#修行路上[超话]#
掬沙获报成圣王
「我们来造个塔吧，这边搭座桥、那边是城门……」王舍城路旁的沙堆中坐着两个童子，用沙子堆出各式各样的造型嬉戏着，甚至变化成饮食、器具，玩得不亦乐乎。这时，适逢佛陀带领比丘们入城托钵乞食，众僧们威仪庠序、安然徐步的风范让城里的百姓由衷赞叹，为首的世尊身相巍巍，自然散发出众德齐备的光芒，犹如千日般地耀眼。
其中一位童子阇耶远远地就看见佛陀持钵朝自己的方向走来，瞬时被佛的庄严相好所吸引，心中升起恭敬供养的念头。阇耶心想：「我要捧着自己所炒的面食，放在他的钵中。」待世尊行经阇耶面前，阇耶捧着细沙向佛陀说：「这是刚刚炒好的干粮，希望您能接受我的供养！」另一个名叫毗阇耶的童子也跟了过来，在旁合掌随喜。阇耶诚恳发愿，希望未来成为统理天下的国王，最后也能像世尊一样成就无上正等正觉。
佛陀慈悲地接受他们的供养，并露出了微笑；佛陀的侍者阿难知道世尊若微笑，必有因缘在其中。阿难为释众疑而合掌向世尊请示，佛陀开示：「我今微笑非无因缘，你们看此二童子似在玩耍，以沙奉佛钵，却不知一念至诚的功德胜过以散乱不净心供养上妙美味。在我灭度后百年，此地将会诞生一位转轮圣王，福德具足，统理南阎浮提。彼王族姓孔雀，名叫阿育，将以正法治化天下、安立众生，并且广造八万四千佛塔，供养我的舍利，令人瞻礼获福无量。阿育王就是这位捧沙童子的后身。」
佛陀指示阿难将钵中的沙遍洒于如来经行之处，为阇耶植下未来获胜报的福德善根。阿难领受教化，即依教奉行。
——典故摘自《法苑珠林·卷四十三》
佛灭后百年，印度史上真如佛陀记言，出现了大一统的孔雀王朝，第三代国王名为阿育，本是暴虐无道的国王，后为比丘度化成为虔诚的佛教护法，修建八万四千座佛舍利塔，用正法教导人民清净自心，持五戒、行十善，史中名为「正法阿育」。
掬沙获报成圣王
「我们来造个塔吧，这边搭座桥、那边是城门……」王舍城路旁的沙堆中坐着两个童子，用沙子堆出各式各样的造型嬉戏着，甚至变化成饮食、器具，玩得不亦乐乎。这时，适逢佛陀带领比丘们入城托钵乞食，众僧们威仪庠序、安然徐步的风范让城里的百姓由衷赞叹，为首的世尊身相巍巍，自然散发出众德齐备的光芒，犹如千日般地耀眼。
其中一位童子阇耶远远地就看见佛陀持钵朝自己的方向走来，瞬时被佛的庄严相好所吸引，心中升起恭敬供养的念头。阇耶心想：「我要捧着自己所炒的面食，放在他的钵中。」待世尊行经阇耶面前，阇耶捧着细沙向佛陀说：「这是刚刚炒好的干粮，希望您能接受我的供养！」另一个名叫毗阇耶的童子也跟了过来，在旁合掌随喜。阇耶诚恳发愿，希望未来成为统理天下的国王，最后也能像世尊一样成就无上正等正觉。
佛陀慈悲地接受他们的供养，并露出了微笑；佛陀的侍者阿难知道世尊若微笑，必有因缘在其中。阿难为释众疑而合掌向世尊请示，佛陀开示：「我今微笑非无因缘，你们看此二童子似在玩耍，以沙奉佛钵，却不知一念至诚的功德胜过以散乱不净心供养上妙美味。在我灭度后百年，此地将会诞生一位转轮圣王，福德具足，统理南阎浮提。彼王族姓孔雀，名叫阿育，将以正法治化天下、安立众生，并且广造八万四千佛塔，供养我的舍利，令人瞻礼获福无量。阿育王就是这位捧沙童子的后身。」
佛陀指示阿难将钵中的沙遍洒于如来经行之处，为阇耶植下未来获胜报的福德善根。阿难领受教化，即依教奉行。
——典故摘自《法苑珠林·卷四十三》
佛灭后百年，印度史上真如佛陀记言，出现了大一统的孔雀王朝，第三代国王名为阿育，本是暴虐无道的国王，后为比丘度化成为虔诚的佛教护法，修建八万四千座佛舍利塔，用正法教导人民清净自心，持五戒、行十善，史中名为「正法阿育」。
住德州或加州？两边住的20年德州华人居民现身说法...
