疾病复发或死亡风险降低了80%,奥希替尼获FDA优先审评#肺癌##奥西替尼#
2020年10月20日,阿斯利康(AstraZeneca)宣布,其奥希替尼(osimertinib, Tagrisso)新适应症的上市申请(sNDA)已获美国FDA优先审评资格,新适应症为用于完全肿瘤切除后的早期(IB、II和IIIA)表皮生长因子受体突变(EGFRm)非小细胞肺癌(NSCLC)患者的辅助治疗。

III期临床试验ADAURA的惊艳结果显示,奥希替尼的治疗使疾病复发或死亡风险降低了80%。
本次sNDA基于3期临床ADAURA的试验结果,该结果显示奥希替尼在主要分析人群II期和IIIA期EGFRm NSCLC患者,以及在总体试验人群IB-IIIA期NSCLC患者中,表现出具有统计学差异和临床意义的无疾生存期(DFS)改善。

临 床 数 据 解 读
研究设计:
ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究,旨在对比奥希替尼和安慰剂用于EGFR基因突变阳性(19号外显子缺失突变[Ex19del]或21外显子L858R[L858R]突变 ,可以同时携带T790M突变)的ⅠB、Ⅱ和ⅢA期非小细胞患者在肿瘤完整切除后的辅助治疗的疗效和安全性。

患者手术后可根据病情接受或不接受辅助化疗,辅助化疗方案为含铂双药化疗,最多4个疗程,入组之后接受奥希替尼或安慰剂治疗持续3年或直至疾病复发。研究的主要终点是无疾病生存期(DFS)。主要分层因素包括疾病分期(ⅠB vs Ⅱ vs ⅢA)、EGFR基因突变类型(Ex19del vs L858R)和人群(亚洲 vs 非亚洲)。

研究结果:
ADAURA研究的DFS初期结果显示,II-IIIA期患者的DFS上,奥希替尼组尚未达到中位DFS(38.8-NC),但相比对照组的19.6个月(16.6-24.5),无病生存时间明显延长,HR=0.17,降低了83%的进展风险,P<0.001。2年DFS率为90% vs 44%。

即使扩展到IB-IIIA期整体人群上,这种获益趋势仍然非常明显,奥希替尼组尚未达到中位DFS(NC-NC),相比对照组的27.5个月(22.0-35.0),无病生存时间明显延长,HR=0.20,降低了80%的进展风险,P<0.001。2年DFS率为89% vs 52%。

在总生存上,奥西替尼也显示出很好的生存获益,在24个月时,奥西替尼组无脑转移OS率98%(95%CI,95-99),高于安慰剂组的85%(95%CI,80-89),HR=0.18,死亡风险降低82%。总体生存数据不成熟;29例患者死亡(奥西替尼组9例,安慰剂组20例)。没有发现新的安全隐患。

研究是一项双盲研究,就是参与研究的患者和医护都不知道实际使用的是奥希替尼还是安慰剂,只有独立数据监测委员会(IDMC)知道实际的用药情况。ADAURA研究原本拟定在2022年进行数据读取和发布,但是独立数据监测委员会发现奥希替尼组的数据实在太好啦,具有压倒性的疗效,于是建议ADAURA研究提早揭盲,安慰剂组的患者别再吃那淀粉药片了。由于ADAURA研究的主要终点是无疾病生存期(DFS),因此提早揭盲意味着奥希替尼组的无疾病生存期具有压倒性的优势,能显著延缓复发。此外独立数据监测委员会也没有报告任何新的安全问题,说明奥希替尼辅助治疗安全性良好。

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扩 展 阅 读
奥希替尼自2015年上市以来,步步为营,开拓出了多个优秀数据。而目前又在向多个维度进发。

