【破解50年谜题,关乎2/3癌症:北大孔道春实验室揭示DNA复制叉稳定机制】人类约2/3的癌症发生被认为是由DNA复制错误导致。在正常细胞生长过程中,基因组不稳定主要来自DNA复制错误。过去 50 年来,停顿DNA复制叉不稳定并倾向于垮塌的原因是困扰生命科学界的核心谜题之一。

2021年6月10日,北京大学生命科学学院教授孔道春实验室在美国《国家科学院院刊》在线发表论文https://t.cn/A6V3y8zA,回答了DNA复制叉倾向于垮塌的原因,并揭示了细胞周期检验点(checkpoint)调控维持停顿复制叉稳定的核心分子机制。

▲ 解开50年谜题

“DNA复制错误主要来自DNA复制叉的不稳定。”孔道春对《中国科学报》说,“揭示checkpoint调控维持停顿复制叉稳定的核心分子机制,找到DNA复制叉不稳定的原因,人们就可以有的放矢,在疾病筛查、靶向药物开发方面做很多工作。甚至可以在增强DNA稳定性方面有所作为,如果能让DNA复制叉更稳定,就有可能延长人类(包括其他生命体)的寿命。”

孔道春解释说,DNA复制叉主要由两部分构成,Y字型的DNA结构和DNA复制体。DNA复制体包含一系列与复制相关的蛋白质及蛋白质复合物,其中,最重要的是打开双链DNA模板的CMG解旋酶复合物,以及进行新生链DNA合成的DNA聚合酶。

“生命科学领域有很多待解谜题,而细胞周期检验点调控维持停顿复制叉稳定机制,是该领域的核心谜题之一。”孔道春说,“正常移动的DNA复制叉是相对稳定的,DNA复制体中的CMG解旋酶与DNA聚合酶在物理及生化功能上紧密偶联。当DNA复制叉遭遇复制障碍停顿下来时,停顿的DNA复制叉被证明是不稳定的,倾向于垮塌。”

▲ 拉开机制研究帷幕

上个世纪60年代末,科学家在裂殖酵母里筛选到了一株突变株,命名为rad3-136。很快,研究人员发现,rad3-136突变株对羟基脲 (HU抑制dNTPs合成,导致DNA复制叉停顿)高度敏感。至此,真核细胞维持停顿DNA复制叉稳定的机制研究拉开了序幕。

1988年,Rad3及相关蛋白介导的细胞调控被科学家命名为checkpoint调控,Rad3被归类为ATR激酶。

过去50年,前后上千个实验室,用两代人的时间,发表了上万篇研究文章,证明checkpoint是维持停顿DNA复制叉稳定的必需细胞调控。在checkpoint缺失或缺陷的细胞,停顿的DNA复制叉发生垮塌,导致DNA复制不能完成,及基因组的极度不稳定。

但在试图阐明checkpoint调控维持DNA复制叉稳定的机制研究方面,科学家碰到了极大阻力。阻力主要来自于checkpoint调控的靶蛋白极难被确定,已发表文章的结论也互相矛盾,导致checkpoint调控维持DNA复制叉稳定的核心机制长期难以确定。

▲ 阐明核心机制

通过大规模的遗传筛选,孔道春实验室发现,复制解旋酶CMG复合体的一个亚基Cdc45的突变,能极大降低(600~3000倍)checkpoint通路缺陷细胞对HU的敏感性。

“这暗示Cdc45或CMG复合体可能被checkpoint调控。”孔道春说,“通过一系列遗传及生化分析,我们发现DNA复制叉停顿后,Cds1Chk2同时磷酸化Cdc45亚基上的三个丝氨酸残基。这三个丝氨酸残基的磷酸化导致CMG复制解旋酶活性深度降低。CMG复制解旋酶活性的降低使得它不能脱离停顿复制叉,不能与被阻挡的DNA聚合酶分开。这样,停顿的DNA复制体及复制叉的生化完整性得到了维持,从而阻止了停顿DNA复制叉的垮塌。”