近年来似乎不断出现加州人正在搬往德州的趋势，统计数据也证实这一点。
本报记者近日专访在洛杉矶-休士顿两边飞的华人石油工程师郝勇，分想他对住加州或德州，究竟那边好的观点。
德州休士顿的莱斯大学（Rice University）金德城市研究所（Kinder Institute for Urban Research）研究人员指出只要加州房价上涨，就有稳定的一批居民迁往德州，这也让德州房价连带上涨，德州当地人买房更困难。
金德城市研究所所长Bill Fulton发现平均每年约有3.5万至4万名德州人移居加州，但最近有相当数量的人正反向搬迁。
在2018年和2019年，每年约有8万人从加州搬到德州。
基本上，只要加州房价上涨，就有稳定的一批移民迁往德州。
郝勇说，“加州的天气和风光实在太好了，全国没几个地方可以媲美；不过如果不需要陪太太和孩子，我还是更愿意回德州生活，人们友好，生活轻松，压力小好多”。
郝勇是德州华人石油工程师，1997至2018在休士顿工作生活，2018年因太太在杜瓦提“希望之城”癌症研究中心谋得职位，夫妻两带着六年级的双胞胎儿子迁移洛杉矶，妻子和孩子常年在南加州定居，郝先生两年来则当起"空中飞人"，洛杉矶-休士顿两边飞，疫情之后，郝先生停止飞行，在拉汶家中远程上班。
德州之前因罕见的极寒天气而成为全国话题，周边朋友对他们眼中的德州和加州的对比产生好奇。
德州人是全国最爱自己的州的人
郝勇1997年来美探望兄长，后由学生转为工作身份，在休士顿的一家大型石油公司担任工程师至今，"休士顿是我来美第一站，也是在美国生活时间最长的一站，洛杉矶第二站，目前还不知道要待多长"。
“我一直认为自己是德州人”，郝先生表示尤其是石油这一行业，在德州如鱼得水。
在他的眼中，德州和加州完全是两种风格的文化和生活形态，“德州很接地气，人比较友好”，在疫情之前，他在德州居住20年，从来没有经历被歧视的情况，“在街上走路迎面而来的人，如果没有互相说Hi会很不正常，与路遇的人闲谈一个小时也非常正常”。
休士顿的族裔多元化完全不逊洛杉矶，但休士顿的人比洛杉矶友好太多。
加州种族之间的紧张似乎比德州大得多。
郝先生表示两年前计划搬家到洛杉矶，开始在圣盖博谷210沿线城市找房子，有时一天看十多个房子，“在一些传统社区，可以看到亚裔不被欢迎的迹象”。
相对的，德州保守，民风淳厚，德州人普遍认为不管你从哪里来，只要能够自食其力，不好吃懒做，遵纪守法就是自己人；
而加州的传统社区，特别是一些感觉自己生存空间被挤压的社区，对其他少数族裔欢迎和友好有限，对新移民不喜欢尤其明显。
加州生意人多，德州上班族多
“我认为德州和加州属于不同的人群”，郝先生说他生活工作多年的休士顿，大多数是早九晚五的上班族，大家生活很有规律，安全感也强。
休士顿上班族的工资水平比洛杉矶高，加上消费低，感觉人们生活很安逸，周日家长和孩子一起户外活动或参加义工服务人群特别多。
他说休士顿的华人群众10-15%做饭店外卖，10-20%生意批发，剩下的70%左右是上班族；
而在洛杉矶，他周边很多华人和亚裔的孩子的家长大多是做生意。
由于太太和孩子都在加州落脚，他也曾尝试在加州找份工作，但最后发现50岁左右的中年人要找份像样的工作相当困难，尤其是石油和工程行业。
郝勇表示工程、科技和石油行业大学毕业在休士顿入行，年薪一般为5.5万至6.5万元，跳槽一次上升到7至8万元，“在休士顿工作到28岁时年挣10万元很平常”，但到洛杉矶面试同样的工作，鲜少有年薪10万元的报酬。
洛杉矶到40-50岁几乎没有机会，但休士顿这个年龄找工作没有问题。
