普克鲁胺(proxalutamide)成为中国首个公布3期临床试验关键数据结果的新冠口服药物。

目前的新冠抗病毒药物(包括已上市和在研的)大致有两种类型,分别是:

-3CL蛋白酶抑制剂,比如辉瑞的Paxlovid、盐野义的S-217622和前沿生物的FB2001;
-核苷类似物,比如默沙东的Molnupiravir、吉利德的Remdersivir和君实生物的VV116。

而普克鲁胺走的时候完全不同的一条路线。



关于这个药物我之前写过很多,先说一下它的原理。这部分去年写过了,看过的朋友可以直接跳到下一段。

普克鲁胺原本是中国开拓药业用于治疗前列腺癌的药物,它是一种雄激素受体(AR)拮抗剂。

先简单说一下AR拮抗剂的原理。

AR是前列腺癌产生的一种驱动因素,高雄激素水平对前列腺癌的控制是不利的。所以激素治疗在前列腺癌治疗方面起到了很关键的作用(类似的还有乳腺癌),像比卡鲁胺、恩杂鲁胺和我们要说的普克鲁胺,都属于AR拮抗剂,这些药物通过抑制AR,阻断雄激素发挥生物活性,从而抑制前列腺癌的进展。

那么,普克鲁胺是怎么跟新冠扯上关系的呢?

新冠疫情发展至今,全球已经有了数亿感染者。在一些临床研究中科研人员发现重症患者几个特点:

-成年女性的重症率显著低于成年男性。
-癌症患者的重症率更高,但是正在接受雄激素剥夺治疗(ADT) 重症率有所降低。

而分子生物学的研究显示,雄激素可以调节人体细胞表面两种受体——ACE2和TMPRSS2的表达。ACE2大家都比较熟悉了,这是新冠病毒入侵人体细胞的受体,TMPRSS2则起到「助攻」的作用,它会切割ACE2和新冠病毒S蛋白的细胞表面蛋白酶。

进一步研究发现,普克鲁胺可以起到抑制AR的作用,从而下调肺和心脏中ACE2和TMPRSS2的表达水平。

这,就是将普克鲁胺用于治疗新冠的理论基础。



普克鲁胺之前的临床试验可谓是一波三折,数据很亮眼,但是也遭到了不少质疑。

根据普克鲁胺去年10月公布的在巴西的一项临床试验,这个药将门诊患者的住院率降低91%,而在巴西另外一项临床试验中,重症患者的死亡风险降低了92%,并且缩短了平均住院时间9天。

但是这些试验结果遭到了不少质疑,甚至Science都专门发文章了,比如在那个重症的临床试验中,接受标准护理治疗的安慰剂组,病死率高达47.6%,也就是说几乎两名重症患者就有一名死亡,这个数值有些过高了。

而在去年12月底,主要在美国开展的3期临床试验发布了中期结果,普克鲁胺未达到统计学显著性。



所以这个药可以说是一波三折,数据亮眼,但争议不断。而今天公布的3期临床试验关键数据结果也引发了很多关注。

该试验结果是随机对照临床试验,对照组和试验组1:1,试验组每日口服1次普克鲁胺200mg+标准治疗。入组时间为去年4月24日12月24日,共733名志愿者(727名来自美国)。关键试验结果公布在开拓药业官网上,数据如下:

1. 普克鲁胺可有效降低新冠患者的住院/死亡率,特别是对于服药超过7天的全部患者,相应保护率达100%。

-在所有随机且服药至少1天的受试者中(N=730),对照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为8例(含一例死亡)及4例(无死亡),相应保护率为50%(所有受试者均因新冠住院);

-在完成服药大于1天的受试者中(N=721),对照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为7例(含一例死亡)及2例(无死亡),相应保护率为71%;