“停顿DNA复制叉里的复制解旋酶与DNA聚合酶倾向于分开关联到两件事情,一是DNA复制体或DNA复制叉的基本生化特性;二是正常细胞生长过程中导致复制叉停顿的基本原因。” 该论文共同第一作者刘阳告诉《中国科学报》,“DNA二级结构导致的复制叉停顿是一个经常发生的生物事件。在前导链或后随链的DNA模板上,如果有碱基损伤(每个人细胞每天有约105级别的这类损伤)或化学修饰,也会阻挡DNA聚合酶并导致复制叉停顿。当DNA聚合酶被阻挡后,CMG解旋酶还要往前移动,这样就会导致CMG解旋酶与DNA聚合酶物理上的分开,导致复制叉垮塌。”

经过不懈努力,checkpoint调控维持停顿DNA复制叉稳定的核心机制最终得以阐明。即,停顿复制叉不稳定、倾向于垮塌的根本原因是当DNA聚合酶被阻挡后,复制解旋酶与DNA聚合酶倾向于分开。同时checkpoint调控维持停顿复制叉稳定的核心机制是:降低复制解旋酶的活性,阻止复制解旋酶脱离复制叉或DNA聚合酶,维持两者之间在物理及生化功能上的紧密偶联,从而维持停顿复制叉稳定,并保持它的生物学功能。

“找到问题,找出问题的原因,往往离解决问题就不远了,希望这些研究能让人们离战胜癌症等重大疾病更近一些。”孔道春说。https://t.cn/A6V3y8zw

【破解50年谜题 关乎2/3癌症!北大孔道春实验室揭示DNA复制叉稳定机制】人类约2/3的癌症发生被认为是由DNA复制错误导致。在正常细胞生长过程中,基因组不稳定主要来自DNA复制错误。过去 50 年来,停顿DNA复制叉不稳定并倾向于垮塌的原因是困扰生命科学界的核心谜题之一。

2021年6月10日,北京大学生命科学学院教授孔道春实验室在美国《国家科学院院刊》在线发表论文https://t.cn/A6V3y8zA,回答了DNA复制叉倾向于垮塌的原因,并揭示了细胞周期检验点(checkpoint)调控维持停顿复制叉稳定的核心分子机制。

△ 解开50年谜题

“DNA复制错误主要来自DNA复制叉的不稳定。”孔道春对《中国科学报》说,“揭示checkpoint调控维持停顿复制叉稳定的核心分子机制,找到DNA复制叉不稳定的原因,人们就可以有的放矢,在疾病筛查、靶向药物开发方面做很多工作。甚至可以在增强DNA稳定性方面有所作为,如果能让DNA复制叉更稳定,就有可能延长人类(包括其他生命体)的寿命。”

孔道春解释说,DNA复制叉主要由两部分构成,Y字型的DNA结构和DNA复制体。DNA复制体包含一系列与复制相关的蛋白质及蛋白质复合物,其中,最重要的是打开双链DNA模板的CMG解旋酶复合物,以及进行新生链DNA合成的DNA聚合酶。

“生命科学领域有很多待解谜题,而细胞周期检验点调控维持停顿复制叉稳定机制,是该领域的核心谜题之一。”孔道春说,“正常移动的DNA复制叉是相对稳定的,DNA复制体中的CMG解旋酶与DNA聚合酶在物理及生化功能上紧密偶联。当DNA复制叉遭遇复制障碍停顿下来时,停顿的DNA复制叉被证明是不稳定的,倾向于垮塌。”

△ 拉开机制研究帷幕

上个世纪60年代末,科学家在裂殖酵母里筛选到了一株突变株,命名为rad3-136。很快,研究人员发现,rad3-136突变株对羟基脲 (HU抑制dNTPs合成,导致DNA复制叉停顿)高度敏感。至此,真核细胞维持停顿DNA复制叉稳定的机制研究拉开了序幕。