休士顿大公司多，工作多，洛杉矶大的工程和科技公司少，工作竞争也大，“如果让我选择，肯定会选择休士顿”。
生活消费最大差别：房价
郝勇笑言，如果有足够的钱，加州是很好的居住地方，因为天气和风景实在非常难找到。
但是加州的住房压力，对于没有家长支持的年轻人，够受的。
他表示德州很多地方没有地目法规（Zoning），土地广大，休士顿通常25万元就可以买一栋居住面积1500-2200平方呎、地大8000-1万平方呎的独立屋；
离城市更远的地方，同样价钱买2500-2800平方呎的全新房市很正常。
加州这些年大批企业和民众搬到德州，还有一个原因是能源便宜。
德州的汽油通常要比加州便宜40%左右，比如现在洛杉矶地区汽油已飙升到每加仑3.8元左右，休士顿则在1.9元至2元之间。
“我不认为德州的水费是个问题”。
他说家人搬到加州之后，他在休士顿的房子一直留着，庭院照样维护，每月的水电费只有十多元。
以前在德州居住的时候，夏天的空调费在200元左右，冬天暖气费150元左右。
现在在拉汶的家，每两个月的水费250元左右，比休士顿时的60-70元超出几倍。
郝勇表示德州的产业税，是大家较为关心的问题，德州最低的产业税为2%，如果在新区购买房子，产业税高达4%。
不过加州也有其得天独厚的地方。
郝勇表示德州一马平川，与有山有海的加州难以相比，另外一个难过的是潮热，每年从5、6月到10月，什么都不做都会热汗淋漓，蚊子非常多，各种湿疹缠人。
德州虽临墨西哥湾，但沙质不一样，水质也不能与加州海边相提并论。
近年来似乎不断出现加州人正在搬往德州的趋势，统计数据也证实这一点。
本报记者近日专访在洛杉矶-休士顿两边飞的华人石油工程师郝勇，分想他对住加州或德州，究竟那边好的观点。
德州休士顿的莱斯大学（Rice University）金德城市研究所（Kinder Institute for Urban Research）研究人员指出只要加州房价上涨，就有稳定的一批居民迁往德州，这也让德州房价连带上涨，德州当地人买房更困难。
金德城市研究所所长Bill Fulton发现平均每年约有3.5万至4万名德州人移居加州，但最近有相当数量的人正反向搬迁。
在2018年和2019年，每年约有8万人从加州搬到德州。
基本上，只要加州房价上涨，就有稳定的一批移民迁往德州。
郝勇说，“加州的天气和风光实在太好了，全国没几个地方可以媲美；不过如果不需要陪太太和孩子，我还是更愿意回德州生活，人们友好，生活轻松，压力小好多”。
郝勇是德州华人石油工程师，1997至2018在休士顿工作生活，2018年因太太在杜瓦提“希望之城”癌症研究中心谋得职位，夫妻两带着六年级的双胞胎儿子迁移洛杉矶，妻子和孩子常年在南加州定居，郝先生两年来则当起"空中飞人"，洛杉矶-休士顿两边飞，疫情之后，郝先生停止飞行，在拉汶家中远程上班。
德州之前因罕见的极寒天气而成为全国话题，周边朋友对他们眼中的德州和加州的对比产生好奇。
德州人是全国最爱自己的州的人
郝勇1997年来美探望兄长，后由学生转为工作身份，在休士顿的一家大型石油公司担任工程师至今，"休士顿是我来美第一站，也是在美国生活时间最长的一站，洛杉矶第二站，目前还不知道要待多长"。
“我一直认为自己是德州人”，郝先生表示尤其是石油这一行业，在德州如鱼得水。
在他的眼中，德州和加州完全是两种风格的文化和生活形态，“德州很接地气，人比较友好”，在疫情之前，他在德州居住20年，从来没有经历被歧视的情况，“在街上走路迎面而来的人，如果没有互相说Hi会很不正常，与路遇的人闲谈一个小时也非常正常”。
休士顿的族裔多元化完全不逊洛杉矶，但休士顿的人比洛杉矶友好太多。
