#遇见逆水寒[超话]#方承意 牡丹恣意
#遇见逆水寒周年庆# 是一个发冠，付邮送抽奖。
创意来源→按爆料的卡做的一个，比较符合氛围的发冠。牡丹和别的红花凑成主体部分，两边是金叶子（满当当的金叶子），上方的扇子元素来自于方的角色特点。主要配色为金红，下方为白色的贝壳珠，来做点缀。
快速抽奖，大概两三天内出结果？（也可能是明天下午六点吧）需要转发、点赞、评论。在评论区抽取。 @遇见逆水寒
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慈诚罗珠堪布
四种对治力
清净罪业必须要具备对治四力，四力即：依止力、破恶力、恢复力、对治力。
所谓依止力，是指忏悔罪业所依止的对境。
皈依金刚萨埵及发菩提心也属于依止力。
第二力就是破恶力。破恶力是对罪过生起后悔之心。譬如说有一人误服剧毒后，肯定会生起很大的悔心，因他将要感受难忍的痛苦甚至要舍弃生命。
如是，我们也在从无始以来流转轮回的过程中已经造了不可思议的罪业，若现在不忏悔的话，恐怕就要堕落恶趣中受非常难忍的痛苦，所造的恶性果是永远也不会错乱的。
由此在金刚萨埵的座前一心一意地对往昔所造的罪业发起猛厉的悔心，及羞愧、恐怖之心。如果对罪过没有悔心就绝对不能清净罪业。
（一）依止力
在忏悔罪业的时候，必须依止某一个对境才能进行忏悔，所以叫做依止力。
依止力分内外两种，即外在依止力和内在依止力。外在依止力是观想金刚萨埵；内在依止力就是出离心、菩提心、大悲心以及对三宝的信心。
在这两种依止力中，最重要的是内在依止力。前面我们讲过，一旦生起菩提心，仅仅在一刹那间，就可以清净往昔所造的一切罪孽。所以，菩提心是非常殊胜的。
1、外在依止力
所谓依止力，是指忏悔罪业所依止的对境。修金刚萨埵的时候，金刚萨埵是依止力；修菩提心时，菩提心是依止力；修空性时，空性就是依止力；
这里的金刚萨埵修法，属于前行阶段，所以对观想的要求还不是很高。按照密宗的正规修法，生起次第一般是修六个月左右。如果在这六个月当中，能够依照经书所指点的方法，努力精进地去做，是完全可以观想得非常清楚的。
无论修金刚萨埵还是其他本尊，都需要生起次第的基础。正规的生起次第需要很多条件，我们很难达到要求，但简单的观想方法，在《慧灯之光二》里面讲得很清楚。
2、内在依止力
观想清楚以后，就要从心灵深处对金刚萨埵生出无比强烈的信心，并虔诚地祈祷金刚萨埵主尊，加持我能够清净从无始以来所积累的罪过。
在有些加行引导中，首先观想的金刚萨埵，是显得不太开心的金刚萨埵相貌。为什么要这样观想呢？
因为我们现在还有很多罪孽没有清净，在这些罪孽清净完毕以后，我们再观想的佛像就是比较开心的相貌，这其中也有一点缘起，因为诸法都离不开缘起之网，通过这样的观想来制造一种好的缘起，是会有一定益处的。
在生起信心的同时，我们还要想到：即使清净罪业，也不能只考虑自己一个人的罪孽，要为了普天下的所有众生能够清净罪孽而祈祷金刚萨埵。也就是说，要发菩提心。
这就是内在的依止力。
（二）破恶力
破恶力也可称之为厌患力，其含义是什么呢？就是对自己以前所造的罪孽，生出非常强烈的后悔心。
以前，我们在有意无意之间，已经造了很多罪孽。其中有些是在愚昧无知的情况下造的，有些是在别无选择的情况下造的，有些是明知故犯的情况下造的。
无论如何，现在我们都必须要生出追悔之心。如果不后悔，认为以后还可以继续重操旧业、为非作歹，那么其罪孽就只能减轻而不能完全清净。所以，这是非常重要的。
后悔心是什么样的呢？
以杀生为例，如果对自己的杀生之罪，能真诚地生起追悔之心，清醒地意识到这些做法是错误的，并对这些罪恶生起强烈的恐惧感，就可称之为后悔心。
就像服下某种剧毒，虽然现在毒药还没有发作，但迟早是会发作的。在我们发现自己已经吞下这种毒药以后，就肯定会感到惊恐不安一样。
我们对自己所造的罪业也应该有恐惧感，而不能抱着无所谓的态度。如果能有后悔之心，就能破坏一切所造之罪。
无论密宗还是显宗，无论是金刚萨埵修法还是其它的忏罪修法，忏悔时都必须要具备这一点，这是第二条。
（三）恢复力
第三力是恢复力，恢复力就是发誓将不再造恶性业，也就是断除将来的恶性业。
在金刚萨埵的座前应这样发誓：“往昔我不知善恶及其果报，是故造了无数的罪业，如今以善知识之恩，使我明白善恶性因果，知晓所取所舍，从今以后我纵遇命难也不再造这些恶业。”
如是由心灵深处一心一意发起猛厉的决心。律经云：“若临终时无法做忏悔仪轨，心里发心纵遇命难也不再犯戒，如是发誓便能清净一切犯戒之业。”
第二、三力极为重要，如果乐意继续造业，则即使再三忏悔，也能只能减轻而不能消净罪业。
（四）对治力
现行力也称为现行对治力。对治力是清净罪业的主要方式，诵经、顶礼、转塔、布施、供佛、持戒均可作为对治力。
但金刚萨埵修法中的现行对治力，是指观想金刚萨埵并念诵百字明。