1988年,Rad3及相关蛋白介导的细胞调控被科学家命名为checkpoint调控,Rad3被归类为ATR激酶。

过去50年,前后上千个实验室,用两代人的时间,发表了上万篇研究文章,证明checkpoint是维持停顿DNA复制叉稳定的必需细胞调控。在checkpoint缺失或缺陷的细胞,停顿的DNA复制叉发生垮塌,导致DNA复制不能完成,及基因组的极度不稳定。

但在试图阐明checkpoint调控维持DNA复制叉稳定的机制研究方面,科学家碰到了极大阻力。阻力主要来自于checkpoint调控的靶蛋白极难被确定,已发表文章的结论也互相矛盾,导致checkpoint调控维持DNA复制叉稳定的核心机制长期难以确定。

△ 阐明核心机制

通过大规模的遗传筛选,孔道春实验室发现,复制解旋酶CMG复合体的一个亚基Cdc45的突变,能极大降低(600~3000倍)checkpoint通路缺陷细胞对HU的敏感性。

“这暗示Cdc45或CMG复合体可能被checkpoint调控。”孔道春说,“通过一系列遗传及生化分析,我们发现DNA复制叉停顿后,Cds1Chk2同时磷酸化Cdc45亚基上的三个丝氨酸残基。这三个丝氨酸残基的磷酸化导致CMG复制解旋酶活性深度降低。CMG复制解旋酶活性的降低使得它不能脱离停顿复制叉,不能与被阻挡的DNA聚合酶分开。这样,停顿的DNA复制体及复制叉的生化完整性得到了维持,从而阻止了停顿DNA复制叉的垮塌。”

“停顿DNA复制叉里的复制解旋酶与DNA聚合酶倾向于分开关联到两件事情,一是DNA复制体或DNA复制叉的基本生化特性;二是正常细胞生长过程中导致复制叉停顿的基本原因。” 该论文共同第一作者刘阳告诉《中国科学报》,“DNA二级结构导致的复制叉停顿是一个经常发生的生物事件。在前导链或后随链的DNA模板上,如果有碱基损伤(每个人细胞每天有约105级别的这类损伤)或化学修饰,也会阻挡DNA聚合酶并导致复制叉停顿。当DNA聚合酶被阻挡后,CMG解旋酶还要往前移动,这样就会导致CMG解旋酶与DNA聚合酶物理上的分开,导致复制叉垮塌。”

经过不懈努力,checkpoint调控维持停顿DNA复制叉稳定的核心机制最终得以阐明。即,停顿复制叉不稳定、倾向于垮塌的根本原因是当DNA聚合酶被阻挡后,复制解旋酶与DNA聚合酶倾向于分开。同时checkpoint调控维持停顿复制叉稳定的核心机制是:降低复制解旋酶的活性,阻止复制解旋酶脱离复制叉或DNA聚合酶,维持两者之间在物理及生化功能上的紧密偶联,从而维持停顿复制叉稳定,并保持它的生物学功能。

“找到问题,找出问题的原因,往往离解决问题就不远了,希望这些研究能让人们离战胜癌症等重大疾病更近一些。”孔道春说。https://t.cn/A6V3y8zw

【云南曲靖首次发现4.1亿年前长吻三歧鱼

近日,《古生物多样性与古环境》期刊在线发表了由中国科学院古脊椎动物与古人类研究所盖志琨等合作完成的对云南曲靖早泥盆世布拉格期徐家冲组长吻三歧鱼的最新研究成果。这是今年继橄榄纹曲师鱼之后,科研团队首次在曲靖“古鱼王国”中发现了长吻三歧鱼的踪影。长吻三歧鱼在曲靖“古鱼王国”的首次发现丰富了三歧鱼科的形态特征,为探讨盔甲鱼类在早泥盆世布拉格期的适应辐射提供了关键的材料,同时对于研究三歧鱼科的起源、多样性和迁徙也具有重要意义。论文传送门https://t.cn/A6V04ZEy

长吻三歧鱼在分类上属于无颌类盔甲鱼亚纲三歧鱼科,因其头甲形状如古代兵器三叉戟,前面吻突又极度延长而得名(吻突长度可达头甲中长的2.5倍),因此堪称泥盆纪海洋中游动的“三叉戟”。

