【食管鳞状细胞癌预后相关的临床病理指标】
食管鳞状细胞癌(esophagealsquamouscellcarcinoma，ESCC)是中国食管癌的主要组织学类型。由于其早期症状隐匿，在临床上首次确诊时大多为中晚期，预后较差。准确判断ESCC患者的预后是提高患者生存率和生命质量的关键。临床病理指标的研究能为精准治疗及改善患者预后提供线索及依据，是ESCC的重要研究方向。现对近年来与ESCC预后相关的临床病理指标的研究进展作一综述。
1TNM分期
目前ESCC的分期主要依据美国癌症联合会(AJCC)第七版TNM分期。根据不同组织学类型分别进行分期分组，其中ESCC的分期分组因素还包括位置和分化程度。
1.1肿瘤的浸润深度
第七版AJCC基于生存差异将T分期分为Tis、T1、T2、T3和T4，T1a患者淋巴结转移率显著低于T1b患者，生存率显著高于T1b患者。Tis无转移风险，T1a和侵犯黏膜下层深度200μm以内的T1b期食管癌转移率很低，生存率高，是内镜下切除的适应证。Wang等研究发现pT1-4的5年生存率分别为74.6%、47.3%、32.8%、15.6%，T3和T4期患者生存率之间差异无统计学意义。Chen等对770例pT1-4aN0M0食管癌切除患者的研究发现，pT1、pT2、pT3和pT4a的5年生存率分别为83.8%、78.8%、67.8%和54.1%，年龄<60岁和≥60岁患者5年生存率分别为76.5%和63.3%，差异均具有统计学意义，认为年龄和T分期是食管癌的独立预后因素。
1.2淋巴结转移
淋巴结转移在ESCC中比较常见，是预后相关的重要因素。Li等对1361例胸部ESCC患者的研究发现气管旁淋巴结的转移率最高(15.9%)，肿瘤长度、浸润深度、分化程度、淋巴管侵犯是淋巴结转移的危险因素。跳跃转移及上、下双向播散是ESCC患者淋巴结转移的特点，这与食管淋巴管的分布特征有关。Chen等回顾性分析1715例三野清扫术的食管癌病例，颈部淋巴结转移率为31.9%，颈部淋巴结转移者5年总生存率为27.7%，比血行转移的预后好，因此支持第七版AJCCTNM分期将颈部淋巴结归为区域淋巴结，按N分期。
Xu等研究食管癌术后患者复发的危险因素时发现，性别、肿瘤浸润的深度及淋巴结转移是是否复发的独立预测因素，淋巴结转移的数量有助于评估患者胸段食管癌术后的复发危险性。而Ning等研究发现根据第七版AJCC中N分期，N2和N3期患者的生存期差异无统计学意义，而根据其提出的基于淋巴结转移站数的N分期中，N2和N3患者的生存期差异有统计学意义。另有学者报道淋巴结转移率是生存率的独立预后因素，可作为N分期的补充。
在淋巴结转移的患者中，发生淋巴结被膜外侵犯也是预后不良因素，其较无被膜外侵犯者预后差，在T3和T4期患者中发生率较高。Sakai等研究发现在ESCC患者中淋巴结被膜外侵犯、淋巴结转移但无被膜外侵犯、无淋巴结转移的患者5年总生存率分别为17.9%、55.0%和69.8%，1～3个淋巴结转移无被膜外侵犯的患者与无淋巴结转移的患者生存期比较差异无统计学意义，淋巴结被膜外侵犯是ESCC患者预后较差的一个指标。
1.3远处转移
Chen等[11]报道，就诊时就发现远处器官转移患者中位生存期为6个月。在远处器官转移患者中转移病灶的数量和综合治疗方法是独立的预后因素。
1.4肿瘤位置