1.AURA3研究:奥希替尼解决一代二代TKI耐药问题,成为T790M继发突变患者的首选用药。
2015年,以AZD9291为命名的三代TKI为全球EGFR突变人群带来希望。对于一代二代EGFR-TKI耐药的患者,基因测序发现了T790M突变这样一个主发耐药突变,而9291也就是目前的奥希替尼对于T790M可以获得70%的有效率,以及10.1个月的中位PFS和中位26.8个月的中位OS。为EGFR靶向人群实现了靶向治疗的延续和生存的提升。建立了“一代序贯三代”、“二代序贯三代”的治疗模式。

2.FLAURA研究:奥希替尼一线冲击EGFR初治用药,获得全阳结果,缔造新的OS高度。
但需要注意的是,AURA3的二线奥希替尼用药OS相比化疗有增长趋势但无统计学差异。因此依然没有打破OS难突破的魔咒。因此在2017年,奥希替尼再出发,从EGFR初治角度,基于其对EGFR敏感突变(L858R/19DEL)的更优的临床疗效和更好的控脑性,开展了与标准一代TKI(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)头对头治疗初治EGFR突变肺癌患者的临床疗效。开展的FLAURA研究,不负众望,实现了相比一代各指标全阳的疗效。最重要的是,实现了OS的统计学意义的提升,实现了3年OS的生存突破!并基于强大的控脑能力对于脑转患者的有临床显著改善。至此EGFR形成了三代直接使用的治疗模式。

3.奥希替尼强大控脑性,为脑转脑膜转移药物治疗升级助力!
EGFR/ALK这类患者一大痛点就是高发但难治的颅内转移。由于血脑屏障的存在,血清中药物浓度在颅内只能达到3%,致使一代二代TKI在脑转控制上捉襟见肘。而奥希替尼的出现,为此填补空白。

(1)脑膜转移:在今年的JTHO杂志上,发布了一篇奥希替尼80mg/160mg处理脑膜转移患者的临床研究,结果显示,相比不使用奥希替尼处理的脑膜患者,采用奥希替尼的患者人群OS翻3倍,分别是17.0个月:5.5个月,具有显着的生存获益(HR 0.38;95%CI 0.28–0.47,P <0.001)。这种获益与患者有无T790M无关。

(2)脑转移:脑转移相比脑膜转移临床处理效果好一些,可采用靶向、放疗、化疗等模式。特别是放疗地位较高。那对于EGFR突变的患者,靶向药物能否优于放疗?在2020年的ASCO上,一项OCEAN研究被报道。研究采用奥希替尼80mg治疗未经放疗的具有脑转移的EGFR突变肺癌患者,研究结果显示:经PAREXEL评估的脑转移有效率为66.7%。中位PFS为7.1个月,OS为26.1个月,颅内中位PFS为19.8个月。为靶向的脑转移人群的治疗使用正名!
除此,奥希替尼在联合方向上也在聚力探索,联合化疗、联合贝伐单抗、联合阿帕替尼/安罗替尼、联合放疗,都有初步研究报道。联合的探索可以进一步提升疗效,特别对于单药疗效不佳的肺癌类型,也将带来全新的用药格局。
耀品国际有限公司(Drug International Ltd)简称DIL耀品国际是一家位于孟加拉国的老牌制药公司,也是孟加拉最大的药企和民族企业。该公司由MM Amjad Hussain博士于1980年创建,在孟加拉经济不发达的贫困时代,DIL自成立以来,以低调、低成本的风格为无数孟加拉国民的健康做出了巨大贡献。正是本着这种造福国家和人民的企业精神,DIL在1997年成为孟加拉国第三大原材料制造商。长期列在孟加拉国知名制药公司名单上,是世界三大制药公司诺华制药的合作伙伴之一。集团旗下拥有三家大型制药厂、一家生物制剂工厂、保健品工厂、抗癌药研制中心、Khwaja Yunus Ali医学院、茶园、成衣、陶瓷、印刷厂及软件开发公司。它在全球70余个国家运营,产品线从医疗器械到各种成品药物,目前有500多种药物。