该发现具独特的生物地理意义

三歧鱼科在无颌类盔甲鱼中一直是一个神秘而独特的存在,其标志性的三叉戟形头甲和半月形鼻孔,很容易跟其他盔甲鱼类区分,目前仅含有1属3个种,分别是长吻三歧鱼、昭通三歧鱼和越南三歧鱼,堪称三歧鱼三兄弟。因此,三歧鱼科也是目前盔甲鱼类中唯一一个仅含有一个属的科级分类单元。

长吻三歧鱼最初由刘玉海1975年发现于四川江油龙门山雁门坝的泥盆纪地层,是世界上第一个具有完整身体保存的盔甲鱼类。同期刘玉海也报了发现于云南北部昭通地区同时期的昭通三歧鱼。

云南昭通和四川江油在地理位置上离的很近,都属于华南板块北部,因此长期以来一直认为三歧鱼的生活区域可能仅局限于华南板块的北部。直到2002年赵文金等人在滇东南文山发现了长吻三歧鱼和2009年法国古生物学家菲利普.让维埃在越南北部发现了越南三歧鱼,人们才意识到三歧鱼分布范围比原来想象的要广泛,可能是盔甲鱼类中分布最为广泛的一个属种。

但是在三歧鱼的南北地理分布上,存在上千公里的地理间隔,对于游泳能力较弱,营底栖生活的三歧鱼是怎样完成了长距离的迁徙,一直是困扰古生物学界的未解之谜。

此次长吻三歧鱼在云南曲靖“古鱼王国”的首次发现,不仅扩大了三歧鱼在华南板块的分布范围,而且曲靖地区恰好处在江油地区和越南北部地区之间的位置上,填补了三歧鱼南北分布的地理空白,为研究三歧鱼的南北迁徙路线提供了重要资料,因此又具有独特的生物地理意义。

该发现具有重要的形态学、分类学及古地理意义

长吻三歧鱼在曲靖的发现具有很重要的形态学和分类学意义。来自徐家冲的长吻三歧鱼的新材料表明它的感觉管系统属于多鳃鱼型,但是新材料相比以往的描述,多了两对中横管和更多的侧横管。对来自越南北部的越南三歧鱼的重新观察显示,也存在第二根中横管,只是在最初的描述中被误认为是一根中横管在保存过程的位置错位。

因此,两根中横管的存在可以看作三歧鱼科的一个新的共近裔性状。双中横管曾经被认为是原始盔甲鱼类大庸鱼、汉阳鱼和修水鱼的原始特征。

除此之外,三歧鱼与大庸鱼、汉阳鱼和修水鱼还有一些其他的相似的特征,例如,半月形的鼻孔跟修水鱼汉阳鱼的横长裂隙形鼻孔有几分相似,在长吻三歧鱼中有三条侧横管从眶下管中发出,越南三歧鱼中的后眶上管呈漏斗形等。根据现有的盔甲鱼亚纲的系统发育分析,三歧鱼科是始终是嵌套于华南鱼目内,跟鸭吻鱼科和华南鱼科的有着比较近的亲缘关系。因此,三歧鱼科与大庸鱼科、汉阳鱼科、修水鱼科等相似的形态特征,可能并非是从共同祖先继承来的,这说明在盔甲鱼辐射演化过程中存在大量的平行进化或返祖现象。

长吻三歧鱼在曲靖的发现也具有非常重要的古地理意义。三歧鱼分布的五个化石地点都属于华南板块,由扬子古陆和华夏古陆组成。早泥盆世期间,华南板块位于低纬度古赤道地区,并被古特提斯洋与古太平洋从劳亚古大陆和冈瓦纳大陆隔离开来。在扬子古陆和华夏古陆之间存在一个陆表海湾,即华南海。