AJCC第七版TNM分期将食管分段重新定义，分为颈段和胸段，胸段又分为胸上段、胸中段和胸下段，将原来的腹段包括在胸下段内。AJCC第七版TNM分期将位置作为分期分组因素之一，认为胸下段ESCC的预后比上、中段的好。Ma等报道肿瘤位置是ESCC的独立预后因素。Guo等研究发现肿瘤在胸上、中段和pT3-4a是淋巴结转移阴性ESCC术后局部复发的独立危险因素。Wang等报道肿瘤位置不是ESCC的独立预后因素。Doki等报道胸上、中、下段食管癌生存率相近，肿瘤复发的位置与原发肿瘤位置有关，胸上段和胸中段癌局部复发率(53%、51%)比胸下段高(18%)，胸下段癌远处复发率(62%)比胸上段和胸中段食管癌高(25%、36%)。除了纵向位置，肿瘤所在的水平位置——即食管的前、后、左、右壁也对转移和预后有影响，是独立的预后因素。
1.5肿瘤的分化程度
大多数研究报道认为食管癌分化差，容易发生转移，预后差，而分化好则预后好。但也有报道食管癌的分化程度与患者的预后无关，分化程度与T分期呈负相关。
1.6切缘尤其是环周切缘
切缘是否有癌也是分期因素。食管的近端及远端切缘阳性率较环周切缘(基底切缘或称垂直切缘)的阳性率低，但环周切缘尤其是食管癌根治切除标本的环周切缘却往往被忽视或漏报。
关于食管癌切除标本环周切缘阳性标准目前国际较常用的有两种，一种是英国皇家病理学院(RoyalCollegeofPathologists，RCP)提出的环周切缘阳性标准是距离环周切缘1mm之内有癌；另一种是美国病理学会(CollegeofAmericanPathologists，CAP)提出的标准是环周切缘处有癌。
Ahmad等在对195例包括腺癌、鳞状细胞癌以及腺鳞状细胞癌的T3期食管癌患者的研究中发现，根据RCP的标准环周切缘阴性和阳性的中位生存期分别为72.0个月和18.1个月，而根据CAP的标准环周切缘分别为30.1个月和12.6个月。该研究不但分析了环周切缘对预后的影响，还发现RCP和CAP两种判断环周切缘的标准具有相似的预后价值，而用3级分法即>1mm、0.1～1mm、0mm会更详细地反映患者的预后。Verhage等对132例T3期食管腺癌患者分别根据RCP和CAP标准评估环周切缘的方法对预后进行了分析和比较，根据RCP标准环周切缘阳性和阴性的中位总生存期分别为16.4个月和21个月，差异有统计学意义，而根据CAP标准其分别为9.4个月和21.6个月，差异无统计学意义。Okada等在对T3期ESCC患者的研究中分别根据CAP标准和RCP标准进行预后分析，发现根据CAP标准R1患者的局部复发率显著高于R0患者，而根据CAP标准和RCP标准R0和R1患者的预后差异均有统计学意义，但CAP标准提示不论单纯手术患者或新辅助治疗患者，R1均预后较差。目前国内尚缺乏关于ESCC环周切缘的判断标准及其与预后关系的研究。
2肿瘤长度
肿瘤长度没有列入TNM分期中。Wang等研究发现肿瘤长度是1、2、3、>3cm的ESCC患者5年生存率分别为77.3%、48.1%、38.5%、23.3%，肿瘤长度(≤3cm与>3cm)是ESCC的独立预后因素，对T1-2期、T3-4期以及N0期亚组患者的预后都有意义，但对N1-3期患者的预后差异无统计学意义。一项对362例ESCC患者的回顾性研究发现，肿瘤长度>4cm与T分期、N分期及肿瘤的分化程度相关，其总生存率较低，肿瘤长度是ESCC患者尤其是淋巴结转移阴性和较早期食管癌患者的独立预后因素。
3神经侵犯与脉管瘤栓
Chen等在一项针对ESCC神经侵犯与预后的研究中发现，神经侵犯与肿瘤的分化程度、浸润深度、N分期相关，无神经侵犯患者的5年总生存率显著高于有神经侵犯患者，神经侵犯是ESCC患者的独立预后因素。Bai等对107例ESCC患者的研究发现脉管瘤栓阳性和阴性的淋巴结转移率分别为70%和21%，中位生存时间分别为26个月和43个月，单因素分析显示淋巴管侵犯与ESCC预后相关，但多因素分析显示其不是ESCC的独立预后因素。Imamura等的研究显示肿瘤侵至固有肌层、淋巴结转移、淋巴管侵犯、瘤内高密度淋巴管、血管侵犯均与患者预后差相关，并证实淋巴结转移是ESCC的独立预后因素，淋巴管侵犯是淋巴结转移阴性的ESCC患者唯一的独立预后因素。Huang等也发现淋巴管侵犯是淋巴结转移阴性ESCC患者的独立预后因素，结合淋巴管侵犯和TNM分期可以提高预后预测的准确性。