加州种族之间的紧张似乎比德州大得多。
郝先生表示两年前计划搬家到洛杉矶，开始在圣盖博谷210沿线城市找房子，有时一天看十多个房子，“在一些传统社区，可以看到亚裔不被欢迎的迹象”。
相对的，德州保守，民风淳厚，德州人普遍认为不管你从哪里来，只要能够自食其力，不好吃懒做，遵纪守法就是自己人；
而加州的传统社区，特别是一些感觉自己生存空间被挤压的社区，对其他少数族裔欢迎和友好有限，对新移民不喜欢尤其明显。
加州生意人多，德州上班族多
“我认为德州和加州属于不同的人群”，郝先生说他生活工作多年的休士顿，大多数是早九晚五的上班族，大家生活很有规律，安全感也强。
休士顿上班族的工资水平比洛杉矶高，加上消费低，感觉人们生活很安逸，周日家长和孩子一起户外活动或参加义工服务人群特别多。
他说休士顿的华人群众10-15%做饭店外卖，10-20%生意批发，剩下的70%左右是上班族；
而在洛杉矶，他周边很多华人和亚裔的孩子的家长大多是做生意。
由于太太和孩子都在加州落脚，他也曾尝试在加州找份工作，但最后发现50岁左右的中年人要找份像样的工作相当困难，尤其是石油和工程行业。
郝勇表示工程、科技和石油行业大学毕业在休士顿入行，年薪一般为5.5万至6.5万元，跳槽一次上升到7至8万元，“在休士顿工作到28岁时年挣10万元很平常”，但到洛杉矶面试同样的工作，鲜少有年薪10万元的报酬。
洛杉矶到40-50岁几乎没有机会，但休士顿这个年龄找工作没有问题。
休士顿大公司多，工作多，洛杉矶大的工程和科技公司少，工作竞争也大，“如果让我选择，肯定会选择休士顿”。
生活消费最大差别：房价
郝勇笑言，如果有足够的钱，加州是很好的居住地方，因为天气和风景实在非常难找到。
但是加州的住房压力，对于没有家长支持的年轻人，够受的。
他表示德州很多地方没有地目法规（Zoning），土地广大，休士顿通常25万元就可以买一栋居住面积1500-2200平方呎、地大8000-1万平方呎的独立屋；
离城市更远的地方，同样价钱买2500-2800平方呎的全新房市很正常。
加州这些年大批企业和民众搬到德州，还有一个原因是能源便宜。
德州的汽油通常要比加州便宜40%左右，比如现在洛杉矶地区汽油已飙升到每加仑3.8元左右，休士顿则在1.9元至2元之间。
“我不认为德州的水费是个问题”。
他说家人搬到加州之后，他在休士顿的房子一直留着，庭院照样维护，每月的水电费只有十多元。
以前在德州居住的时候，夏天的空调费在200元左右，冬天暖气费150元左右。
现在在拉汶的家，每两个月的水费250元左右，比休士顿时的60-70元超出几倍。
郝勇表示德州的产业税，是大家较为关心的问题，德州最低的产业税为2%，如果在新区购买房子，产业税高达4%。
不过加州也有其得天独厚的地方。
郝勇表示德州一马平川，与有山有海的加州难以相比，另外一个难过的是潮热，每年从5、6月到10月，什么都不做都会热汗淋漓，蚊子非常多，各种湿疹缠人。
德州虽临墨西哥湾，但沙质不一样，水质也不能与加州海边相提并论。
【AD新药研发“九死一生”，礼来、渤健等持续押注，恒瑞挺入，谁能突围？】文 | April Chen全球有超过4000万痴呆症患者，阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease ，AD）是其最主要的类型，AD是新药研发的重灾区，过去几十年，随着默沙东、罗氏、辉瑞、AZ等众多跨国药企在阿尔茨海默症领域的药物研发的不断失败，很多研发公司逐渐对此丧失信心，纷纷离场。投资达数十亿美元之巨的多个单抗药物均在该领域III期临床惨遭失败。