茶产品拼配技术
印象湄江 云上传说 黔藏特产 走天下
筑梦茶乡 福地湄潭 湄江印象一生一世只为一杯好茶

湄江印象 好茶 好印象 百年品质如一
茶叶拼配是将具有不同品质特征、加工工艺的茶混合搭配,通过协调质量与体积的比例关系,使其外形、汤色、滋味进一步提升的技术。近年来,茶叶拼配已不再局限于同一茶叶品类,为丰富茶产品,满足市场的多样化需求,多茶类组合拼配和再加工茶拼配产品走入大众生活。

一、茶叶拼配基本原则

1. 采用不同来源的原料进行拼配

茶叶拼配原料有等级、季节、产区、品种等多方面的差别,丰富的原料来源更有助于提高拼配茶产品的质量与多样性。高等级原料色香嫩度极佳,但多数身骨轻。不同季节所产茶叶各具特色,春茶味醇耐冲泡,夏茶香平味带涩,秋茶香高味浓郁。不同产区的气候条件、土壤状况都有差异,会影响茶叶的内含物质,例如低纬度地区茶叶多酚类物质含量更高,高纬度地区茶叶氨基酸含量更高,相比于平地茶,高山茶的氨基酸与芳香物质更为丰富。不同茶树品种在次级代谢产物含量上差异显著,产品风味差异化得以表达。

2. 根据库存情况和市场导向制定拼配方案

茶叶拼配不能单从提高产品品质出发,近年茶园面积和茶叶产量总体呈上升趋势,茶叶库存量逐年增长且库存压力巨大,陈茶堆积的问题日渐棘手,而市场上新型茶产品出现缓慢,固有的产品形式较为单一,无法满足消费者的物质和精神文化需求。在市场调查的基础上,发掘消费者需求,精准定位提炼卖点,以消化库存和满足市场需求为抓手,给茶叶拼配提供了更多可能。

. 协调基准茶、调剂茶、拼带茶的比例

在拼配前,首先要明确目的,准确制定产品方案,了解每批茶的品质特征,依据所选定的目标样品确定基准茶、调剂茶、拼带茶。基准茶是拼配茶的主体,数量占比最大,其品质一般优于标准样,但在某些因子上存在不足;调剂茶拥有基准茶不具备的品质,它的作用在于实现高低平衡,可将基准茶高于标准样的因子调低,又可改善基准茶某些因子的不足,使成茶品质大体接近标准样;拼带茶品质相对较差,价格较低,主要用于调控成本,需根据目标样品的品质适量添加,三者比例关系的协调是拼配技术的关键。

4. 扬长避短,优势互补,效益叠加

茶叶由于生长环境、加工工艺不同会表现出不同的品质特征,每批茶叶都有各自的优势因子与劣势因子,通过拼配,使得茶样优势得以放大,劣势得以互补,使成品品质符合目标样品,并形成自身的产品特色。在当今供给端饱和、质量上乘原料丰富的情况下,可在拼配过程中添加保健、造型美学等元素,以此发挥更显著作用。例如,根据古代药食同源原理,将茶叶和药材拼配,研发出兼具两者保健功效的药茶产品,得到了市场的广泛关注;工艺花茶的诞生成功提升茶叶美学,消费者在品评的同时,可以欣赏花茶的绽放过程。

二、茶叶拼配技术应用

1. 原叶茶中同茶类拼配技术

传统意义上的拼配,大多是同一茶类不同品种或不同等级的拼配,目的在于研发出色香味形各因子表现优良的茶品,通过感官审评的方式评判拼配成功与否。在六大茶类中,除白茶和黄茶外,其余茶类都有进行单一茶类茶叶拼配的相关研究。统计近30年来发表的关于茶叶拼配工艺研究的论文数量如图1。