大约4.2亿年前(洛赫考夫期),中国南部发生海侵,海侵从西南向广西中部和西部延伸。大约4.1亿年前开始(布拉格期),在广西造山运动之后,华南海覆盖了华南板块南缘的大部分地区,这使得华南板块广泛发育了近岸含化石的硅质碎屑岩和石灰岩,比如广西六景的那高岭组、曲靖的徐家冲组、昭通的坡松冲组、文山的坡松冲组、江油的关山坡组、梧州的苍梧组、越南北部Khao Loc组和Si Ka组均为华南海附近的近岸至三角洲相沉积,为这时期的植物、鱼类和腕足类化石的保存提供了有利的沉积环境。

在这一时间,古鱼类组合、早期维管植物组合和无脊椎腕足动物东京石燕组合面貌,表现出高度相似地方性色彩,跟世界其他地方的动物群面貌明显不同,比如尽管在澳大利亚、北美、欧洲和西伯利亚等地有大量早泥盆世鱼类化石发现,但跟我国华南板块的早泥盆世古鱼类面貌明显不同,特别是华南板块的无颌类盔甲鱼类和盾皮鱼类云南鱼类化石,呈现出很浓厚的土著性色彩。

1981年,澳大利亚著名古鱼类学者加文· 杨首次将早泥盆世华南板块的古鱼类作为一个独立的动物区系,并命名为“盔甲鱼—云南鱼”动物区系。综合证据显示,今天的云贵高原和广西地区在4.1亿年前的早泥盆世是一片近于封闭的陆表海湾,即华南海,有一个间歇性向南的开口,形成了类似现代红海的那种封闭的环境。由于封闭海效应,形成了一个独立的生物演化区域,被称为生物多样性热点,生物在这个封闭的环境中独立演化,表现出很高的多样性和很强的土著性。

该发现具有非常重要的生物地层意义

长吻三歧鱼在曲靖的发现也具有非常重要的生物地层意义。三歧鱼是盔甲鱼类中唯一一个同时出现在云南曲靖徐家冲组、云南文山、昭通的坡松冲组、四川江油关山坡组、越南Si Ka组和广西南宁那高岭组的盔甲鱼类,从而为它们之间的对比,提供了最直接的古鱼类学证据。

特别是越南Si Ka组的越南三歧鱼,因其与廖角山多鳃鱼共生在一起,法国古生物学家菲利普.让维埃一直认为其出现的时代比中国的三歧鱼出现的时代要稍早一些,属于早泥盆世洛赫考夫期(约4.2亿年前)。

但是,近年来的古生物化石证据显示,廖角山多鳃鱼的延续时代较长,可能从早泥盆世洛赫考夫期(约4.2亿年前)一直延续的早泥盆世布拉格期(约4.1亿年前)。三歧鱼是徐家冲组合的重要成员,通过对我国华南和越南北部早泥盆世的8个含鱼地层的综合对比表明,这些非海相三歧鱼所在的地层可以与广西六景段莲花山组和那高岭组之间的过渡层进行对比,而那高岭底部含有时代明确的布拉格期牙形类标准化石。

因此,越南北部的 Si Ka组中上部和广西的莲花山组上部的年代应该是布拉格期,而不是洛赫考夫期。华南板块布拉格期的古鱼类化石组合详细记录了盔甲鱼类尤其是华南鱼目在早泥盆世的快速辐射演化。

该研究得到了国家自然科学基金,中国科学院前沿科学重点研究计划,中国科学院院战略性先导科技专项(B类)等项目的资助。(来源:中国科学报 崔雪芹)


