生化 第五章 糖代谢
第四节 磷酸戊糖途径
葡萄糖在细胞质中经6-磷酸葡萄糖脱氢酶等酶的催化作用下，进行氧化反应和基团转移两个阶段的酶促反应，最终生成了NADPH和氢离子和磷酸戊糖的代谢途径
一.磷酸戊糖的途径分为两个阶段（图一）
（一）氧化阶段
葡糖-6-磷酸在葡糖-6-磷酸脱氢酶的催化下，脱下氢由NADP接受生成NADPH
6-磷酸葡萄糖酸经过6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶的催化下氧化脱羧生成核酮糖-5-磷酸，NADPH（不参与呼吸链，不产生ATP）以及二氧化碳
第一阶段中，1分子葡糖-6-磷酸生成2分子NADPH，1分子二氧化碳，1分子核糖-5-磷酸（合成核糖的原料，糖代谢和核苷酸的代谢桥梁）
（二）基团转移
需要3分子磷酸戊糖进入第二阶段，才能完成所有基团转移反应
3分子磷酸戊糖最终转变为2分子果糖-6-磷酸和1分子3-磷酸甘油醛，重新返回糖酵解
二.磷酸戊糖途径主要受NADPH/ NADP+比值的调节
当比值增高时，磷酸戊糖途径被抑制
三.磷酸戊糖途径是NADPH和磷酸核糖的主要来源
（一）提供磷酸核糖参与核酸的生物合成
体内的核糖不依赖食物摄入，而是通过磷酸戊糖途径生成
（二）提供NADPH作为供氢体参与多种代谢反应
1. NADPH是许多合成代谢的供氢体
2. NADPH参与羟化反应
3. NADPH用于维持谷胱甘肽的还原状态
谷胱甘肽是体内的抗氧化剂，葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者，其红细胞不能通过磷酸戊糖途径获得NADPH，不能维持谷胱甘肽的还原状态，所以红细胞容易破裂，发生溶血性黄疸。蚕豆病
第五节 糖原的合成和分解
糖原是以葡萄糖为基本结构单位，通过α-1.4-糖苷键和α-1.6-糖苷键相连接的分支状大分子多糖，是动物体内糖的储存形式之一，是机体能迅速动用的能量储备
糖原具有一个还原性末端和多个非还原性末端
葡萄糖单位的增减均发生在非还原性末端
一.糖原合成是将葡萄糖连接成多聚体（主要发生在肝和骨骼肌）
（一）葡萄糖活化为尿苷二磷酸葡萄糖
葡萄糖经过糖酵解后生成葡糖-6-磷酸，然后变位生成葡糖-1-磷酸，然后与尿苷三磷酸（UTP）反应生成尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）和焦磷酸
UDPG在体内充当葡萄糖供体
（二）糖原合成的起始需要引物
引物不是游离的葡萄糖，而是以糖原蛋白作为最初的葡萄糖基受体而起始糖原合成
（三）直链和支链
直链由糖原合酶（限速酶），形成α-1.4-糖苷键，使糖原不断延长，不能形成分支
分支酶从糖链的非还原性末端将6-7个葡萄糖基转移到邻近的糖链上，以α-1.6-糖苷键相接，形成分支
糖原分子每延长1个葡萄糖基，需要消耗2个ATP
二.糖原的分解
指糖原在胞质中分解成葡萄糖和6-磷酸葡萄糖的过程
（一）直链水解
糖原磷酸化酶（限速酶）作用于α-1.4-糖苷键
（二）支链水解
葡聚糖转移酶将3个葡萄糖基转移到糖链末端，以1.4键相连，分支处仅剩的一个1.6键被α-1.6-葡糖苷酶水解
两种酶是同一种酶的两种活性，合称脱支酶
（三）肝能利用葡糖-6-磷酸生成葡萄糖而肌不能
肝内有葡糖-6-磷酸酶，可以将葡糖-6-磷酸水解为葡萄糖，维持血糖稳定，而肌内缺乏，葡糖-6-磷酸只能进行糖酵解供能
第四节 磷酸戊糖途径
葡萄糖在细胞质中经6-磷酸葡萄糖脱氢酶等酶的催化作用下，进行氧化反应和基团转移两个阶段的酶促反应，最终生成了NADPH和氢离子和磷酸戊糖的代谢途径