4肿瘤出芽
肿瘤出芽与肿瘤分期、淋巴管侵犯、淋巴结转移和远处转移相关。国际抗癌联盟(UnionforInternationalCancerControl，UICC)已正式将肿瘤出芽作为结直肠癌的独立预后因素。Koike等对136例ESCC患者的肿瘤出芽情况进行了预后分析，发现富于肿瘤出芽的发生率为60.3%，其5年生存率显著低于罕见肿瘤出芽的患者。Niwa等在对78例行食管切除术ESCC患者的研究中发现高级别肿瘤出芽发生率为61.5%，其5年生存率显著低于低级别肿瘤出芽的患者。有研究发现高级别肿瘤出芽患者总生存率及无瘤生存率低，但低级别肿瘤出芽患者可能晚期复发风险较高。
5患者外周血细胞等指标
Zhang等对468例ESCC患者进行了血小板数量和体积与预后关系的研究，发现血小板数量和体积是一个独立预后因素。Xie等对317例ESCC患者进行了术前血小板与淋巴细胞比值(PLR)和中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)与预后的研究，结果发现62.1%的患者PLR较高，46.7%的患者NLR较高，PLR的增高与预后相关，且PLR的预后意义存在于Ⅰ、Ⅱ期的患者。另外Arigami等]对317例ESCC患者的血浆纤维蛋白原水平和NLR(F-NLR)与预后的相关研究发现，F-NLR与肿瘤浸润的深度、淋巴结转移、淋巴管侵犯、肿瘤大小和分期相关，是ESCC独立预后因素。
6结语
临床病理指标的研究能让研究者对ESCC有更加深入的了解，对临床病理特征的不断深入研究将为精准治疗以及改善患者预后提供线索及依据。
食管鳞状细胞癌(esophagealsquamouscellcarcinoma，ESCC)是中国食管癌的主要组织学类型。由于其早期症状隐匿，在临床上首次确诊时大多为中晚期，预后较差。准确判断ESCC患者的预后是提高患者生存率和生命质量的关键。临床病理指标的研究能为精准治疗及改善患者预后提供线索及依据，是ESCC的重要研究方向。现对近年来与ESCC预后相关的临床病理指标的研究进展作一综述。
1TNM分期
目前ESCC的分期主要依据美国癌症联合会(AJCC)第七版TNM分期。根据不同组织学类型分别进行分期分组，其中ESCC的分期分组因素还包括位置和分化程度。
1.1肿瘤的浸润深度
第七版AJCC基于生存差异将T分期分为Tis、T1、T2、T3和T4，T1a患者淋巴结转移率显著低于T1b患者，生存率显著高于T1b患者。Tis无转移风险，T1a和侵犯黏膜下层深度200μm以内的T1b期食管癌转移率很低，生存率高，是内镜下切除的适应证。Wang等研究发现pT1-4的5年生存率分别为74.6%、47.3%、32.8%、15.6%，T3和T4期患者生存率之间差异无统计学意义。Chen等对770例pT1-4aN0M0食管癌切除患者的研究发现，pT1、pT2、pT3和pT4a的5年生存率分别为83.8%、78.8%、67.8%和54.1%，年龄<60岁和≥60岁患者5年生存率分别为76.5%和63.3%，差异均具有统计学意义，认为年龄和T分期是食管癌的独立预后因素。
1.2淋巴结转移
淋巴结转移在ESCC中比较常见，是预后相关的重要因素。Li等对1361例胸部ESCC患者的研究发现气管旁淋巴结的转移率最高(15.9%)，肿瘤长度、浸润深度、分化程度、淋巴管侵犯是淋巴结转移的危险因素。跳跃转移及上、下双向播散是ESCC患者淋巴结转移的特点，这与食管淋巴管的分布特征有关。Chen等回顾性分析1715例三野清扫术的食管癌病例，颈部淋巴结转移率为31.9%，颈部淋巴结转移者5年总生存率为27.7%，比血行转移的预后好，因此支持第七版AJCCTNM分期将颈部淋巴结归为区域淋巴结，按N分期。