也就是在金刚萨埵座前发露自己的罪业，毫无保留、无有隐藏地将自己能够想起来的罪过，比如去年十月我杀了一条鱼等等，一一进行忏悔。
如果时间地点记得不是很清楚，也可以将自己从无始以来到今天为止所做的一切罪业，在金刚萨埵座前发露忏悔。
这样的现行对治力，远远地超越了其它现行对治力的能力。所以，观修念诵百字明的作用是非同寻常的。具体方法如下：
在金刚萨埵观想清楚以后，再观想在金刚萨埵佛父佛母心间，有一轮如同一粒压扁的芥子一般非常微小的月轮。
这时，先念一遍百字明，然后把一百个字观想在月轮上面，笔法的粗细如同一根头发的发尖一般细微。为什么要观想得这么细呢？这是一种诀窍。
因为观想得越细小，注意力就会越集中，就越不容易散乱；反之，如果观想得很大，虽然观想起来很容易，但注意力就越不容易集中，随时都有可能散乱。
所以，虽然金刚萨埵佛像不一定要观想得很小，但其心间的月轮和字务必要观想得很小很小。还有，本来我们所观想的金刚萨埵，其身体是如同彩虹一样内外透明、也即没有内外分别的。
但是，这里观想月轮的位置还是要放在如梦如幻的佛像心间，像十五的月亮一样晶莹圆满。
我们可以通过念诵百字明，祈祷金刚萨埵，加持我能够清净从无始以来到现在，自己所造的一切大大小小的罪孽。
下面开始念诵百字明：
嗡 班扎萨埵萨玛雅、嘛呢巴拉雅、班扎萨埵底诺巴底叉、知桌美巴哇、色度哟美巴哇、色布哟美巴哇、阿呢埵美巴哇、萨尔哇斯德玛美扎雅叉、萨尔哇嘎嘛色匝美、则当协央格热、 吽、哈哈哈哈吙、班嘎万、萨尔哇达他嘎达、班扎嘛麦门杂、班扎巴哇、嘛哈萨玛雅萨埵、啊！ https://t.cn/RxQvBgG
四种对治力
清净罪业必须要具备对治四力，四力即：依止力、破恶力、恢复力、对治力。
所谓依止力，是指忏悔罪业所依止的对境。
皈依金刚萨埵及发菩提心也属于依止力。
第二力就是破恶力。破恶力是对罪过生起后悔之心。譬如说有一人误服剧毒后，肯定会生起很大的悔心，因他将要感受难忍的痛苦甚至要舍弃生命。
如是，我们也在从无始以来流转轮回的过程中已经造了不可思议的罪业，若现在不忏悔的话，恐怕就要堕落恶趣中受非常难忍的痛苦，所造的恶性果是永远也不会错乱的。
由此在金刚萨埵的座前一心一意地对往昔所造的罪业发起猛厉的悔心，及羞愧、恐怖之心。如果对罪过没有悔心就绝对不能清净罪业。
（一）依止力
在忏悔罪业的时候，必须依止某一个对境才能进行忏悔，所以叫做依止力。
依止力分内外两种，即外在依止力和内在依止力。外在依止力是观想金刚萨埵；内在依止力就是出离心、菩提心、大悲心以及对三宝的信心。
在这两种依止力中，最重要的是内在依止力。前面我们讲过，一旦生起菩提心，仅仅在一刹那间，就可以清净往昔所造的一切罪孽。所以，菩提心是非常殊胜的。
1、外在依止力
所谓依止力，是指忏悔罪业所依止的对境。修金刚萨埵的时候，金刚萨埵是依止力；修菩提心时，菩提心是依止力；修空性时，空性就是依止力；
这里的金刚萨埵修法，属于前行阶段，所以对观想的要求还不是很高。按照密宗的正规修法，生起次第一般是修六个月左右。如果在这六个月当中，能够依照经书所指点的方法，努力精进地去做，是完全可以观想得非常清楚的。
无论修金刚萨埵还是其他本尊，都需要生起次第的基础。正规的生起次第需要很多条件，我们很难达到要求，但简单的观想方法，在《慧灯之光二》里面讲得很清楚。
2、内在依止力
观想清楚以后，就要从心灵深处对金刚萨埵生出无比强烈的信心，并虔诚地祈祷金刚萨埵主尊，加持我能够清净从无始以来所积累的罪过。
在有些加行引导中，首先观想的金刚萨埵，是显得不太开心的金刚萨埵相貌。为什么要这样观想呢？
因为我们现在还有很多罪孽没有清净，在这些罪孽清净完毕以后，我们再观想的佛像就是比较开心的相貌，这其中也有一点缘起，因为诸法都离不开缘起之网，通过这样的观想来制造一种好的缘起，是会有一定益处的。
在生起信心的同时，我们还要想到：即使清净罪业，也不能只考虑自己一个人的罪孽，要为了普天下的所有众生能够清净罪孽而祈祷金刚萨埵。也就是说，要发菩提心。
这就是内在的依止力。
（二）破恶力
破恶力也可称之为厌患力，其含义是什么呢？就是对自己以前所造的罪孽，生出非常强烈的后悔心。
以前，我们在有意无意之间，已经造了很多罪孽。其中有些是在愚昧无知的情况下造的，有些是在别无选择的情况下造的，有些是明知故犯的情况下造的。
无论如何，现在我们都必须要生出追悔之心。如果不后悔，认为以后还可以继续重操旧业、为非作歹，那么其罪孽就只能减轻而不能完全清净。所以，这是非常重要的。
后悔心是什么样的呢？
以杀生为例，如果对自己的杀生之罪，能真诚地生起追悔之心，清醒地意识到这些做法是错误的，并对这些罪恶生起强烈的恐惧感，就可称之为后悔心。
就像服下某种剧毒，虽然现在毒药还没有发作，但迟早是会发作的。在我们发现自己已经吞下这种毒药以后，就肯定会感到惊恐不安一样。