-在完成服药大于7天的受试者中(N=693),对照组及普克鲁胺组住院事件数分别为 6例(含一例死亡)及0例(p﹤0.02),相应保护率为100%。

2. 普克鲁胺在伴有高风险因素的受试者中(特别是中高年龄组),能显著降低住院/死亡率。

-例如年龄≥60岁且伴有至少一个基础疾病(例如肥胖、糖尿病、高血压等)的受试者,普克鲁胺可显著降低住院/死亡率(p﹤0.02),相应保护率为100%;普克鲁胺组无住院或死亡。

3. 普克鲁胺可显著持续降低新冠病毒载量,并改善新冠相关症状。

-相对于对照组,普克鲁胺治疗组从给药第3天到第28天,可显著持续降低新冠病毒载量(第3天及第28天,p﹤0.01)。

-症状改善方面,普克鲁胺组较对照组可更好地改善新冠肺炎的部分相关症状如发热、气短、咳嗽,且改善持续优于对照组到至少第28天。

4. 该3期全球多中心临床试验99%的受试者来自美国,入组不排除受试者接种疫苗,也不要求受试者有风险因素。

而在安全性方面,普克鲁胺安全性良好,普克鲁胺治疗轻中症新冠受试者的整体耐受性良好,安全可控。整个试验过程中,不良事件发生率分别为对照组7.9%及普克鲁胺组9.6%,其中大部分为轻度,最常见的不良事件为眩晕(对照组及普克鲁胺组均为1.1%),其余任何一种不良事件发生率均﹤1%。研究中未发生任何严重不良事件。



整体上看,普克鲁胺在这项主要开展于美国的临床试验当中,展现出了优秀的效力和安全性。

目前研究结果尚未经过同行评议,最终需要以论文形式发表的为准。另外目前的主要变异体为Omicron,而研究结束时Omicron处于开始爆发期,因此该药对Omicron的效果还需要更多分析。Omicron可以通过不依赖TMPRSS2(普克鲁胺作用靶点之一)的方式进入细胞,增强对呼吸道上皮细胞的感染性,使得在较低病毒载量时有更强的传染性(相对于原始毒株),因此可能效力会出现一定下降。

但总而言之,如果该试验结果最终获得认可,那么这将是迄今为止国内表现最好的新冠口服抗病毒药物。目前我们的疫情防控形势很严峻,期待普克鲁胺能在将来的抗疫过程中挽救更多的生命。