据统计在1998年至2017年间，全球有146个AD药物临床失败率高达97%。礼来是在AD投入最多的企业之一，也是损失最惨重的厂家，2020 年 2 月，另一款靶向 β 淀粉样蛋白的单抗 solanezumab 未能达到 DIAN-TU II/III 期研究的主要终点，还有在2018年也叫停了lanabecestat（口服BACE抑制剂）的开发，BACE抑制剂几乎全部停止了开发，其他中止开发的还有诺华/安进终止的umibecestat，默沙东的verubecestat等。对于抗Aβ抗体的研发，罗氏的Crenezumab尽管在Ⅲ期临床失败了，但是还在罗氏II期管线中，计划用于治疗家族性老年痴呆症患者。即使如此，仍有不少公司例如礼来、Biogen、诺和诺德、恒瑞等还在继续推进各项新疗法。巨大的市场需求驱动药企不断进入这个研发“死亡”赛道。Donanemab试验结果忧喜半参靶向β淀粉样蛋白（β-amyloid）的抗体药物最近进展颇丰，3月13日礼来在2021年度AD/PD年会上公布了其抗β淀粉样蛋白抗体药物Donanemab的名为TRAILBLAZER-ALZ的期临床详细结果。β淀粉样蛋白的生成和消除失衡是目前认为导致AD发病的最主要因素，其可诱导tau 蛋白过度磷酸化、炎症反应、神经元死亡等一系列病理过程。这个试验共纳入257名早期AD患者，随机接受了donanemab或安慰剂的治疗。试验已经达到主要终点，接受治疗76周后的相对于安慰剂组整合阿尔茨海默病量表（integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS）分数的变化，这一项指标是对患者的认知能力和日常生活能力进行综合的评估。结果显示接受donanemab治疗的患者iADRS评分降低幅度比安慰剂组减少了32%（p=0.04），这意味着接受donanemab治疗患者的认知和日常生活能力的衰退速度得到缓解。iADRS评分结果为0 至144，分数越低说明疾病对认知和日常活动能力损伤越大，从与安慰剂相比的绝对分值看，donanemab约提高了3.2分，临床一般认为相对于安慰剂提高3分是有临床意义的，而一般也更希望看到这个数值越高越好。Donanemab试验主要终点其他的次要终点还包括认知相关的CDR-SB, ADAS-Cog13, ADCS-iADL, 和MMSE量表的分数变化，均未达到，其中CDR-SB与安慰剂相比，与基线相比下降速度降低了23％，但未达到统计学意义，量表在另一个抗β淀粉样蛋白抗体Aducanumab的III期研究Emerge相比，Aducanumab高剂量组与安慰剂相比，下降速度降低了22%，但达到了统计学意义。另外PET成像的淀粉样蛋白和tau沉积水平，下降分别为85.06和0.01单位。这也证明了“淀粉样蛋白假说”对于减缓AD症状起一定作用。对于这个初步II期试验的结果而言，即使主要终点已经达到，但目前仅能得出结论为认知能力下降能相对于安慰剂组显著减缓，而对于减缓疾病进展这一目标还为时尚早，另外专家也指出在选择患者的时候应该基于病理阶段而不仅是Tau水平。Donanemab的安全性也同样需要更多数据，试验发现用药组患者中发生的血管源性脑水肿明显多于安慰剂（26.7% vs. 0.8, P<0.01），这是针对淀粉样蛋白的药物的常见不良反应，但在这个试验中发生比例升高了，有两名患者因为脑水肿而停止治疗。目前 Donanemab还有一个Tau水平较高人群的TRAILBLAZER-ALZ 2试验在进行中。Aducanumab获批在即？