我们对自己所造的罪业也应该有恐惧感，而不能抱着无所谓的态度。如果能有后悔之心，就能破坏一切所造之罪。
无论密宗还是显宗，无论是金刚萨埵修法还是其它的忏罪修法，忏悔时都必须要具备这一点，这是第二条。
（三）恢复力
第三力是恢复力，恢复力就是发誓将不再造恶性业，也就是断除将来的恶性业。
在金刚萨埵的座前应这样发誓：“往昔我不知善恶及其果报，是故造了无数的罪业，如今以善知识之恩，使我明白善恶性因果，知晓所取所舍，从今以后我纵遇命难也不再造这些恶业。”
如是由心灵深处一心一意发起猛厉的决心。律经云：“若临终时无法做忏悔仪轨，心里发心纵遇命难也不再犯戒，如是发誓便能清净一切犯戒之业。”
第二、三力极为重要，如果乐意继续造业，则即使再三忏悔，也能只能减轻而不能消净罪业。
（四）对治力
现行力也称为现行对治力。对治力是清净罪业的主要方式，诵经、顶礼、转塔、布施、供佛、持戒均可作为对治力。
但金刚萨埵修法中的现行对治力，是指观想金刚萨埵并念诵百字明。
也就是在金刚萨埵座前发露自己的罪业，毫无保留、无有隐藏地将自己能够想起来的罪过，比如去年十月我杀了一条鱼等等，一一进行忏悔。
如果时间地点记得不是很清楚，也可以将自己从无始以来到今天为止所做的一切罪业，在金刚萨埵座前发露忏悔。
这样的现行对治力，远远地超越了其它现行对治力的能力。所以，观修念诵百字明的作用是非同寻常的。具体方法如下：
在金刚萨埵观想清楚以后，再观想在金刚萨埵佛父佛母心间，有一轮如同一粒压扁的芥子一般非常微小的月轮。
这时，先念一遍百字明，然后把一百个字观想在月轮上面，笔法的粗细如同一根头发的发尖一般细微。为什么要观想得这么细呢？这是一种诀窍。
因为观想得越细小，注意力就会越集中，就越不容易散乱；反之，如果观想得很大，虽然观想起来很容易，但注意力就越不容易集中，随时都有可能散乱。
所以，虽然金刚萨埵佛像不一定要观想得很小，但其心间的月轮和字务必要观想得很小很小。还有，本来我们所观想的金刚萨埵，其身体是如同彩虹一样内外透明、也即没有内外分别的。
但是，这里观想月轮的位置还是要放在如梦如幻的佛像心间，像十五的月亮一样晶莹圆满。
我们可以通过念诵百字明，祈祷金刚萨埵，加持我能够清净从无始以来到现在，自己所造的一切大大小小的罪孽。
下面开始念诵百字明：
嗡 班扎萨埵萨玛雅、嘛呢巴拉雅、班扎萨埵底诺巴底叉、知桌美巴哇、色度哟美巴哇、色布哟美巴哇、阿呢埵美巴哇、萨尔哇斯德玛美扎雅叉、萨尔哇嘎嘛色匝美、则当协央格热、 吽、哈哈哈哈吙、班嘎万、萨尔哇达他嘎达、班扎嘛麦门杂、班扎巴哇、嘛哈萨玛雅萨埵、啊！ https://t.cn/RxQvBgG
说起胆道肿瘤，主要包括胆囊癌(GBC) 和胆管癌(CCA)。目前这类肿瘤的治疗以手术、放化疗为主，但是易复发，目前还没有获批特定的靶向和免疫药物，可以说胆道肿瘤患者处于水深火热之中，究竟靶向治疗或者免疫治疗能不能救人于危难之中，首先要看这类患者体内是否有药物对应的靶点突变，也就是说要做基因检测。今天给大家分享基因检测在胆道肿瘤治疗中开辟的新天地！
一.有基因突变的胆道肿瘤患者，越早使用靶向药物越好！
很多胆道肿瘤患者会问：究竟有没有必要做基因检测？或者问基因检测有用吗？
最近在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI），也是世界顶级学术大会上报告了一个回顾性研究，该研究共纳入212例晚期后线胆道肿瘤患者，进行NGS检测。发现68例患者检测到可用药的靶点基因突变，其中58例患者接受了对应的靶向治疗。具体靶点如下：FGFR基因融合和突变（35.3%）、HER2/3突变（13.2%）、IDH1/2突变 （10.3%）。
结果发现：
1. 靶向治疗的客观缓解率ORR为36.2%，疾病控制率DCR为85.1%。
图片来源于燃石医学
2．与没有接受靶向治疗的患者相比，接受靶向治疗的患者可显著改善患者的PFS和OS，并且临床越早使用靶向治疗患者获益越好，提示靶向治疗应尽可能在前线使用，而不是等到多线治疗失败后才考虑。
图片来源于燃石医学
二.靶向和免疫药物在胆道肿瘤齐发力
01
FGFR 2重排，两大靶向新药pemigatinib和Infigratinib崭露头角
FGFR2是肝内胆管癌的明星靶点，大部分临床研究针对FGFR2融合。昨天给大家分享了即将上市的首款胆管癌靶向药物pemigatinib，其治疗FGFR2融合的胆管癌患者，ORR为35.5%,DCR为82%。
Infigratinib（BGJ398）治疗FGFR2融合/重排的胆管癌患者，ORR（客观缓解率）为26.9%，DCR（疾病控制率）为83.6%，中位DoR（缓解持续时间）为5.4个月，中位PFS（无进展生存期）为6.8个月，中位OS（总生存期）为12.5个月。