#庄医生的疫情笔记#

#国足战阿曼结果会如何# #一人一句为国足加油#
目前还没有看到对这份名单的分析,也许是大家已经不再关注了。那还是让我来当这个堂吉柯德吧。
首先要明确一点,虽然国足已经提前出局,但是不代表这两场比赛的结果已经无关紧要。接下来的两场世预赛属于国际A级赛事,会影响国足的FIFA排名,进而影响下一届世预赛的抽签分组情况。绝不能像中超球队打亚冠那样派预备队上场来“锻炼新人”。
还是来看大名单。先看看落选的球员。在重用归化遭遇惨败后,各界对李霄鹏过分看重巴西归化球员的举动提出了不小的质疑,为了平息风波,国家队已经决定由外籍体能教练来对归化球员的身体状态进行评估,只要能够达标,就可以代表中国队比赛。结果四名巴西归化:艾克森、阿兰、洛国富和费尔南多,全部自宣受伤,没有参加体能评估。
足球运动员遭遇伤病问题其实是常事,无论是比赛场还是训练场,都会碰到类似问题。不过,四名巴西归化自从回到巴西后,已经与广州队解约,没有参加广州队的集训,也没有代表广州队参加中超比赛。他们在巴西国内也没有跟任何球队签约,也没有报道过他们代表任何球队比赛或者训练的消息。四个巴西归化是怎么受伤的,这点很令人费解。
再说武磊。官方给出的理由是在俱乐部队赛事大部分时间里枯坐板凳,状态并不理想。这个理由就更扯淡了。武磊上场时间再短,也比最近一分钟比赛都不打的中超球员长。更何况,武磊在西甲接受的训练比国家队只强不弱。再说了,另外一名留洋球员李磊最近上场时间很长么?怎么就被征召了呢?
说白了,李霄鹏上任后,所有的行为都只是“顺从民意”而已。你们说归化球员早上就赢了,我就把他们全部首发;你们说不要怂打对攻,我就排433阵型猛攻;现在你们说归化球员状态不好导致的输球,那我就干脆不带他们了;你们说武磊频繁回国家队影响竞争俱乐部主力,那我就不征召武磊。
(上任国家队以来,李霄鹏的指挥能力没有得到发挥,甩锅能力倒是展现的淋漓尽致。)
不过既然大名单木已成舟,我们再去讨论没来的人也没什么意义,还是看看大名单里的人吧,有几个新人还是值得关注一下的。
门将位置上依然是刘殿座颜骏凌王大雷三剑客。如果说哪个岗位比国足主教练挨骂更多,那一定是国足门将。颜骏凌自打成为主力国门以来,几乎是一路挨骂过来的。颜骏凌的优点就是稳,基本上该扑的都扑出去,扑不到的也别指望他有神发挥。很多人怀念屡有神扑的王大雷,但是大家要注意,王大雷作为主力国门已经是7年前的事了,刘殿座则压根没当过主力国门。
(里皮李铁李霄鹏都用颜骏凌力压王大雷,不是没有原因的)
后防线上最让人期待的新人是童磊。童磊是浙江人,此前几年一直在杭州绿城效力。2016年绿城同辽足的比赛中,18岁的童磊上演中超首秀,该场比赛还完成了一脚颇具威胁的远射。此后几年童磊一直都在绿城踢球,直到20年转会大连人。他还是97国青队和国奥队的常客。
(本赛季的童磊俨然已是球队主力)
中场的新人是高天意。高天意这个赛季是国安的主力u23,只要没有伤停就打满全场,实力自然是有的。但高天意是个争议很大的球员,有的教练把他当做天才,有的教练却弃他如敝履。卡佩罗执教的2017年,高天意是江苏苏宁的中场主力,卡佩罗认为他是中国最有天分的球员。但是,那一年是江苏苏宁最近几年来,唯一一次没有进前五——而且还跌入了保级区。自从奥拉罗尤上任后,放弃了高天意,从此以后,苏宁的成绩就一直稳定在前五名——而且还拿到了冠军。
高天意在苏宁的比赛我没看过,但是这赛季在国安的比赛我几乎一场不落全看了,结论就是:当高天意发挥的好的时候,球队往往整体效果不佳;当高天意“隐身”的时候,球队往往运转的不错。
当球队进攻时,如果前场无法制造空间,那么就应该利用边路拉开对手防线的空间,把球送到对手禁区内或者身后去直接冲击对方球门。这就需要中场球员要适时地利用横传或斜传,左右转移调度,与插上的边后卫建立联系,把球尽快地转移到无球的弱侧去,然后制造传中机会。
可是,目前来看高天意没有这样的视野和能力。
在比赛中,高天意拿到球以后,给人的感觉就是,真敢拿球,真敢突破,真突破不了,真被断掉。有很多次,高天意带着带着就进入到对方2-3人的防守包围圈里,然后无奈地把球还给对手。这显然不是一个合格的中场组织者角色。
而当高天意通过无球跑动吸引对手,撕扯对手的防线,给比埃拉和张稀哲制造更多的空挡时,虽然看似自己“隐身”,却对球队有更大的帮助。尤其是他到边路时,和比埃拉和张稀哲有大量的换位,这就对比埃拉和张稀哲摆脱对手的盯防有极大的帮助。
这就是为什么当球在高天意脚下时,往往策动的虎虎生风,效果拉满,但是球怎么也进不去对方球门;而当球回到张稀哲或者比埃拉脚下,球队才像找回了魂。
(在国安这赛季和上港的第一场比赛中,高天意触球高达108次,长传成功率百分之百,身体对抗也毫不逊色,赛后获得了7.9分的高分。但这场比赛国安1:3输给了上港,细看就会发现高天意丢失球权次数高达19次)
所以,在接下来的两场国家队比赛中。如果高天意能够静心做绿叶,吸引防守把球让给张稀哲和蒿俊闵两位老大哥来组织,国足的进攻还能像点样;如果把自己当核心拿球就突,恐怕国足又会陷入瘫痪——不过大概率会赢得球盲的表扬,有人就爱看这个。
(顺便说一下,张稀哲在最近的40强和12强赛中,赛后评分几乎均在全队前三名)
其他人都是国足的老将了,他们的实力大家应该也很清楚,不用多说。
后防线上张琳芃、蒋光太和王燊超都是国足老将了。21岁的朱辰杰算半个新人,基本上是这届12强勉强坐稳了张琳芃蒋光太之后的第三顺位主力中后卫。在国家队表现的……神一场鬼一场。和沙特的比赛中三次成为进球的背景板,赛后评分低至6.3。下一场踢阿曼不仅出色的完成了防守任务,还有个头球摆渡助武磊破门,赛后评分是全队最高的7.7。不出意外的话,他的发展跟成长速度,决定着未来10年中国队后防线的强弱。我也不理解为啥要喷他。说句不好听的,他现在才21岁,还没赚多少钱呢,高薪低能也骂不到他身上啊。
中场的组织型球员有张稀哲、蒿俊闵、戴伟浚和高天意。高天意的情况前面已经分析过了,戴伟浚的情况其实也差不多。不过这两名球员还年轻,未来能达到甚至超过张稀哲和蒿俊闵的高度也未可知。
进攻线上在最核心的武磊缺阵的情况下只剩张玉宁、谭龙、刘彬彬、金敬道和于大宝(想了想还是把于大宝放在了进攻线上,毕竟在李霄鹏手下唯一的一次上场就是打中锋,虽然效果大家有目共睹)。张玉宁、谭龙、于大宝三进二可以组成李霄鹏在鲁能最喜欢的双塔战术,刘彬彬和金敬道左右前卫可以通过跑动撕扯防线。在李铁的战术体系中,刘彬彬在左路活动虽然多,但大多是佯攻,快速下底是为了给右侧的武磊吸引火力,所以最终还是会把球传到右路让武磊完成最后一击。现在武磊不在,这个战术肯定要调整,就看李霄鹏执导怎么想了。
据草蜢官方最新消息,入选中国国家队集训名单的李磊右内收肌肌肉撕裂,预计伤缺四周。这也意味着,李磊将无缘12强赛最后两场比赛。随后,李磊在社媒上晒出“肖申克的救赎”,不知道是不是在告诉国家队的队友们:救赎之道,就在其中。
23人大名单出炉,我其实一直挺期待谁能穿走武磊的七号,万万没想到是童磊……

