#科研基金申请# NIH
HIV Vaccine Research and Design (HIVRAD) Program (P01 Clinical Trial Not Allowed)
The purpose of this Funding Opportunity Announcement (FOA) is to support multi-component, multi-disciplinary projects that address scientific questions relevant to AIDS prophylactic vaccine discovery research. Extensive modeling of vaccine concepts in non-human primates may be included.
https://t.cn/ROsbKsD

旨在实现HIV治愈的“shock and kill”方法中，shock小分子较多为表观遗传靶向分子，其中BET抑制剂JQ1是近两年报道诸多的HIV储藏库激活剂，其与PKC激活剂协同性好，激活储藏库细胞效率较高，但由于JQ1不依赖HIV-Tat/P-TEFb，其作用机制一直不清。HIV潜伏领域权威的Gladstone研究所的Ott组在Molecular Cell报道了JQ1的作用机制。BET蛋白家族的BRD4S是HIV转录的抑制因子。HIV潜伏的T细胞的染色质中富集了较多BRD4S，其可与BRG1的ET结构域（ATPase）结合（BRG1是BAF的催化亚单位）。BRD4S与BAF结合后可抑制核小体在HIV基因组启动子区域的SWI/SNF变构，从而抑制HIV的转录。BET抑制剂JQ1可逆转SWI/SNF变构，从而诱导HIV表达。从进化上讲，人基因组中有一定比例的重复序列来源于与HIV同科的逆转录病毒。有趣的是，通过ChIP-seq和ATAC-seq，研究发现HIV的启动子与人基因组中本身具有的重复序列Endogenous LTR-containing retroelements（人基因组中逆转录成分的重复序列
）非常相似。而这些Endogenous LTR被BRD4和BRG1结合和覆盖。

【HIV的检测】
　要实现HIV的检测，有几种可供检测的物质。
　　HIV抗体：这是最常见的，HIV作为外来异体物质侵入人体后，机体免疫系统会分泌特异性HIV抗体，但出现时间较晚，一般在感染后3周左右，可信区间19天~25天（可信区间为能检测到95%的感染者）。
　　HIV P24抗原：这是一种HIV病毒蛋白质，在HIV急性感染阶段出现，18天（可信区间16天~24天），出现时间早于HIV抗体，但是会在急性感染1~2个月后急剧降低。
　　HIV核酸：在HIV急性感染后，HIV病毒大量复制，也就是核酸物质含量很高，因此最早可在感染后1周左右就可以出现。
　　谈到可供检测的HIV相关物质，自然离不开HIV检测技术和各种相关的HIV检测试剂。目前常见的HIV的检测技术不仅有HIV抗体检测，还包括HIVP24抗原检测和HIV核酸检测；检测试剂更是多样，不仅有可用于血液（血清或血浆）的检测试剂，还有可用于唾液和尿液的HIV快速自检试剂（由于浓度较低，出现时间要晚于血液）。主流的HIV抗体检测试剂已经发展到第四代，即HIV抗体/P24抗原联合检测试剂。
　　对于绝大多数人来讲，在HIV感染3周~12周后，应用第三代HIV抗体检测试剂时会出现阳性反应，即窗口期一般为3周左右。随着第四代试剂的出现和不断改进，实现了HIV抗体和HIVP24抗原的联合检测，窗口期可缩短至2周左右（2周~6周）；而如果应用HIV核酸检测，窗口期可缩短至1周左右（1周~4周）。但HIV核酸检测成本较高，需要特殊的实验设备和环境，一般不作为筛查实验。