发布     👍 0 举报 写留言 🖊   
✋热门推荐
  • ·摘抄:爱,是一种非专业的事情,不是本事,不是能力,是花木那样的生长,有一份对光阴和季节的钟情和执著。以前的照片似乎总能感受到执镜者对生活的热爱,无限的活力,高
  • 好漫过荒野古草间燎原,当南楼雪尽,呐喊世界终此你来时冬至,但眉上风止开口是“我来得,稍稍迟”大抵知心有庭树亭亭一如你风致"CINEMA IN THE
  • 作為母親,當然會覺得有一絲希望也不會放過,但做完手術後,乖乖狀態一落千丈,開始不吃不喝,然後報告出來,是已擴散了的「器官表皮細胞癌」跟城大所說的一樣,沒有得醫。
  • 20211119 SOL 猜谜(答题?)周 Q1:虽然全身都是黑的,但加上“点”就会变成透明的东西是什么? 平:又猜谜吗?连续3个月都w 但我也不记得有正
  • [笑哈哈]活着只是一种状态,我们永远不知道生命中剩下的光阴还有多少,别把目光总盯在别处,多审视自 ​​​[笑哈哈]人生,总有会有不期而遇的温暖,和生生不息的希望
  • 以此为背景的概念方案,我们为业主提供了高端商业+5A级办公+六星酒店的运营模式。戳链接阅读详情:【好消息[太开心]门头沟区乡村治理示范创建再获佳绩[春游家族]】
  • ——僧志文《西阁》 [哼]人有了物质才能生存,人有了理想才谈得上生活。—— [法] ·雨果 永远呆在摇篮里的孩子长不大。
  • #Cutipol ##Cutipol新品##Cutipol小姐姐##相约上海进博会##葡萄牙##家居##设计美学#中国足球水平差,不仅是球员教练的责任,有的从业
  • 本卷之外,拖尾有潘伯鹰一九五九年二跋,引首隶书“衡山后书履吉首屈一指”为黄葆戉一九六〇年所书。《京传新刊素翁鳌头杂字附诗柬活套便览》(明刻本) 杂字类识字文献
  • 在这个过程中,有一个非常关键的认知变化,那就是人需要接纳自己的故事,接纳这个故事中的残缺和不完美,感到虽然这个故事没有到达最理想的效果,但是做到这样,我已经很满
  • 还原事物的本质,就是在还原我们自己,有些事情不是看到希望才去坚持,而是坚持了才会看到希望。做一个有正能量的人吧,相信你会因它而变得强大,强大到连世界也可以为你改
  • 得一段闲居,清心乐志,构成璀璨光华的审美哲学,影响着世人对闲雅的追寻。 得一段闲居,清心乐志,构成璀璨光华的审美哲学,影响着世人对闲雅的追寻。
  • 这周太快乐了让我有五天小长假的感觉周五晚上能见到好久不见的好朋友们!去玩的人多,但晚饭时间,他们都打道回府,在我看来这就是一个劫,人气带去了却不接地气!
  • 孙慧军书法作品赏析[微风]孙慧军中国书法家协会会员中国楹联学会书法艺术委员会委员中国甲骨文书法艺术研究会会员中国文字博物馆中国鼎甲古文字高研班首期成员河南省书法
  • 所以,保育员妈妈还是要最爱我哦[笑哈哈]~ #旧裙儿[超话]# 翻了翻相册里的长沙美食前街的嘛西哒(印象最深的一次形体考试完我们七个人一起露天吃到天黑)、重庆故
  • 因为瑞幸几乎百分之百的订单都是以外卖的形式完成的,让人觉得它更偏零售业。喜茶70%多的订单也是通过外卖完成,但喜茶有个堂食的概念,门店环境里的服务和体验让客户觉
  • #论文#【绯闻八卦派--双鱼座】平日里温柔的双鱼座八卦起来可不是一般的功力,他们在这个时候可是有打破砂锅问到底的劲头。因为他们太爱幻想,即使那两个人没有什么问题
  • 22:33睡觉哎2号打门头沟回来 三天没出过门也没洗脸[允悲]是的我这81年的白羊女表示想要的时候没有得到后面送上来的也没有特殊意义了 毕竟那个劲过了且我并不是
  • 机务维修行业迎来新的春天为切实提升机务维修技术水平,改善一线机务维修人员工作生活条件,促进机务维修队伍整体能力素质水平提升,今年初,民航局出台了提高机务人员职业
  • [偷笑][偷笑][偷笑]艾芘基妮带你找回自信开启美好生活#聚拢内衣##调整型内衣##无钢圈内衣##内衣推荐[超话]#【顾客反馈图】顾客说:“不戴一个样,戴普通的