“我不会召唤任何一个对手,我的对手只有瓦伦缇娜·舍甫琴科”——莫莉·麦肯/Molly McCann

昨天,“肉球”麦肯惊人的转身肘KO不仅为她赢得了花红,也赢得了一大票MMA大咖们的赞誉。

不仅如此,麦肯从比赛一开始就表现的异常积极,输出频率超高,昨天比赛结束后,肉球的总输出数量已经达到蝇量级第3,排名前两名的是乔安妮与库卡吉安;前8场比赛输出数量已经达到UFC大排名第5,在她前面的女选手只有老乔与阿尔丹娜。

几个月前还险些被炒鱿鱼的肉球终于拼杀出一个黎明。

“我和皮姆布莱特都是自豪的利物浦本地人,我们要成为这项运动的下一代英国超级明星,他们的健身房会是利物浦的下一代的MMA标志。”

[馋嘴]对于量级下一步发展的野望,麦肯表示:

“我不会召唤任何一个对手,我的对手只有瓦伦缇娜·舍甫琴科。并不是我不尊重其他人,我尊重这个级别的每一个人。每一个训练的人都想赢得冠军。然而我们所有人,除了舍甫琴科,都仅仅有1%这样细微的差距。我尊重所有人,然而这里最终会是我的地盘。”

#格斗# #UFC#


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