Biogen和卫材联合开发的抗β淀粉样蛋白抗体aducanumab在3期临床试验中获得突破，目前它正在接受美国FDA的审评，有可能在今年第一季度获得回复。当将Donanemab结果还是相与去年aducanumab的III期试验Emerge进行粗略对比，CDR-SB、MMSE、 ADAS-Cog 13量表在aducanumab高剂量组（10 mg/kg）均达到了终点。除了在忐忑的等待aducanumab的批复，Biogen还在广泛布局神经科学管线，产品线主要涵盖AD疾病的三个方面，一是两个与卫材合作的两个抗β淀粉样蛋白抗体，aducanumab和另一个处于III期阶段的 BAN-2401，二是抗tau蛋白抗体，包括于2010年从Neurimmune引进的 BIIB076, 2017年从BMS买到的gosuranemab，三是针对AD相关症状的治疗，2020年从辉瑞买入的PF-05251749 ，这是一个酪蛋白激酶抑制剂（casein kinase 1 inhibitor），与其他想要尝试治疗AD疾病本身的药物不同，这是一种中枢神经系统渗透性小分子抑制剂，能调节人体在睡眠和清醒状态时的大脑交互模式，阿尔兹海默症患者常合并睡眠障碍，严重影响生活质量，所以开发的终点在于睡眠问题症状的缓解。卫材也是AD的主要玩家，其管线主要从三个方面来布局AD市场，一是针对疾病进展性因素的累积，包括靶向tau和Aβ的单抗，二是改善症状，lemborexant用于改善因AD造成的入睡困难，三是免疫痴呆疗法，卫材已经建立了基于人类遗传学的AD研发中心。 处于临床后期靶向β淀粉样蛋白和tau蛋白药物的主要药物GLP-1RA继续进军AD尽管目前看来抗Aβ的机制在治疗AD药物中成为最有希望的靶点，但这一疾病的复杂性，这也不会是唯一答案。2020年12月，诺和诺德宣布会在2021年开展口服索马鲁肽治疗阿尔茨海默病的III期研究项目。一些研究表示GLP-1这个靶点与AD的代谢、减少脑部葡萄糖代谢的下降、抗炎作用有关，动物模型研究数据提示GLP-1在阿尔茨海默症治疗中发挥了关键作用，包括改善记忆功能和减少磷酸化tau蛋白的积累。这也在一些已经上市的糖尿病药物中进行对AD的研究，包括礼来曾对度拉鲁肽的Rewind试验进行事后分析，发现接受度拉鲁肽的认知障碍降低了14%。诺和诺德之前也开展过利拉鲁肽治疗AD的名为ELAD的试验，但对于主要终点脑葡萄糖代谢率在利拉鲁肽和安慰剂之间没有差异，仅见利拉鲁肽组改善了认知功能的量表ADAS-Exec z评分。诺和诺德对LEADER，SUSTAIN 6和PIONEER 6这三项大型心血管结局研究的试验数据进行了事后分析，中位随访时间3.6年后发现47人患有痴呆（早期轻度阿尔茨海默症），其中32人使用安慰剂，15人使用了GLP-1药物（利拉鲁肽或司马格鲁肽）。从统计学上看，痴呆症的发生率显着降低了53％，从而为GLP-1治疗痴呆提供了进一步临床证据。诺和诺德针对GLP-1激动剂用于AD开发的计划诺和诺德启动了3700例早期阿尔茨海默病患者的关键两个III期研究，主要评估口服司美格鲁肽（14mg，每日1次）相比安慰剂治疗早期AD的疗效和安全性差异，给药时间预计持续大约2年。索马鲁肽针对AD的III期试验设计此前全球用于临床治疗AD的药物只有5款，并且多只是对症状的控制，包括美金刚等，直至绿谷制药的GV-971的问世打破了在AD治疗领域17年无上市新药的僵局，虽然此款药物备受争议，但上市不久即卖断货。新药研发不易，未满足的巨大治疗需求也伴随着巨大的研发风险。
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