一.磷酸戊糖的途径分为两个阶段（图一）
（一）氧化阶段
葡糖-6-磷酸在葡糖-6-磷酸脱氢酶的催化下，脱下氢由NADP接受生成NADPH
6-磷酸葡萄糖酸经过6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶的催化下氧化脱羧生成核酮糖-5-磷酸，NADPH（不参与呼吸链，不产生ATP）以及二氧化碳
第一阶段中，1分子葡糖-6-磷酸生成2分子NADPH，1分子二氧化碳，1分子核糖-5-磷酸（合成核糖的原料，糖代谢和核苷酸的代谢桥梁）
（二）基团转移
需要3分子磷酸戊糖进入第二阶段，才能完成所有基团转移反应
3分子磷酸戊糖最终转变为2分子果糖-6-磷酸和1分子3-磷酸甘油醛，重新返回糖酵解
二.磷酸戊糖途径主要受NADPH/ NADP+比值的调节
当比值增高时，磷酸戊糖途径被抑制
三.磷酸戊糖途径是NADPH和磷酸核糖的主要来源
（一）提供磷酸核糖参与核酸的生物合成
体内的核糖不依赖食物摄入，而是通过磷酸戊糖途径生成
（二）提供NADPH作为供氢体参与多种代谢反应
1. NADPH是许多合成代谢的供氢体
2. NADPH参与羟化反应
3. NADPH用于维持谷胱甘肽的还原状态
谷胱甘肽是体内的抗氧化剂，葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者，其红细胞不能通过磷酸戊糖途径获得NADPH，不能维持谷胱甘肽的还原状态，所以红细胞容易破裂，发生溶血性黄疸。蚕豆病
第五节 糖原的合成和分解
糖原是以葡萄糖为基本结构单位，通过α-1.4-糖苷键和α-1.6-糖苷键相连接的分支状大分子多糖，是动物体内糖的储存形式之一，是机体能迅速动用的能量储备
糖原具有一个还原性末端和多个非还原性末端
葡萄糖单位的增减均发生在非还原性末端
一.糖原合成是将葡萄糖连接成多聚体（主要发生在肝和骨骼肌）
（一）葡萄糖活化为尿苷二磷酸葡萄糖
葡萄糖经过糖酵解后生成葡糖-6-磷酸，然后变位生成葡糖-1-磷酸，然后与尿苷三磷酸（UTP）反应生成尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）和焦磷酸
UDPG在体内充当葡萄糖供体
（二）糖原合成的起始需要引物
引物不是游离的葡萄糖，而是以糖原蛋白作为最初的葡萄糖基受体而起始糖原合成
（三）直链和支链
直链由糖原合酶（限速酶），形成α-1.4-糖苷键，使糖原不断延长，不能形成分支
分支酶从糖链的非还原性末端将6-7个葡萄糖基转移到邻近的糖链上，以α-1.6-糖苷键相接，形成分支
糖原分子每延长1个葡萄糖基，需要消耗2个ATP
二.糖原的分解
指糖原在胞质中分解成葡萄糖和6-磷酸葡萄糖的过程
（一）直链水解
糖原磷酸化酶（限速酶）作用于α-1.4-糖苷键
（二）支链水解
葡聚糖转移酶将3个葡萄糖基转移到糖链末端，以1.4键相连，分支处仅剩的一个1.6键被α-1.6-葡糖苷酶水解
两种酶是同一种酶的两种活性，合称脱支酶
（三）肝能利用葡糖-6-磷酸生成葡萄糖而肌不能
肝内有葡糖-6-磷酸酶，可以将葡糖-6-磷酸水解为葡萄糖，维持血糖稳定，而肌内缺乏，葡糖-6-磷酸只能进行糖酵解供能
生酮治又要百病了…. 后边懒得分图了[允悲]
BHB（β-羟基丁酸）是传统生酮饮食中的重要组分。主要内容：BHB可以帮助CD4+T细胞维持正常的免疫功能，保障了线粒体的能量需求。最终提高生存率，降低肺损伤。
———————————————————————
