#癌症# 《科学》：实锤！科学家首次证实，在靶向药治疗压力下，癌细胞会通过多种手段加速DNA突变频率，逃避靶向治疗的打击丨来源：奇点网

近日，来自意大利坎迪奥洛癌症研究所和都灵大学的科学家首次发现，在靶向药物的处理下，原本不携带耐药基因突变的癌细胞，竟然真的会通过多种方式提高基因突变频率，以最快的速度产生耐药突变，躲避靶向治疗的击杀。

这一发现也打破了“耐药癌细胞在治疗前就存在”这一普遍观点。对于癌症的治疗有重要价值和意义。

众所周知，肿瘤是一个异质性非常高的组织。因此，一直以来，主流学术观点都认为，在靶向治疗开始之前，耐药突变其实就存在于肿瘤中的某一小部分癌细胞中了。当靶向药物杀灭了绝大部分没有耐药突变的癌细胞之后，那些携带耐药突变的一小撮癌细胞就成了优势群体，迅速增殖扩张，癌症卷土重来。

似乎很合理。

不过呢，大概在9年前，麻省总医院癌症中心的科学家发现，在用靶向药物处理携带相应癌基因的癌细胞时，会有一些癌细胞存活下来，表现出对靶向药物的耐受，但是背后的机制却不明确。一些研究表明，可能正是这部分存留下来的癌细胞“火种”，让癌细胞对靶向药物产生了真正的耐药性，最后卷土重来。

三年前，麻省总医院癌症中心的科学家把上述研究成果往前推进了一步。他们证明，癌细胞耐药除了依赖治疗之前就存在的耐药突变之外，还有另一种不为人知的方式。

那么，另外一种方式究竟是啥呢？

这个问题吸引了很多科学家团队的注意力，意大利坎迪奥洛癌症研究所的Alberto Bardelli和Mariangela Russo就是其中之一。

他们没有正面强攻这个问题，而是关心起了看似与这个问题无关的细菌。

他们注意到，早在75年前，印第安纳大学S. E. Luria和范德堡大学的M. Delbruck发现了一个有趣的现象，面对噬菌体的感染，细菌为了生存，自发发生随机突变，以逃避噬菌体的侵袭。

近年来，科学家在研究细菌对抗生素的耐药性时，也发现了类似的“主动进化”现象。

科学家也在细菌和真菌酵母中发现了，外界有害压力或刺激能增加遗传不稳定性和基因突变频率的机制。

例如，在致死浓度的抗生素条件下，细菌会放缓生长速度，以持留菌的形式存活下来。随后DNA错配修复（MMR）效率降低，易出错DNA聚合酶增加，提高幸存细菌的适应性突变速率。在抗生素选择的压力下，那些产生耐药突变的细菌，迅速成为优势群体。

一旦适应新的环境条件之后，细菌就又回到原来的低突变状态，以避免有害的突变出现。对于微生物群体而言，上面的过程促进了遗传多样性，提高了细菌对环境的适应能力和耐药能力。

那癌细胞会不会也能像细菌那样“独立自主”掌握自己的命运呢？

于是，他俩提出了一个新假说：在靶向药物处理的条件下，那一小撮幸存的癌细胞，会像单细胞生物一下，改变自身DNA修复和复制的机制，以获得适应性突变的能力。（这似乎一下子就拔高了癌细胞的地位，从一个细胞变成一个独立的生命体了）

Russo选择了微卫星稳定（MSS）的人结肠直肠癌（CRC）细胞系和抗EGFR抗体西妥昔单抗作为研究对象。

用西妥昔单抗处理癌细胞，会杀死绝大多数癌细胞，但是仍有少数癌细胞幸存下来了。当研究人员撤除靶向药物之后，这些癌细胞迅速生长，不过长出来的癌细胞对靶向药物非常敏感。这就证明了幸存下来的癌细胞仅对靶向药物有暂时和可逆的耐药性，并没有出现耐药突变。

不过，研究人员还发现，如果延长靶向药物的治疗时间，那一小拨幸存下来的癌细胞就具备对靶向药物的永久性耐药。即使撤除靶向药物，这些细胞也不会重新获得敏感性。这就意味着，耐药突变已经出现了。

这相当于再现了之前的研究成果。那么肠癌细胞的DNA修复和复制的机制，究竟有没有因为靶向药物的处理而发生变化呢？

Russo做了进一步的分析，发现DNA错配修复相关基因（MLH1，MSH2，MSH6）和同源重组相关基因（BRCA2和RAD51）表达水平降低，参与双链断裂修复的基因EXO1也深受影响。

此外，治疗诱导的DNA修复基因表达的降低是瞬时的，在去除靶向药物后表达水平恢复正常。而那些先前对靶向药物产生永久抗性的癌细胞，在靶向药物的处理下则不会降低DNA修复基因的表达。

而且，上述发现在其他结直肠癌细胞系，以及患者治疗前后的肿瘤样本中得到了证实。

总的来说，靶向治疗确实会导致癌细胞的DNA修复能力降低。那DNA的合成有没有受到影响呢？

事实证明，被靶向药物处理的癌细胞也调整了它的DNA合成过程。和承受抗生素压力的细菌一样，承受靶向药物压力的癌细胞的DNA聚合酶，从保真度高的转向了保真度低的。这就意味着，癌细胞的DNA在复制的过程中更容易出错了，这样就可以增加突变的频率，更快地获取耐药突变。

事实也确实如此，肠癌细胞DNA损伤标志物的增加了，基因组突变和微卫星不稳定性也增加了。

为了生存癌细胞也真是拼了。

【Molecular Cell | 53BP1在同源重组末端切除前后的功能】DNA双链断裂（DSBs）是最严重的DNA损伤之一，在哺乳动物中，其修复主要通过同源重组(HR)和非同源末端链接(NHEJ) 两个途径。BRCA1能够抵消53BP1对DNA断端的阻断活性。这使得核酸酶(如EXO1, DNA2)能够对DNA末端进行充分的切除，产生一长段RPA包裹的单链DNA（ssDNA）以阻止NHEJ的发生
2019年10月22日，美国癌症研究中心的André Nussenzweig（日前刚刚当选为美国医学科学院院士，目前正在苏州参加基因组稳定性与表观遗传调控国际会议）课题组在Molecule Cell上发表文章。文章揭示了之前未知的53BP1在末端切除后通过Shieldin对RAD51加载进行直接阻断的全新功能。更有趣的是，BRCA1也通过不同的结构域促进末端切除和RAD51加载，从而对53BP1进行拮抗。53BP1通过Shieldin阻断RAD51加载的发现无疑为解释这一问题提供了令人信服的答案，并表明仅单纯的修复末端切除并不足起始BRCA1缺陷细胞中的HR过程。https://t.cn/Ai3BEBoe

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