近30年茶叶拼配研究的论文数量

(1)绿茶

西湖龙井是中国十大名茶之一,以色绿、香郁、味甘、形美著称,因此绿茶中关于西湖龙井茶的拼配研究较多。有研究表明,西湖龙井茶经过筛分拼配后对稳定品质和提高效益有显著作用。原料嫩度高、产品品质佳、等级相对较高的龙井茶叶,其外形挺直、光削,下沉速率更快,可以通过拼配此类茶叶来加快龙井茶的下沉速度,满足顾客的观赏需求及消费体验。

(2)乌龙茶

乌龙茶注重内质,其中香气和滋味是决定品质的重要因素,其次是外形和叶底。研究表明,不同焙火程度的原料不可用于同一批次产品的拼配,否则会导致滋味和香气混杂,且叶底花杂,色泽不一。不同茶树品种的香气特征如下:水仙具有特有兰花香;肉桂香气辛锐,具有花果、桂皮般的香气;黄观音花香高且显;金牡丹则似有花果香,回味持久;丹桂有浓郁的奶油香,在拼配过程中可根据成品茶特征挑选原料。将条索粗大、香味浓的低级水仙与外形紧结、香气细锐、滋味较淡薄的武夷奇种拼配,能使二者外形调和,滋味提升且优势互补;在低端商品茶拼配中,可通过掺入少量窨花乌龙茶,以改善夏茶原料香低味粗涩的品质。

(3)红茶

基于工夫红茶风味组学研究表明,人们对滋味属性的感知不及香气敏感,因此在拼配工夫红茶时,应优先控制香气品质变化。通过相关性分析,在滋味调和中,可以通过增强甜味来平衡过强的苦、涩、酸味。在传统工艺的坦洋菜茶、福安大白茶和高香工艺的花香型品种相互拼配的方案中,以传统工艺为基底茶的方案改善了原料茶较为单一的香型且提升了香气的浓纯度,以花香型为基底茶的方案提高了茶汤滋味的醇厚度,增加了香气的层次性和丰富感。

(4)黑茶

普洱茶有生熟之分,多以饼茶、砖茶、沱茶形态加工储存。郑际雄依据拼配原料中季节、树龄、产地、海拔等不同,设计出晒青毛茶七因子拼配模型,从本味、蜜味、浓厚、饱满度、生津度、喉韵、中和味7个维度进行拼配;同时发现,使用纯料山头茶这一拼配方法所得成品滋味独特,有很强的地域特征,但存在滋味淡薄,内含物不丰富协调的问题,陈化转化过程缓慢。彭功明则强调普洱茶拼配的相融性,在云南六大茶山中,滋味浓厚、回甘生津的布朗山茶叶与滋味清甜、花香馥郁的景迈山茶叶相融性极好,可拼配出优质的成品茶。

2. 原叶茶中多茶类组合拼配技术

与单一茶类拼配不同,多种茶类拼配目的更多在于研发新型产品,满足消费者多样化需求。谢剑威等以白茶为主要原料开展多茶类拼配试验,旨在保留白茶特征的前提下丰富白茶产品,经试验表明拼配工夫红茶能在保留白茶清甜滋味的同时,增加拼配茶的焦糖味;拼配清香型铁观音能够增加兰花香、糯米香,拼配茶的比例在15%~25%为宜。何娟将一定比例的绿茶和乌龙茶进行同批同机组合生产,开发出一种具有减肥降脂功效的新茶品。王文杰等通过分析干燥前后红绿茶拼配加工的各项理化指标,得出茶叶在干燥前进行拼配能有效改变成品茶的滋味和香气的结论,为新型拼配茶提供更多可能性。湖南农业大学刘仲华教授曾在首届“中国好茶黑白对话”产业发展高峰论坛中指出,黑茶白茶组合在一起品饮时,二者的健康属性得以很好地相融,这为将来黑茶白茶拼配产品的出现提供了理论依据,更有助于两大茶类实现创新发展。

