【#CAR-T# 疗法迎新突破,中国科学家开发新型细胞EZ-T,研发适合临床转化的细胞培养和分化体系】

“当时我刚刚成为一个父亲,在邮件里读到关于这个不满一岁孩子神经和消化系统症状的减轻、体重增加的消息,毫无疑问是我从事科研以来最欢欣鼓舞的时刻。”来自美国#哈佛大学医学院# 和波士顿儿童医院的井然博士表示。

此前,美国威斯康辛州的一家医院收治了一名患有罕见病的幼儿,医生根据井然的一项研究结果,让病人服用了在该研究中筛选出的化合物(一种非处方的营养补剂,因而无需临床试验的批准)。令人欣喜的是,医生随后观察到了多种症状好转的迹象。

近日,井然博士和所在团队研发出一种新型基于干细胞的 CAR-T 细胞平台,并发表了相关论文。

据悉,这一领域目前关注的核心在于干细胞来源的 T 细胞和人体外周 T 细胞相比,是否具有类似的功能和特性。

而此次工作首次对实验室内“制造”的 T 细胞和人体血液中提取的 T 细胞,进行了多方面的“头对头”比较,不论是在体外实验还是动物模型中,干细胞来源的 T 细胞都显示出成熟 T 细胞的特性和很强的抗肿瘤能力。

因此,井然希望这一新型技术路线,能让 CAR-T 疗法摆脱对自体细胞的依赖,从而大大提高它的可及性。

据介绍,此次研究旨在探索开发新的免疫细胞治疗手段,尤其是新型的嵌合抗原受体 T 细胞(CAR-T,Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)疗法。

当下,细胞治疗和基因治疗是#医疗健康# 领域的热点,而 CAR-T 疗法可能是这其中最成功的例子之一。

从最早进入临床到现在,CAR-T 细胞治疗已历经十多年的发展,从起初的一种探索性的疗法,到今天俨然成为一种十分成熟、且被广泛应用的治疗方式,其有效性也得到了充分验证。

一些最早接受 CAR-T 细胞治疗的淋巴细胞#白血病# 患者,在一次治疗后的长达十多年间,其体内都未再检测到#肿瘤细胞# 的出现。因次,即使是一贯审慎的临床医生和科研人员,现在也开始使用“治愈”(cure)这样一个很少在#肿瘤治疗# 领域中被用到的词来描述 CAR-T 细胞治疗。

那么,该疗法到底特殊在哪里?其科学原理并不复杂。在我们体内的免疫细胞中,T 细胞就像巡逻的士兵,负责应对各种健康威胁,这些威胁既包括来自体外的病原体,也包括自身发生变异的肿瘤细胞。

所以,几乎所有癌症的发生,都伴随的这些士兵的“失职”——T 细胞有时无法有效识别肿瘤细胞,或者它们的功能受到了抑制。

而 CAR-T 细胞治疗就是把病人体内的 T 细胞提取收集起来,然后通过基因编辑的手段,给它们装备上嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)这一利器,给其安上“火眼金睛”,从而以特异性的方式识别肿瘤细胞。

然后,再把这些改造后的 T 细胞重新输回病人的体内,这时 CAR-T 细胞就能高效识别和攻击肿瘤细胞。

作为一种“活的药物”,CAR-T 细胞和我们体内的 T 细胞一样可以长期生存、增殖、甚至具有“记忆”。研究人员已经证明,在经过一次治疗的十年后,这些改造的 CAR-T 细胞依然在患者体内存在,并时刻“监控”着以防止肿瘤细胞的再次出现。

虽然 CAR-T 细胞治疗具有上述优势,它也有其局限性。比如,对实体肿瘤的有效性,CAR-T 细胞远不如血液肿瘤。

此外,目前临床上的 CAR-T 细胞来源都是病人的自体 T 细胞,虽然这样能避免排异反应,尤其是移植物抗宿主病的发生,同时也极大限制了 CAR-T 细胞的应用。

首先,对于有些病人来说,比如低龄患儿、或一些前期经过多轮化疗的病人,要从其体内收集足够数量的健康的 T 细胞可能非常困难。

其次,自体 CAR-T 细胞治疗实质上是一种个体化治疗,不同病人的 T 细胞之间存在异质性,而且每次生产 CAR-T 细胞都需要经过 T 细胞的提取纯化、基因编辑、体外扩增等一系列工序,这大大增加了生产过程的复杂性和生产周期。

最近一项调查显示,目前在美国患者要想排上 CAR-T 治疗需要等待长达六个月,而且最终只有四分之一病人能接受 CAR-T 治疗。生产和质控的高门槛,直接导致了治疗的高价格。

2021 年,CAR-T 治疗甫一进入中国市场,其高达百万元的高额费用就引起了各方争论。而井然的这项研究,正是希望通过探索新的 CAR-T 细胞来源来解决这些问题。

其所采用的策略无需依赖收集外周血细胞,而是在实验室内人工“制造”T 细胞。即借助诱导性多能干细胞,这种细胞类似于胚胎干细胞,可以无限增殖并具有分化为不同细胞类型的潜能,通过在体外对干细胞进行基因编辑和特异、高效的分化,从而得到一种新型的干细胞来源的 CAR-T 细胞。

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