胶质瘤｜新型CAR-T和G47Δ溶瘤病毒联合治疗复发胶质母细胞瘤最新研究

东大医科研藤堂教授和名大夏目教授前两天发表在MT-O杂志的非临*研究结果：
CAR-T细胞和溶瘤病毒联合可以有效抑制胶质母细胞瘤的生长并显著提升小鼠存活率（相比于对照组，接受过CAR-T+溶瘤疗法的小鼠，40天存活率提高了5倍以上）。

溶瘤病毒不仅能感染杀伤实体肿瘤细胞，还能引起抗肿瘤免疫反应，破坏肿瘤微环境中的免疫抑制成分，促进CAR-T细胞对实体瘤的浸润。另外溶瘤病毒还可以裂解癌细胞，释放出癌细胞的特征信息，进一步激活CAR-T细胞，体现出针对癌细胞的长期免疫杀伤效应。

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【新发现的酶DOT1L决定了男性在整个成年阶段会持续产生精子】
根据宾夕法尼亚大学的研究，干细胞自我更新因子DOT1L酶是小鼠在整个成年期继续产生精子的必要条件。男性可以在整个成年后继续产生精子，要做到这一点，他们必须不断地更新生出精子的精原干细胞。根据宾夕法尼亚大学兽医学院的Jeremy Wang及其同事的研究，这种干细胞的更新取决于最近发现的一种干细胞自我更新因子，即DOT1L。

科学家们证明，缺乏DOT1L的动物无法保留精原细胞干细胞，这影响了它们不断制造精子的能力。《基因与发育》杂志报道了这一发现，为科学家已经确定的少数干细胞更新因子增加了另一个实体。

宾夕法尼亚州立大学Ralph L. Brinster校长特聘教授、该论文的通讯作者Wang说："这个新的因子是通过发现这种不寻常的表型才得以确定的：缺乏DOT1L的小鼠无法继续制造精子的事实。识别这一重要因素不仅有助于我们了解成人生殖系干细胞的生物学特性，而且还能让我们有朝一日将体细胞（如一种称为成纤维细胞的皮肤细胞）重新编程为生殖系干细胞，实现在培养皿中创造配子。这是生育治疗的下一个前沿领域"。

DOT1L在干细胞自我更新中的功能是由研究人员意外发现的。该基因广泛表达；每个细胞中都有突变形式的DOT1L的小鼠，在胚胎阶段后无法生存。然而，Wang及其同事根据DOT1L的基因表达模式推测，DOT1L可能参与了减数分裂，即导致精子和卵子的细胞分裂过程。因此他们决定研究如果他们只在这些生殖细胞中突变该基因会发生什么。

Wang说："当我们这样做时，这些动物活了下来，看起来很健康。然而，当我们仔细观察时，我们发现生殖细胞中存在突变的DOT1L的小鼠可以完成最初一轮的精子生产，但随后干细胞变得枯竭，小鼠失去了所有的生殖细胞。"

这种精子生产的下降可能是由于其他问题引起的。但各种证据都支持DOT1L与干细胞自我更新失败之间的联系。特别是，研究人员发现，小鼠经历了精子发育的各个阶段的连续损失，首先不能制造精原细胞，然后是精母细胞，接着失去的是圆形精子，然后是拉长的精子。

在进一步的实验中，研究人员观察了当DOT1L在生殖细胞中失活时发生的情况，而不是从出生开始，而是在成年期。只要Wang及其同事触发了DOT1L的丧失，他们就观察到了他们在生殖细胞中没有DOT1L的小鼠身上看到的同样的精子发育顺序的丧失。

此前，其他科学小组已经在白血病的背景下研究了DOT1L。该基因在血细胞祖细胞中的过度表达会导致恶性肿瘤。从这一调查思路中得知，DOT1L作为一种组蛋白甲基转移酶，一种将甲基添加到组蛋白上以影响基因表达的酶。

为了了解Wang和他的团队在精子发育过程中观察到的结果是否由相同的机制负责，研究人员用一种阻断DOT1L甲基转移酶活性的化学物质处理精原干细胞。当他们这样做时，干细胞产生精原细胞的能力明显降低。该处理也削弱了干细胞用甲基标记组蛋白的能力。当这些经过处理的干细胞被移植到其他健康小鼠体内时，动物的精原细胞干细胞活动被削减一半。

研究小组发现，DOT1L似乎正在调控一个被称为Hoxc的基因家族，这些转录因子在调控其他一系列基因的表达方面发挥着重要作用。

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