3. 再加工茶混合拼配技术

茉莉花茶是由茶叶和茉莉花拼合窨制而成,茶香花香两者完美融合。陈力发现福建茉莉花茶拼配中多以茶毫显、香浓的闽东原料为主料,辅以滋味浓厚、香气显的闽北原料。而张强等研究发现,拼配部分云南原料可弥补福建、湖南花茶滋味不足的问题。曾文治等基于α-淀粉酶活性抑制率进行茉莉花茶拼配,结果表明,按照茉莉大白毫、茉莉毛峰与茉莉银毫质量比为2.8∶2.5∶2.2进行配比,所得茉莉花茶不仅在品饮上有一定提升,且具备降血糖功效。

除茉莉花茶之外, 有多种不同茶类与植物的根、茎、叶、花、果等器官混合加工形成的茶饮。蒋晓东等表明不经过杀青,直接进行热风干燥、粉碎、过筛后的枇杷花与大宗炒青绿茶按5∶12拼配、装袋,所得袋泡茶的主要化学成分及感官品质均更为优质。李磊磊采用茶粉拼配和原料拼配两种工艺分别探究沙棘叶与白茶、绿茶的最佳配比,为研发新型沙棘茶饮提供了参考。

三、展望

茶叶拼配技术是茶叶加工过程中尤为重要的环节,对成品茶品质起着举足轻重的作用。未来需在以下几方面着重发力,来解决目前存在的问题:一是建立健全拼配茶工艺的运用与审评准则,统一标准,为实际生产提供理论基础;二是利用互联网+大数据对工艺进行记录分类整理,确保完整的原料配比数据得以保存,加快研发茶叶智能拼配与识别系统,通过数据库资料自动进行拼配,大幅降低人工成本且保证成品茶品质稳定;三是不断深入开展试验研究,丰富拼配原料与技术并提供相应的论证数据,引导消费者认识到拼配茶的口感优势、保健功能等特征。综上所述,坚持标准化、智能化、多样化发展,茶叶拼配才能实现长足进步。

湄潭手筑黑茶 湄江印象领先
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 本就滚烫的全球大宗商品价格,又被添了一把火。

  作为全球重要的资源品输出国,印尼的一举一动都牵动着大宗商品的走势。2月11日,一份由印尼矿业部下属矿产和煤炭局发布的文件显示,印尼已经暂停超过1000个矿商的矿场(包含锡、镍矿等)运营。

  与此同时,全球大宗商品价格持续飙涨。首先是铝,2月9日,伦敦期铝主力合约报价更是一度创下2008年以来最高值3236美元/吨;锡价也非常强势,2月10日,伦敦金属交易所3个月期锡价格上涨2.6%,达到创纪录的每吨44250美元。高盛表示,从未见过大宗商品市场如此之牛。

  市场担忧,一旦印尼暂停1000多个矿场的时间过长,或将影响相关资源品种的出口供给,或将加剧全球大宗商品供需紧张的格局,价格或进一步上涨。

  印尼突然暂停1000+家矿场

  2月11日,据外媒报道,一份由印尼矿业部下属矿产和煤炭局发布的文件显示,印尼已经暂停超过1000个矿商的矿场(包含锡矿等)运营,原因是,这些矿商未按规定提交2022年的工作计划。

  当地时间周五,印尼矿产和煤炭局的官员Sony Heru Prasetyo证实了这份文件,并表示,在实施临时暂停之前,这些公司已经收到警告,但仍未提交2022年的计划。

  此次被暂停的1000多个矿商的矿场,包括了锡、镍、铝、铁矿石等资源品种。市场担忧,一旦暂停的时间过长,或将会影响相关资源品种的出口供给,或将加剧全球大宗商品供需紧张的格局,价格或进一步上涨。