Xu等研究食管癌术后患者复发的危险因素时发现，性别、肿瘤浸润的深度及淋巴结转移是是否复发的独立预测因素，淋巴结转移的数量有助于评估患者胸段食管癌术后的复发危险性。而Ning等研究发现根据第七版AJCC中N分期，N2和N3期患者的生存期差异无统计学意义，而根据其提出的基于淋巴结转移站数的N分期中，N2和N3患者的生存期差异有统计学意义。另有学者报道淋巴结转移率是生存率的独立预后因素，可作为N分期的补充。
在淋巴结转移的患者中，发生淋巴结被膜外侵犯也是预后不良因素，其较无被膜外侵犯者预后差，在T3和T4期患者中发生率较高。Sakai等研究发现在ESCC患者中淋巴结被膜外侵犯、淋巴结转移但无被膜外侵犯、无淋巴结转移的患者5年总生存率分别为17.9%、55.0%和69.8%，1～3个淋巴结转移无被膜外侵犯的患者与无淋巴结转移的患者生存期比较差异无统计学意义，淋巴结被膜外侵犯是ESCC患者预后较差的一个指标。
1.3远处转移
Chen等[11]报道，就诊时就发现远处器官转移患者中位生存期为6个月。在远处器官转移患者中转移病灶的数量和综合治疗方法是独立的预后因素。
1.4肿瘤位置
AJCC第七版TNM分期将食管分段重新定义，分为颈段和胸段，胸段又分为胸上段、胸中段和胸下段，将原来的腹段包括在胸下段内。AJCC第七版TNM分期将位置作为分期分组因素之一，认为胸下段ESCC的预后比上、中段的好。Ma等报道肿瘤位置是ESCC的独立预后因素。Guo等研究发现肿瘤在胸上、中段和pT3-4a是淋巴结转移阴性ESCC术后局部复发的独立危险因素。Wang等报道肿瘤位置不是ESCC的独立预后因素。Doki等报道胸上、中、下段食管癌生存率相近，肿瘤复发的位置与原发肿瘤位置有关，胸上段和胸中段癌局部复发率(53%、51%)比胸下段高(18%)，胸下段癌远处复发率(62%)比胸上段和胸中段食管癌高(25%、36%)。除了纵向位置，肿瘤所在的水平位置——即食管的前、后、左、右壁也对转移和预后有影响，是独立的预后因素。
1.5肿瘤的分化程度
大多数研究报道认为食管癌分化差，容易发生转移，预后差，而分化好则预后好。但也有报道食管癌的分化程度与患者的预后无关，分化程度与T分期呈负相关。
1.6切缘尤其是环周切缘
切缘是否有癌也是分期因素。食管的近端及远端切缘阳性率较环周切缘(基底切缘或称垂直切缘)的阳性率低，但环周切缘尤其是食管癌根治切除标本的环周切缘却往往被忽视或漏报。
关于食管癌切除标本环周切缘阳性标准目前国际较常用的有两种，一种是英国皇家病理学院(RoyalCollegeofPathologists，RCP)提出的环周切缘阳性标准是距离环周切缘1mm之内有癌；另一种是美国病理学会(CollegeofAmericanPathologists，CAP)提出的标准是环周切缘处有癌。
Ahmad等在对195例包括腺癌、鳞状细胞癌以及腺鳞状细胞癌的T3期食管癌患者的研究中发现，根据RCP的标准环周切缘阴性和阳性的中位生存期分别为72.0个月和18.1个月，而根据CAP的标准环周切缘分别为30.1个月和12.6个月。该研究不但分析了环周切缘对预后的影响，还发现RCP和CAP两种判断环周切缘的标准具有相似的预后价值，而用3级分法即>1mm、0.1～1mm、0mm会更详细地反映患者的预后。Verhage等对132例T3期食管腺癌患者分别根据RCP和CAP标准评估环周切缘的方法对预后进行了分析和比较，根据RCP标准环周切缘阳性和阴性的中位总生存期分别为16.4个月和21个月，差异有统计学意义，而根据CAP标准其分别为9.4个月和21.6个月，差异无统计学意义。Okada等在对T3期ESCC患者的研究中分别根据CAP标准和RCP标准进行预后分析，发现根据CAP标准R1患者的局部复发率显著高于R0患者，而根据CAP标准和RCP标准R0和R1患者的预后差异均有统计学意义，但CAP标准提示不论单纯手术患者或新辅助治疗患者，R1均预后较差。目前国内尚缺乏关于ESCC环周切缘的判断标准及其与预后关系的研究。
