肺癌治疗|抗PD-L1药物突破小细胞肺癌疗效困境,度伐利尤单抗尽显优势

2020年6月7日,由中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌专家委员会主办的2020年CSCO小细胞肺癌诊疗指南发布会在线上盛大召开。

《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》是首部专门针对小细胞肺癌的CSCO指南,该指南的发布,对于国内小细胞肺癌诊疗的规范化、同质化,将会起到巨大的推动作用。

众所周知,小细胞肺癌,简称SCLC,是肺癌中非常凶险的一种疾病,恶性程度高,80%的病例确诊时即为广泛期,进展快、易复发、患者生存期短。在过去的数十年中,小细胞肺癌的治疗进展缓慢,放疗、化疗是主要的治疗手段,广泛期患者中位生存期仅有10个月左右。

然而恶性程度如此之高的小细胞肺癌,其治疗方法在过去的20多年中都未能获得突破性进展。直到近年来,免疫检查点抑制剂抗PD-L1药物疗法的出现,终于为小细胞肺癌的治疗带来了里程碑式的突破!本次指南中也把免疫检查点抑制剂类药物作为重要方案之一,写入CSCO指南推荐意见。

01:小细胞肺癌免疫治疗,PD-L1独占鳌头

在今年发布的《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》中,针对广泛期的小细胞肺癌治疗,增加了度伐利尤单抗和阿替利珠单抗的建议,这两个免疫抑制剂均为PD-L1抑制剂。为何更早上市的PD-1抑制剂却没有写入指南呢?首先,我们来看一下在小细胞肺癌领域各主流PD-1/PD-L1药物的临床实验数据。

表1 四大抗PD-1/PD-L1药物在小细胞肺癌领域的重点临床研究项目列表

作为国际主流的四大抗PD-1/PD-L1药物,纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗均相继在小细胞肺癌领域开展了国际多中心临床研究,我们可以很明显的看到两种抗PD-L1药物均为患者带来了显著的生存期改善,且均将SCLC患者中位生存期提升至超过12个月;而两种PD-1单抗均为阴性结果,帕博利珠单抗联合治疗组的OS未能证明生存获益 (P=0.0164;优效性阈值单侧P=0.0128) ,这也导致了抗PD-1药物未被纳入CSCO小细胞肺癌指南。

目前从数据来看,临床数据最好的是度伐利尤单抗,中位生存期历史性的突破了13个月,死亡风险降低27%,超过三分之一的患者可获得18个月存活,18个月存活率为:33.9% vs 24.7%,12个月时PFS率为17.5% vs 4.7%,12个月时ORR为:67.9% vs 57.6%。

在安全性方面,联合使用度伐利尤单抗并未明显增加不良事件的发生(AE发生率:试验组vs对照组98.1% vs 97%)。该研究也是首个将两种常用铂类+依托泊苷化疗方案作为联合治疗方案的研究,使得临床使用中更加便捷可行,避免单纯使用依托泊苷+卡铂带来血液学毒性不耐受而导致化疗延迟的可能。

02:伴有脑转移或亚裔人群的SCLC患者还有更精准的选择

在各研究的亚组分析中,度伐利尤单抗的CASPIAN研究更爆出两大惊喜,在四大药物研究中出类拔萃:

伴有脑转移患者同样有阳性获益,显著降低死亡风险

亚裔人群疗效更好,OS更进一步超过14个月

(1)脑转移患者阳性获益

小细胞肺癌最常见的远处转移是脑转移,且脑转移患者的生存期更短,因为大多数药物无法透过血脑屏障。

CASPIAN研究令人惊喜的展示出度伐利尤单抗在脑转移患者中的良好疗效,且试验组患者均未接受全脑预防性照射(PCI)治疗,而对照组单纯化疗组的患者则选择性的接受了PCI治疗。脑转移亚组患者中,度伐利尤单抗+化疗组相较于单纯化疗组:

OS延长3.2个月:12.0个月 vs 8.8个月,HR 0.69

CASPIAN研究脑转移亚组的数据,首次证实了作为PD-L1的度伐利由单抗可显著提高伴有脑转移的小细胞肺癌患者的生存期,无疑为“老大难”且常见的脑转移患者带来了更长生存的希望。

(2)亚裔人群疗效更好

2019年ESMO ASIA报道了CASPIAN研究的亚裔人群数据。在亚裔人群中度伐利尤单抗+化疗组相较于单纯化疗组,显示出更好的生存数据:

中位生存期高达14.8个月(中位OS:14.8个月 vs 11.9个月);

1年生存率提高14.2%(63.7% vs 49.5%);

18个月生存率提高7.1%(39.2% vs 32.1%)。

图1 CASPIAN研究亚裔人群的生存期数据

此外,度伐利尤单抗还可以根据患者的体重以及给药时间进行剂量调整:20mg/kg(Q4W),15mg/kg(Q3W),方便依据患者身体耐受情况和就诊情况,灵活调整适用剂量和用药周期。

总的来说,小细胞肺癌免疫治疗中,两种抗PD-L1药物都是可选项,CASPIAN研究中度伐利尤单抗是目前生存数据最佳,与化疗配伍选择更多的手段,更适合于脑转移患者和亚裔人群。

之所以造成抗PD-1和PD-L1抑制剂在小细胞肺癌疗效上有这样的差异,可能与两者不同的机制有关,PD-L1选择性的高效结合肿瘤细胞的PD-L1分子,激活肿瘤杀伤作用,同时并不阻断PD-1与PD-L2的结合,可保留人体自身的免疫调节功能;而抗PD-1单抗的作用机制不具备这种选择性。

正如中国知名肿瘤学家吴一龙教授在第17届中国肺癌高峰论坛中提到的:

“对于晚期SCLC,共有四个药物K/O/I/T获得了一线的化免联合数据,对比看一下的话,K药III期OS未达到阳性结果,O药的II期数据也不满意。小细胞肺癌的天下应该是PD-L1单抗的天下,阿替利珠单抗和度伐利尤单抗。因此共识提出,PD-L1单抗+EP是晚期小细胞肺癌的优先推荐”。

图2 吴一龙教授在第17届中国肺癌高峰论坛中的讲话

度伐利尤单抗相继获得NCCN和CSCO指南推荐用于小细胞肺癌一线/维持治疗

随着CASPIAN研究结果的披露,度伐利尤单抗联合依托泊苷+顺铂/卡铂的方案相继被NCCN小细胞肺癌诊疗指南2020版以及2021版和CSCO小细胞肺癌诊疗指南2020版中列为推荐方案用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗以及一线维持治疗的标准方案,均为IA类证据的最高循证等级推荐。并且也是首个可以和依托泊苷+顺铂方案联合治疗的PD-L1单抗。指南中,也明确指出了其在脑转移患者中的应用价值。

图3 NCCN和CSCO小细胞肺癌指南均已将度伐利尤单抗列入ES-SCLC一线/维持治疗

总结与展望

近年来新药层出不穷,特别是免疫检查点抑制剂类药物,为小细胞肺癌患者带来了生的希望,尤其是CASPIAN研究和IMpower133研究,已经证实PD-L1药物在小细胞肺癌一线/维持治疗中的确切疗效,开启了免疫治疗新时代,带来了生存的曙光,为实现小细胞肺癌患者长期生存的目标又向前迈出了坚实的一步。

在未来的临床研究中,还有多个领域有待突破,我们期待能进一步延长患者生存期、找到更好的基于免疫治疗药物的联合方案、有效地应对一线/维持治疗失败以及让双免疫疗法更好地应用于SCLC治疗中。同时我们也继续为进一步的临床研究探路,期待广泛期小细胞肺癌患者能真正从恶性肿瘤向慢性疾病转化,活的更久、活的更好。#癌症# #小细胞肺癌#

— 参考文献 —

[1] Finn RS, et al. J Clin Oncol. 2020 Jan 20;38(3):193-202.