胆管癌史上破冰！DCR为82%！Pemigatinib喜提“首款胆管癌靶向药”即将C位出道！
02
FGFR 2点突变的患者，2次FGFR抑制剂穿插化疗，蓄力超过35+个月
该患者为女性胆道肿瘤患者，通过基因检测发现FGFR的点突变，给予Debio 1347的FGFR抑制剂，疗效为PR且持续了13个月，耐药后进行第二次NGS检测，检出了FGFR2 L617F突变，为Debio 1347的耐药突变。后续给予化疗，5个月出现进展。更换另一种FGFR抑制剂进行二次靶向治疗，疗效为PR且持续了17个月。再次进行NGS检测，检出耐药突变FGFR2 N549K突变，两个月后再行NGS检测，检出潜在的耐药突变NRAS Q61K。
图片来源于燃石医学
03
BLU-554：针对FGFR4作用靶点，DCR为68%
BLU-554作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。
在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，BLU-554治疗的ORR为16%，包括1例CR，DCR为68%。18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19 IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。
04
新药ivosidenib：治疗IDH1/2突变的胆管癌患者，其DCR为53%
胆管癌除了FGFR突变或者融合之外，另外常见的突变基因为 IDH1及IDH2突变。其突变率分别为8.2%和2.8%。IDH1及IDH2突变在肝内胆管癌中的突变频率最高。IDH1基因热点突变为R132，IDH2基因热点突变为R172。
去年ESMO大会上公布了IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib），在治疗胆管癌的3期临床试验ClarlDHy中获得的积极结果。Tibsovo治疗之前接受过1-2次全身性治疗，但是疾病继续进展的胆管癌患者（携带IDH1基因突变）。
其Tibsovo组中位无进展生存期（PFS）为2.7个月，安慰剂组为1.4个月（p<0.001）。Tibsovo组患者6个月的无进展生存率为32%，12个月无进展生存率为22%。Tibsovo组的疾病控制率达到53%，对照组为28%。
Tibsovo组的中位OS为10.8个月，优于安慰剂组的9.7个月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10， p=0.06）。
05
MSI-H的胆管癌患者，PD-1单抗Keytruda继续发力！
目前有关胆管癌免疫治疗的临床数据仍然有限，最引人注目的就是进口PD-1单抗帕博利珠单抗(Pembrolizumab，K药)被FDA批准用于治疗微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复基因表达缺失（dMMR）的晚期实体瘤(包括胆管癌)。
一项Ⅰb 期临床试验-Keynote 028， 纳入了37例 PD-L1 表达阳性(＞1%)的各癌种患者采用K药治疗，其中24例为进展期胆道肿瘤患者(20 例胆管癌,4例胆囊癌)。中期分析结果表明有 4例(17%)患者达到部分缓解（PR），4 例患者疾病稳定（SD），实现缓解的患者能够持续较长时间。3 级不良事件发生率为16.7%，未出现 4 级不良事件。
三．胆道肿瘤患者如何做基因检测？
说起胆道肿瘤，主要包括胆囊癌(GBC) 和胆管癌(CCA)。目前这类肿瘤的治疗以手术、放化疗为主，但是易复发，目前还没有获批特定的靶向和免疫药物，可以说胆道肿瘤患者处于水深火热之中，究竟靶向治疗或者免疫治疗能不能救人于危难之中，首先要看这类患者体内是否有药物对应的靶点突变，也就是说要做基因检测。今天给大家分享基因检测在胆道肿瘤治疗中开辟的新天地！
一.有基因突变的胆道肿瘤患者，越早使用靶向药物越好！
很多胆道肿瘤患者会问：究竟有没有必要做基因检测？或者问基因检测有用吗？
最近在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI），也是世界顶级学术大会上报告了一个回顾性研究，该研究共纳入212例晚期后线胆道肿瘤患者，进行NGS检测。发现68例患者检测到可用药的靶点基因突变，其中58例患者接受了对应的靶向治疗。具体靶点如下：FGFR基因融合和突变（35.3%）、HER2/3突变（13.2%）、IDH1/2突变 （10.3%）。
结果发现：