2肿瘤长度
肿瘤长度没有列入TNM分期中。Wang等研究发现肿瘤长度是1、2、3、>3cm的ESCC患者5年生存率分别为77.3%、48.1%、38.5%、23.3%，肿瘤长度(≤3cm与>3cm)是ESCC的独立预后因素，对T1-2期、T3-4期以及N0期亚组患者的预后都有意义，但对N1-3期患者的预后差异无统计学意义。一项对362例ESCC患者的回顾性研究发现，肿瘤长度>4cm与T分期、N分期及肿瘤的分化程度相关，其总生存率较低，肿瘤长度是ESCC患者尤其是淋巴结转移阴性和较早期食管癌患者的独立预后因素。
3神经侵犯与脉管瘤栓
Chen等在一项针对ESCC神经侵犯与预后的研究中发现，神经侵犯与肿瘤的分化程度、浸润深度、N分期相关，无神经侵犯患者的5年总生存率显著高于有神经侵犯患者，神经侵犯是ESCC患者的独立预后因素。Bai等对107例ESCC患者的研究发现脉管瘤栓阳性和阴性的淋巴结转移率分别为70%和21%，中位生存时间分别为26个月和43个月，单因素分析显示淋巴管侵犯与ESCC预后相关，但多因素分析显示其不是ESCC的独立预后因素。Imamura等的研究显示肿瘤侵至固有肌层、淋巴结转移、淋巴管侵犯、瘤内高密度淋巴管、血管侵犯均与患者预后差相关，并证实淋巴结转移是ESCC的独立预后因素，淋巴管侵犯是淋巴结转移阴性的ESCC患者唯一的独立预后因素。Huang等也发现淋巴管侵犯是淋巴结转移阴性ESCC患者的独立预后因素，结合淋巴管侵犯和TNM分期可以提高预后预测的准确性。
4肿瘤出芽
肿瘤出芽与肿瘤分期、淋巴管侵犯、淋巴结转移和远处转移相关。国际抗癌联盟(UnionforInternationalCancerControl，UICC)已正式将肿瘤出芽作为结直肠癌的独立预后因素。Koike等对136例ESCC患者的肿瘤出芽情况进行了预后分析，发现富于肿瘤出芽的发生率为60.3%，其5年生存率显著低于罕见肿瘤出芽的患者。Niwa等在对78例行食管切除术ESCC患者的研究中发现高级别肿瘤出芽发生率为61.5%，其5年生存率显著低于低级别肿瘤出芽的患者。有研究发现高级别肿瘤出芽患者总生存率及无瘤生存率低，但低级别肿瘤出芽患者可能晚期复发风险较高。
5患者外周血细胞等指标
Zhang等对468例ESCC患者进行了血小板数量和体积与预后关系的研究，发现血小板数量和体积是一个独立预后因素。Xie等对317例ESCC患者进行了术前血小板与淋巴细胞比值(PLR)和中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)与预后的研究，结果发现62.1%的患者PLR较高，46.7%的患者NLR较高，PLR的增高与预后相关，且PLR的预后意义存在于Ⅰ、Ⅱ期的患者。另外Arigami等]对317例ESCC患者的血浆纤维蛋白原水平和NLR(F-NLR)与预后的相关研究发现，F-NLR与肿瘤浸润的深度、淋巴结转移、淋巴管侵犯、肿瘤大小和分期相关，是ESCC独立预后因素。
6结语
临床病理指标的研究能让研究者对ESCC有更加深入的了解，对临床病理特征的不断深入研究将为精准治疗以及改善患者预后提供线索及依据。
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