1. 实验纳入了5组受试：健康对照，COVID轻症，COVID急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，流感病毒ARDS，细菌感染ARDS。基本上把流感病毒ARDS患者作为免疫反应开启的阳性对照。结果发现COVID ARDS患者的免疫响应出现紊乱，血清或肺泡灌洗液中的促炎因子，干扰素的表达，分泌都不及流感病毒ARDS组的水平。P1
2. 针对于此前报道：①重症COVID患者的CD4+ T细胞功能受损，②β-羟基丁酸（BHB）可以帮助小鼠缓解COVID的症状。研究人员在体外将BHB加入CD4+ T细胞培养基。结果发现BHB的加入，可以有效促进Th1 T细胞的分化，增加干扰素的分泌。P2
3. 一旦敲除掉酮体分解通路（BHB—乙酰辅酶通路）中的关键基因*BDH1*，外源添加BHB就不再能够影响CD4+ T细胞的分化和干扰素分泌了。 P3
4. 细胞外通量分析显示，BHB导致细胞最大耗氧量（呼吸潜力）大幅提高。而氧化磷酸化能力的提升似乎是独立于葡萄糖代谢的。相反，抑制电子传递链中复合体I, III, IV也会导致CD4+ T细胞的干扰素分泌下降。同时，使用SCENITH检测不同代谢通路的能量贡献变化，发现BHB的加入可有效降低糖酵解贡献，同时提高线粒体对于总体能量输出的贡献（由BHB分解为乙酰辅酶-进入TCA而来）。P4
5. 利用C13分别标记葡萄糖和BHB，监测BHB对于代谢影响。结果表明，BHB加入后，成为TCA循环中乙酰辅酶的主要提供者。而葡萄糖中的碳则多数用于糖酵解及戊糖磷酸通路之中。同样，BHB的加入也会为谷氨酸，天冬氨酸，谷胱甘肽的合成提供原料，而谷胱甘肽作为还原剂，抵抗ROS诱导的氧化应激，对于维持CD4+T细胞的正常功能起着重要作用。P5
6. 通过对于不同代谢通路中，多种gatekeeper基因的检测，发现BHB可以促使包括：脂肪酸氧化，氨基酸合成，氧化磷酸化，TCA循环等多通路内的基因表达上调。而这也恰恰弥补了COVID-19 ARDS患者血清中多种氨基酸含量下降，GSH/GSSH平衡受损的特征。P5
7. 最后直接拿生酮直接喂COVID小鼠了，喂完之后循环内BHB含量上升，CD4+T细胞的功能（分泌干扰素）得到恢复，细胞能量代谢中对于葡萄糖的依赖也有所降低，更多依靠生酮提供的能量（碳）来进行TCA循环，氧化磷酸化，合成氨基酸。同时生酮饮食也下调了肺泡灌洗液中，与纤维化相关基因的表达。总体来看，生酮饮食可以提高ARDS的总生存率，并促使机体快速清除病毒，减轻肺损伤。P6
又是怒吹生酮的一天..[裂开]
BHB（β-羟基丁酸）是传统生酮饮食中的重要组分。主要内容：BHB可以帮助CD4+T细胞维持正常的免疫功能，保障了线粒体的能量需求。最终提高生存率，降低肺损伤。
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1. 实验纳入了5组受试：健康对照，COVID轻症，COVID急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，流感病毒ARDS，细菌感染ARDS。基本上把流感病毒ARDS患者作为免疫反应开启的阳性对照。结果发现COVID ARDS患者的免疫响应出现紊乱，血清或肺泡灌洗液中的促炎因子，干扰素的表达，分泌都不及流感病毒ARDS组的水平。P1
2. 针对于此前报道：①重症COVID患者的CD4+ T细胞功能受损，②β-羟基丁酸（BHB）可以帮助小鼠缓解COVID的症状。研究人员在体外将BHB加入CD4+ T细胞培养基。结果发现BHB的加入，可以有效促进Th1 T细胞的分化，增加干扰素的分泌。P2
