汤药我都喝得下,这些苦又算得了什么?!
从那以后,大姐越来越开心,越来越乐观。身体也不断给出正面回应,每次复诊、检查,各种指标都在转好。慢慢的,家里人也不把她当病人了,邻居们也不把她当病人了。病情转好大约一年多,刘文华院长在一次复诊时试探性的问,“你老公还把你当工人吗?还干活吗?”
结果,大姐回去后就开始跟着老公干装修。以前干重的,现在干轻的,以前干一天,现在干半天。
等等,你以为创造奇迹就这么简单?一份好心态就够了?
聊天过程中,大姐说得最多的一句话就是,“该吃药吃药该看看,开心一天是一天”。
你看到的是大姐已经带瘤生存4年,你没看到的是,4年来,大姐坚持吃药,定期复查。肿瘤医院专家给开的靶向药在吃,刘文华院长给开的中药在吃。只不过,大姐自己特别有主意,靶向药吃了反应大,她就把一颗掰成两颗,一次吃半颗。
2021年9月复查,右肺上叶结节缩小至1.1*0.9cm,最大的淋巴结节缩小至0.8cm。今年春节后复查,结节继续缩小。听着她洪亮有力的声音,看着她轻快矫捷的步伐,没有人不相信她会生存5年、10年……
生存期限,肿瘤医生是如何预测的?
众所周知,癌症的治疗是以生存期作为评判标准,如果经过根治性的治疗,生存达到五年,就可以视为临床治愈。大姐虽然没有做过根治性治疗,但从确诊算起,至今已生存将近4年,而且是高质量的生存。
看起来像是首诊医生给出了错误的评估,实则不然。每一种癌症,每一个阶段,几乎都有统计学意义上的平均生存期限。肿瘤医生拿到病人的诊断报告后,确实可以给出一个预测的生存期。通常,医生的依据有四点。
一是肿瘤类型。癌症的恶性程度与生长组织来源的细胞分化程度呈负相关,分化程度高的恶性程度低,分化程度低的恶性程度高。
二是肿瘤分期。分期早的,预后好,分期晚的,预后差。
三是病人状况。运用KPS量表对病人的状况进行评分,一般状况越好,生存期越长。如果出现恶病质,预后就比较差。
四是治疗的可及性。病情是否有成熟的治疗方案、病人的身体能否承受治疗、病人的经济状况能够承受什么样的治疗等等,都可能影响生存时间。
有经验的肿瘤医生,病人生存期预测的准确率在25%-70%之间。尽管不够理想,仍然具有避免过度治疗、为治疗提供依据、指导病人合理安排人生的最后阶段、完成未了的心愿等意义。只是,浩瀚宇宙,广袤星球,总有奇迹在发生。70多年前,没有人相信人口众多、一穷二白的中国可以重新崛起,经过几代人的奋斗,我们早已成长为全球第二大经济体。
有研究表明,90%的癌症病人完全把自己交托给医生,10%的癌症病人把希望和生命掌握在自己手里。跟踪观察6年以后发现,这10%的病人当中,仍然活着的还有90%!
你相信了,你奋斗了,奇迹才会发生。
回头再看我们的大姐,四年来没有大的症状。翻看病历,一个月左右一次复诊,不外乎胃胀、脚后跟疼、眉棱骨疼、喝凉白开胃胀、偶见头痛等小不适,随症调方,不久即消。唯一比较容易反复的口腔溃疡,最近一次发作是2021年6月,服药至8月底消除,一直到2022年6月此次复诊,又再发作。
身体上的一点不适,并没有影响大姐的心情,言谈之中没有任何担忧。刘文华院长说,“患者有信心,医生才更有信心”“癌症患者心态好,好得更快,好得更好”。


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