  需要指出的是,印尼是矿产种类最齐全的国家之一,主要包括铝土矿、镍矿、铁矿沙、铜、锡、金、银等,其中尤其以锡、镍、铝的储量最为丰富。

  镍方面,据公开权威数据显示,印尼的镍矿储量为7200万吨,占全球镍总储量的52%,拥有绝对话语权。在产量上,全球镍的主要生产国为印尼、菲律宾、俄罗斯等,其中印尼和菲律宾的产能合计占比达到44%,而中国的镍矿产量仅占4.8%。

  镍作为三元动力电池的核心材料之一,在全球新能源汽车产业高速发展的背景下,对镍的需求自然水涨船高。比亚迪董事长王传福曾提到:新能源汽车电池最难的并不是技术,而是解决掉被金属镍卡脖子的问题。

  因此,中国镍矿进口量逐年增大,对外依存度达到80%以上,而进口的镍矿中50%来自印尼,结合历史上印尼限制出口情况来看的话,有可能会推升镍金属价格。

  而锡方面,据统计数据,印尼锡储量位居世界第二,占世界总量的17%,仅次于占总量23%的中国;同时印尼的锡产量也是世界第二,以22%的产量成为仅次于我国。

  铝土矿方面,中国进口的铝土矿中80%来自于印尼,结合历史上印尼出口控制情况来看的话,国泰君安表示,可能导致国内铝土矿价格上升,提升单纯的氧化铝、电解铝生产企业的生产成本,从而推升电解铝价格。

  滚烫的大宗商品

  印尼暂停1000多个矿商的矿场引发市场关注的主要原因或许是,2022年以来,全球大宗商品价格持续飙涨。

  首先是铝,率先掀起了一轮凌厉的涨势。周二伦敦金属交易所(LME)期铝收盘大涨3.3%,报3064美元/吨,这是自2008年7月以来期铝首次升破3000美元/吨关口,触及2008年以来的最高水平。2月9日,伦敦期铝主力合约报价再度飙涨,一度创下2008年以来最高值3236美元/吨。

  这意味着伦敦期铝继去年上涨42%后,今年以来继续上涨逾14%,成为今年以来伦敦金属交易所表现最好的金属之一。

  当前,海内外的铝库存均处于低位,截至2月10日,全国电解铝现货库存为95万吨,春节期间仅季节性累库14万吨,为近5年的较低水平。而海外的伦铝库存为88万吨,也处于历史低位水平。

  海内外供给受限、需求回暖、库存低位,使得当前海内外铝价再次共振上涨。高盛甚至将12个月铝价预期上调至创纪录的每吨4000美元,高盛分析师在一份报告中称,铝市场今年正面临着融涨行情,原因是中国和中国以外地区的铝库存同时出现短缺。

  另外,锡的价格也非常强势,2月10日,伦敦金属交易所3个月期锡价格上涨2.6%,达到创纪录的每吨44250美元。

  追踪23种能源、金属和农作物期货的彭博商品现货指数,更是在2022年2月已经创下历史新高。高盛集团的大宗商品资深分析师Jeff Currie感慨道,他从未见过大宗商品市场如此之牛。

  Jeff Currie在接受媒体采访时表示,不论是原油、天然气、煤矿、铜、铝、镍,都很短缺,期货曲线正在为短缺定价,这是30年来从未见过的。

  大宗商品的上涨趋势或将在2022年延续。华尔街传奇交易员Paul Tudor Jones表示,相对于金融资产,大宗商品似乎“被严重低估”,随着紧缩周期的展开,大宗商品的表现将大大优于金融资产。

  面对大宗商品的供需格局以及未来价格预期,越来越多华尔街机构开始配置相关资产。全球头号对冲基金桥水表示,随着经济的扩张和价格的上涨,大宗商品是最未被充分利用的对冲通货膨胀的工具。

  巴菲特也在间接做多大宗商品,疫情期间押注的日本五家最大贸易公司在大宗商品价格飙升之际获得超额回报。


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