1. 靶向治疗的客观缓解率ORR为36.2%，疾病控制率DCR为85.1%。
图片来源于燃石医学
2．与没有接受靶向治疗的患者相比，接受靶向治疗的患者可显著改善患者的PFS和OS，并且临床越早使用靶向治疗患者获益越好，提示靶向治疗应尽可能在前线使用，而不是等到多线治疗失败后才考虑。
图片来源于燃石医学
二.靶向和免疫药物在胆道肿瘤齐发力
01
FGFR 2重排，两大靶向新药pemigatinib和Infigratinib崭露头角
FGFR2是肝内胆管癌的明星靶点，大部分临床研究针对FGFR2融合。昨天给大家分享了即将上市的首款胆管癌靶向药物pemigatinib，其治疗FGFR2融合的胆管癌患者，ORR为35.5%,DCR为82%。
Infigratinib（BGJ398）治疗FGFR2融合/重排的胆管癌患者，ORR（客观缓解率）为26.9%，DCR（疾病控制率）为83.6%，中位DoR（缓解持续时间）为5.4个月，中位PFS（无进展生存期）为6.8个月，中位OS（总生存期）为12.5个月。
胆管癌史上破冰！DCR为82%！Pemigatinib喜提“首款胆管癌靶向药”即将C位出道！
02
FGFR 2点突变的患者，2次FGFR抑制剂穿插化疗，蓄力超过35+个月
该患者为女性胆道肿瘤患者，通过基因检测发现FGFR的点突变，给予Debio 1347的FGFR抑制剂，疗效为PR且持续了13个月，耐药后进行第二次NGS检测，检出了FGFR2 L617F突变，为Debio 1347的耐药突变。后续给予化疗，5个月出现进展。更换另一种FGFR抑制剂进行二次靶向治疗，疗效为PR且持续了17个月。再次进行NGS检测，检出耐药突变FGFR2 N549K突变，两个月后再行NGS检测，检出潜在的耐药突变NRAS Q61K。
图片来源于燃石医学
03
BLU-554：针对FGFR4作用靶点，DCR为68%
BLU-554作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。
在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，BLU-554治疗的ORR为16%，包括1例CR，DCR为68%。18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19 IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。
04
新药ivosidenib：治疗IDH1/2突变的胆管癌患者，其DCR为53%
胆管癌除了FGFR突变或者融合之外，另外常见的突变基因为 IDH1及IDH2突变。其突变率分别为8.2%和2.8%。IDH1及IDH2突变在肝内胆管癌中的突变频率最高。IDH1基因热点突变为R132，IDH2基因热点突变为R172。
去年ESMO大会上公布了IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib），在治疗胆管癌的3期临床试验ClarlDHy中获得的积极结果。Tibsovo治疗之前接受过1-2次全身性治疗，但是疾病继续进展的胆管癌患者（携带IDH1基因突变）。
其Tibsovo组中位无进展生存期（PFS）为2.7个月，安慰剂组为1.4个月（p<0.001）。Tibsovo组患者6个月的无进展生存率为32%，12个月无进展生存率为22%。Tibsovo组的疾病控制率达到53%，对照组为28%。
Tibsovo组的中位OS为10.8个月，优于安慰剂组的9.7个月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10， p=0.06）。
05
MSI-H的胆管癌患者，PD-1单抗Keytruda继续发力！
目前有关胆管癌免疫治疗的临床数据仍然有限，最引人注目的就是进口PD-1单抗帕博利珠单抗(Pembrolizumab，K药)被FDA批准用于治疗微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复基因表达缺失（dMMR）的晚期实体瘤(包括胆管癌)。
一项Ⅰb 期临床试验-Keynote 028， 纳入了37例 PD-L1 表达阳性(＞1%)的各癌种患者采用K药治疗，其中24例为进展期胆道肿瘤患者(20 例胆管癌,4例胆囊癌)。中期分析结果表明有 4例(17%)患者达到部分缓解（PR），4 例患者疾病稳定（SD），实现缓解的患者能够持续较长时间。3 级不良事件发生率为16.7%，未出现 4 级不良事件。
三．胆道肿瘤患者如何做基因检测？