3. 一旦敲除掉酮体分解通路（BHB—乙酰辅酶通路）中的关键基因*BDH1*，外源添加BHB就不再能够影响CD4+ T细胞的分化和干扰素分泌了。 P3
4. 细胞外通量分析显示，BHB导致细胞最大耗氧量（呼吸潜力）大幅提高。而氧化磷酸化能力的提升似乎是独立于葡萄糖代谢的。相反，抑制电子传递链中复合体I, III, IV也会导致CD4+ T细胞的干扰素分泌下降。同时，使用SCENITH检测不同代谢通路的能量贡献变化，发现BHB的加入可有效降低糖酵解贡献，同时提高线粒体对于总体能量输出的贡献（由BHB分解为乙酰辅酶-进入TCA而来）。P4
5. 利用C13分别标记葡萄糖和BHB，监测BHB对于代谢影响。结果表明，BHB加入后，成为TCA循环中乙酰辅酶的主要提供者。而葡萄糖中的碳则多数用于糖酵解及戊糖磷酸通路之中。同样，BHB的加入也会为谷氨酸，天冬氨酸，谷胱甘肽的合成提供原料，而谷胱甘肽作为还原剂，抵抗ROS诱导的氧化应激，对于维持CD4+T细胞的正常功能起着重要作用。P5
6. 通过对于不同代谢通路中，多种gatekeeper基因的检测，发现BHB可以促使包括：脂肪酸氧化，氨基酸合成，氧化磷酸化，TCA循环等多通路内的基因表达上调。而这也恰恰弥补了COVID-19 ARDS患者血清中多种氨基酸含量下降，GSH/GSSH平衡受损的特征。P5
7. 最后直接拿生酮直接喂COVID小鼠了，喂完之后循环内BHB含量上升，CD4+T细胞的功能（分泌干扰素）得到恢复，细胞能量代谢中对于葡萄糖的依赖也有所降低，更多依靠生酮提供的能量（碳）来进行TCA循环，氧化磷酸化，合成氨基酸。同时生酮饮食也下调了肺泡灌洗液中，与纤维化相关基因的表达。总体来看，生酮饮食可以提高ARDS的总生存率，并促使机体快速清除病毒，减轻肺损伤。P6
又是怒吹生酮的一天..[裂开]
记忆的橡皮擦——阿尔茨海默病，女性更容易患的高危基础病
最近，著名的华语科幻代表作家韩松在动态中写道：“科幻作家得老年痴呆，好像是一个很棒的新闻选题。我也很愿意分享，趁记忆还没有完全消失，让更多人知道并预防”。很多人不免将其联想到阿尔茨海默病，不过韩松表示自己目前目前还没有确诊为阿尔兹海默症，有的检查也还没有做，只是诊断为‘认知异常’‘日常生活异常’，还有脑血管病和记忆衰退等”。
每年的9月21日是“世界阿尔茨海默病日”，又叫“世界老年痴呆日”。目前我国约有1000万患者，而60岁以上有轻度认知障碍者有四千多万。这是一个非常庞大的群体，值得社会去关注。
从发病年龄来看，年龄越大，发病率越高，75岁以上达8.26%，80岁以上高达11.4%，女性发病率高于男性。60岁以上女性阿尔茨海默病发病率为男性2-3倍。
阿尔茨海默病呈慢性进行性发展，早期由于症状不明显，很容易被忽视，随着病情进展，出现逐渐加重的记忆障碍、丧失完成有目的复杂活动的能力、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、失语等。就像脑海中有块橡皮擦，慢慢将记忆一点点擦去，直到完全失去认知能力。不认识亲属子女，不认识回家的路，不知道饥饿，不知道如何大小便，完全丧失生活自理能力。
阿尔茨海默病到底是什么原因引起的？
确切的病因目前还是未知，目前认为是由基因、生活方式和环境因素共同作用的结果。目前权威证据证实的因素包括以下两种：
1.β-淀粉样蛋白：β-淀粉样蛋白的生成过量或清除减少，在患者大脑中形成蛋白质聚集体，破坏许多脑功能，并可以杀死神经元，破坏血脑屏障。