如上文所说，胆道肿瘤常见的靶点：FGFR基因融合和突变（35.3%）、HER2/3突变（13.2%）、IDH1/2突变 （10.3%），除此之外还有BRAF、BRCA1/2等低频基因变异作为潜在治疗靶点。
那肝胆肿瘤患者怎么样进行基因检测呢？必须要提供组织样本吗？
不一定，但当然能提供组织样本是最好的，除此之外还能提供血液类的样本等。
组织类：福尔马林固定新鲜组织、冰冻新鲜组织、RNA-later保护液保持的新鲜组织、蜡块、蜡卷、切片
血液类：全血、血浆、白细胞
核酸类：基因组DNA样本、cfDNA样本
恶性渗出液：脑脊液
如上文所说，胆道肿瘤常见的靶点：FGFR基因融合和突变（35.3%）、HER2/3突变（13.2%）、IDH1/2突变 （10.3%），除此之外还有BRAF、BRCA1/2等低频基因变异作为潜在治疗靶点。
那肝胆肿瘤患者怎么样进行基因检测呢？必须要提供组织样本吗？
不一定，但当然能提供组织样本是最好的，除此之外还能提供血液类的样本等。
组织类：福尔马林固定新鲜组织、冰冻新鲜组织、RNA-later保护液保持的新鲜组织、蜡块、蜡卷、切片
血液类：全血、血浆、白细胞
核酸类：基因组DNA样本、cfDNA样本
恶性渗出液：脑脊液
一.有基因突变的胆道肿瘤患者，越早使用靶向药物越好！
很多胆道肿瘤患者会问：究竟有没有必要做基因检测？或者问基因检测有用吗？
最近在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI），也是世界顶级学术大会上报告了一个回顾性研究，该研究共纳入212例晚期后线胆道肿瘤患者，进行NGS检测。发现68例患者检测到可用药的靶点基因突变，其中58例患者接受了对应的靶向治疗。具体靶点如下：FGFR基因融合和突变（35.3%）、HER2/3突变（13.2%）、IDH1/2突变 （10.3%）。
结果发现：
1. 靶向治疗的客观缓解率ORR为36.2%，疾病控制率DCR为85.1%。
图片来源于燃石医学
2．与没有接受靶向治疗的患者相比，接受靶向治疗的患者可显著改善患者的PFS和OS，并且临床越早使用靶向治疗患者获益越好，提示靶向治疗应尽可能在前线使用，而不是等到多线治疗失败后才考虑。
图片来源于燃石医学
二.靶向和免疫药物在胆道肿瘤齐发力
01
FGFR 2重排，两大靶向新药pemigatinib和Infigratinib崭露头角
FGFR2是肝内胆管癌的明星靶点，大部分临床研究针对FGFR2融合。昨天给大家分享了即将上市的首款胆管癌靶向药物pemigatinib，其治疗FGFR2融合的胆管癌患者，ORR为35.5%,DCR为82%。
Infigratinib（BGJ398）治疗FGFR2融合/重排的胆管癌患者，ORR（客观缓解率）为26.9%，DCR（疾病控制率）为83.6%，中位DoR（缓解持续时间）为5.4个月，中位PFS（无进展生存期）为6.8个月，中位OS（总生存期）为12.5个月。
胆管癌史上破冰！DCR为82%！Pemigatinib喜提“首款胆管癌靶向药”即将C位出道！
02
FGFR 2点突变的患者，2次FGFR抑制剂穿插化疗，蓄力超过35+个月
该患者为女性胆道肿瘤患者，通过基因检测发现FGFR的点突变，给予Debio 1347的FGFR抑制剂，疗效为PR且持续了13个月，耐药后进行第二次NGS检测，检出了FGFR2 L617F突变，为Debio 1347的耐药突变。后续给予化疗，5个月出现进展。更换另一种FGFR抑制剂进行二次靶向治疗，疗效为PR且持续了17个月。再次进行NGS检测，检出耐药突变FGFR2 N549K突变，两个月后再行NGS检测，检出潜在的耐药突变NRAS Q61K。
图片来源于燃石医学
03
BLU-554：针对FGFR4作用靶点，DCR为68%
BLU-554作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。
在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，BLU-554治疗的ORR为16%，包括1例CR，DCR为68%。18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19 IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。
04
新药ivosidenib：治疗IDH1/2突变的胆管癌患者，其DCR为53%
胆管癌除了FGFR突变或者融合之外，另外常见的突变基因为 IDH1及IDH2突变。其突变率分别为8.2%和2.8%。IDH1及IDH2突变在肝内胆管癌中的突变频率最高。IDH1基因热点突变为R132，IDH2基因热点突变为R172。
去年ESMO大会上公布了IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib），在治疗胆管癌的3期临床试验ClarlDHy中获得的积极结果。Tibsovo治疗之前接受过1-2次全身性治疗，但是疾病继续进展的胆管癌患者（携带IDH1基因突变）。
其Tibsovo组中位无进展生存期（PFS）为2.7个月，安慰剂组为1.4个月（p<0.001）。Tibsovo组患者6个月的无进展生存率为32%，12个月无进展生存率为22%。Tibsovo组的疾病控制率达到53%，对照组为28%。
Tibsovo组的中位OS为10.8个月，优于安慰剂组的9.7个月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10， p=0.06）。
05
MSI-H的胆管癌患者，PD-1单抗Keytruda继续发力！
目前有关胆管癌免疫治疗的临床数据仍然有限，最引人注目的就是进口PD-1单抗帕博利珠单抗(Pembrolizumab，K药)被FDA批准用于治疗微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复基因表达缺失（dMMR）的晚期实体瘤(包括胆管癌)。
一项Ⅰb 期临床试验-Keynote 028， 纳入了37例 PD-L1 表达阳性(＞1%)的各癌种患者采用K药治疗，其中24例为进展期胆道肿瘤患者(20 例胆管癌,4例胆囊癌)。中期分析结果表明有 4例(17%)患者达到部分缓解（PR），4 例患者疾病稳定（SD），实现缓解的患者能够持续较长时间。3 级不良事件发生率为16.7%，未出现 4 级不良事件。
三．胆道肿瘤患者如何做基因检测？
说起胆道肿瘤，主要包括胆囊癌(GBC) 和胆管癌(CCA)。目前这类肿瘤的治疗以手术、放化疗为主，但是易复发，目前还没有获批特定的靶向和免疫药物，可以说胆道肿瘤患者处于水深火热之中，究竟靶向治疗或者免疫治疗能不能救人于危难之中，首先要看这类患者体内是否有药物对应的靶点突变，也就是说要做基因检测。今天给大家分享基因检测在胆道肿瘤治疗中开辟的新天地！
一.有基因突变的胆道肿瘤患者，越早使用靶向药物越好！
很多胆道肿瘤患者会问：究竟有没有必要做基因检测？或者问基因检测有用吗？
最近在美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI），也是世界顶级学术大会上报告了一个回顾性研究，该研究共纳入212例晚期后线胆道肿瘤患者，进行NGS检测。发现68例患者检测到可用药的靶点基因突变，其中58例患者接受了对应的靶向治疗。具体靶点如下：FGFR基因融合和突变（35.3%）、HER2/3突变（13.2%）、IDH1/2突变 （10.3%）。
结果发现：
1. 靶向治疗的客观缓解率ORR为36.2%，疾病控制率DCR为85.1%。
图片来源于燃石医学
2．与没有接受靶向治疗的患者相比，接受靶向治疗的患者可显著改善患者的PFS和OS，并且临床越早使用靶向治疗患者获益越好，提示靶向治疗应尽可能在前线使用，而不是等到多线治疗失败后才考虑。
图片来源于燃石医学
二.靶向和免疫药物在胆道肿瘤齐发力
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FGFR 2重排，两大靶向新药pemigatinib和Infigratinib崭露头角
FGFR2是肝内胆管癌的明星靶点，大部分临床研究针对FGFR2融合。昨天给大家分享了即将上市的首款胆管癌靶向药物pemigatinib，其治疗FGFR2融合的胆管癌患者，ORR为35.5%,DCR为82%。
Infigratinib（BGJ398）治疗FGFR2融合/重排的胆管癌患者，ORR（客观缓解率）为26.9%，DCR（疾病控制率）为83.6%，中位DoR（缓解持续时间）为5.4个月，中位PFS（无进展生存期）为6.8个月，中位OS（总生存期）为12.5个月。
胆管癌史上破冰！DCR为82%！Pemigatinib喜提“首款胆管癌靶向药”即将C位出道！
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FGFR 2点突变的患者，2次FGFR抑制剂穿插化疗，蓄力超过35+个月
该患者为女性胆道肿瘤患者，通过基因检测发现FGFR的点突变，给予Debio 1347的FGFR抑制剂，疗效为PR且持续了13个月，耐药后进行第二次NGS检测，检出了FGFR2 L617F突变，为Debio 1347的耐药突变。后续给予化疗，5个月出现进展。更换另一种FGFR抑制剂进行二次靶向治疗，疗效为PR且持续了17个月。再次进行NGS检测，检出耐药突变FGFR2 N549K突变，两个月后再行NGS检测，检出潜在的耐药突变NRAS Q61K。