2.tau蛋白：tau蛋白过度磷酸化，影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性，导致神经原经维缠结形成，破坏了神经元及突出的正常功能。
有没有办法预防阿尔茨海默病？
长期抽烟喝酒，三高人群，缺乏锻炼、有脑血管疾病、脑部创伤等人群是阿尔茨海默病的高危人群。如果一级亲属中（兄弟姐妹、父母）患有阿尔茨海默病，则发病率高于其他人。所以，预防阿尔茨海默病需要做到以下几点：
1.定期监测血压、血糖、血脂，遵医嘱按时服用药物。
2.戒烟戒酒，并远离二手烟。
3.加强体育锻炼：每周至少150分钟中强度的有氧运动，如太极拳、快走、慢跑等。
4.控制体重：60岁以下人群应控制体重及腰围，使体重指数达到并保持在正常值内。
5.保护头部，避免脑部外伤。有脑外伤或脑卒中史的老年人尽早进行认知功能训练。
6.增加社交活动：如读书、与朋友聚会、旅游等。
#微博健康公开课#
最近，著名的华语科幻代表作家韩松在动态中写道：“科幻作家得老年痴呆，好像是一个很棒的新闻选题。我也很愿意分享，趁记忆还没有完全消失，让更多人知道并预防”。很多人不免将其联想到阿尔茨海默病，不过韩松表示自己目前目前还没有确诊为阿尔兹海默症，有的检查也还没有做，只是诊断为‘认知异常’‘日常生活异常’，还有脑血管病和记忆衰退等”。
每年的9月21日是“世界阿尔茨海默病日”，又叫“世界老年痴呆日”。目前我国约有1000万患者，而60岁以上有轻度认知障碍者有四千多万。这是一个非常庞大的群体，值得社会去关注。
从发病年龄来看，年龄越大，发病率越高，75岁以上达8.26%，80岁以上高达11.4%，女性发病率高于男性。60岁以上女性阿尔茨海默病发病率为男性2-3倍。
阿尔茨海默病呈慢性进行性发展，早期由于症状不明显，很容易被忽视，随着病情进展，出现逐渐加重的记忆障碍、丧失完成有目的复杂活动的能力、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、失语等。就像脑海中有块橡皮擦，慢慢将记忆一点点擦去，直到完全失去认知能力。不认识亲属子女，不认识回家的路，不知道饥饿，不知道如何大小便，完全丧失生活自理能力。
阿尔茨海默病到底是什么原因引起的？
确切的病因目前还是未知，目前认为是由基因、生活方式和环境因素共同作用的结果。目前权威证据证实的因素包括以下两种：
1.β-淀粉样蛋白：β-淀粉样蛋白的生成过量或清除减少，在患者大脑中形成蛋白质聚集体，破坏许多脑功能，并可以杀死神经元，破坏血脑屏障。
2.tau蛋白：tau蛋白过度磷酸化，影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性，导致神经原经维缠结形成，破坏了神经元及突出的正常功能。
有没有办法预防阿尔茨海默病？
长期抽烟喝酒，三高人群，缺乏锻炼、有脑血管疾病、脑部创伤等人群是阿尔茨海默病的高危人群。如果一级亲属中（兄弟姐妹、父母）患有阿尔茨海默病，则发病率高于其他人。所以，预防阿尔茨海默病需要做到以下几点：
1.定期监测血压、血糖、血脂，遵医嘱按时服用药物。
2.戒烟戒酒，并远离二手烟。
3.加强体育锻炼：每周至少150分钟中强度的有氧运动，如太极拳、快走、慢跑等。
4.控制体重：60岁以下人群应控制体重及腰围，使体重指数达到并保持在正常值内。
5.保护头部，避免脑部外伤。有脑外伤或脑卒中史的老年人尽早进行认知功能训练。
6.增加社交活动：如读书、与朋友聚会、旅游等。
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