图片来源于燃石医学
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BLU-554：针对FGFR4作用靶点，DCR为68%
BLU-554作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。
在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，BLU-554治疗的ORR为16%，包括1例CR，DCR为68%。18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19 IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。
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新药ivosidenib：治疗IDH1/2突变的胆管癌患者，其DCR为53%
胆管癌除了FGFR突变或者融合之外，另外常见的突变基因为 IDH1及IDH2突变。其突变率分别为8.2%和2.8%。IDH1及IDH2突变在肝内胆管癌中的突变频率最高。IDH1基因热点突变为R132，IDH2基因热点突变为R172。
去年ESMO大会上公布了IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib），在治疗胆管癌的3期临床试验ClarlDHy中获得的积极结果。Tibsovo治疗之前接受过1-2次全身性治疗，但是疾病继续进展的胆管癌患者（携带IDH1基因突变）。
其Tibsovo组中位无进展生存期（PFS）为2.7个月，安慰剂组为1.4个月（p<0.001）。Tibsovo组患者6个月的无进展生存率为32%，12个月无进展生存率为22%。Tibsovo组的疾病控制率达到53%，对照组为28%。
Tibsovo组的中位OS为10.8个月，优于安慰剂组的9.7个月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10， p=0.06）。
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MSI-H的胆管癌患者，PD-1单抗Keytruda继续发力！
目前有关胆管癌免疫治疗的临床数据仍然有限，最引人注目的就是进口PD-1单抗帕博利珠单抗(Pembrolizumab，K药)被FDA批准用于治疗微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复基因表达缺失（dMMR）的晚期实体瘤(包括胆管癌)。
一项Ⅰb 期临床试验-Keynote 028， 纳入了37例 PD-L1 表达阳性(＞1%)的各癌种患者采用K药治疗，其中24例为进展期胆道肿瘤患者(20 例胆管癌,4例胆囊癌)。中期分析结果表明有 4例(17%)患者达到部分缓解（PR），4 例患者疾病稳定（SD），实现缓解的患者能够持续较长时间。3 级不良事件发生率为16.7%，未出现 4 级不良事件。
三．胆道肿瘤患者如何做基因检测？
如上文所说，胆道肿瘤常见的靶点：FGFR基因融合和突变（35.3%）、HER2/3突变（13.2%）、IDH1/2突变 （10.3%），除此之外还有BRAF、BRCA1/2等低频基因变异作为潜在治疗靶点。
那肝胆肿瘤患者怎么样进行基因检测呢？必须要提供组织样本吗？
不一定，但当然能提供组织样本是最好的，除此之外还能提供血液类的样本等。
组织类：福尔马林固定新鲜组织、冰冻新鲜组织、RNA-later保护液保持的新鲜组织、蜡块、蜡卷、切片
血液类：全血、血浆、白细胞
核酸类：基因组DNA样本、cfDNA样本
恶性渗出液：脑脊液
如上文所说，胆道肿瘤常见的靶点：FGFR基因融合和突变（35.3%）、HER2/3突变（13.2%）、IDH1/2突变 （10.3%），除此之外还有BRAF、BRCA1/2等低频基因变异作为潜在治疗靶点。
那肝胆肿瘤患者怎么样进行基因检测呢？必须要提供组织样本吗？
不一定，但当然能提供组织样本是最好的，除此之外还能提供血液类的样本等。
组织类：福尔马林固定新鲜组织、冰冻新鲜组织、RNA-later保护液保持的新鲜组织、蜡块、蜡卷、切片
血液类：全血、血浆、白细胞
核酸类：基因组DNA样本、cfDNA样本
恶性渗出液：脑脊液
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