[2] Martin Reck presented at ESMO 2019:IMpower133 Updated OS Analysis;Horn L, et al., N Engl J Med, 2018;379:2220-2229.

[3] Paz-Ares L, et al. Lancet . 2019;394(10212):1929-1939.

[4] Owonikoko. ELCC 2019. Abstr LBA1_PR.

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引资六大新模式!(附经典案例)

1、校友招商模式
由武汉市委书记陈一新提出,武汉市召开全市招商引资大会,陈一新向改革开放以来从武汉走出去的300多万商界校友,发出诚挚邀请:欢迎回汉创业、创新、创富,与城市结成奋斗共同体、利益共同体、命运共同体,同频共振,共享复兴大武汉的机遇和辉煌。
会上,陈一新直接喊话陈东升、雷军、孙宏斌、汪潮涌、李书福等武汉各高校杰出校友。号召武汉各高校校友资本回汉、智力回汉。并表示,今后要充分发挥武汉校友资源的“特殊作用”,将校友招商作为招商引资的新突破口和生力军,实施“百万校友资智回汉工程”。要把校友招商作为“大学之城”建设的重要方面,与武大、华科大等在汉高校建立校友联合招商工作机制,联合为校友提供最优服务,将校友招商与校友活动对接起来。

典型案例
武汉市与小米科技签署战略合作框架协议,确定在东湖高新区投资建设小米(武汉)总部,落地长江小米产业基金、小米之家及其销售总部。省委副书记、市委书记陈一新,市长万勇为小米(武汉)总部揭牌并会见武汉大学校友、小米科技董事长兼CEO雷军一行。
根据协议,小米(武汉)总部项目落地后,将围绕“黑科技”、新零售、国际化、人工智能和互联网金融5大核心战略,在汉打造完整的智能硬件产业集群。东湖高新区将与小米、长江产业基金联合发起设立规模120亿元的长江小米产业基金,支持小米生态链企业业务拓展,参与投资小米之家新零售等业务板块。此外,小米科技将在东湖高新区设小米之家武汉销售总部。

2、政府引导基金模式
即“产业基金引项目”模式,是采取财政资金撬动社会资本的方式,引导社会资本建立股权投资基金,打造“基金+项目+园区”的一体化生态链,实现资本与项目的有效对接。近两年,在中央政府的政策催动下,政府引导基金快速生长,已经基本成为地方招商引资的标准配置和产业升级“核武器”。

典型案例
著名的罗永浩领衔的锤子公司获得成都市政府引导基金投资6亿元,锤子科技也将在成都设立公司。这是一个典型的资本招商案例。成都市政府方面出资6亿元,一半为股权投资,一半为债权投资。
2016年11月成都市为扩大招商引资,出台《成都市政府投资基金暂行管理办法》。办法明确规定投资资金来源包括财政出资和社会资本合作两部分(包括参股新发起设立或者现有的市场投资基金)。2017年8月成都市政府明确将设立成都发展基金,目标规模1000亿元。此外,成都还将设立20亿元的“四板基金”、10亿元以上的金融科技产业创业投资基金,鼓励发展金融科技产业。
不难看到,成都方面有钱但没优质项目,而锤子科技有项目但没钱,所以一拍即合,而且引进锤子科技这样“明星”公司无疑最具有话题性和示范效应。

3、招商引资飞地模式
二家独立园区打破行政区划限制,通过跨空间的行政管理和经济开发,实现协同发展。一些先进园区利用成功经验及优势资源,按照“共建、共管、共享”原则,与其他地区的市县、园区合作,建设“区中园”,并成为“飞地型”园区。
中央8大部委专门联合发出通知《关于支持“飞地经济”发展的指导意见》,明确强调支持各省市优势互补园区共建,通过“飞地经济”的形式来强化招商引资。这是中央8大部委首次专门针对“飞地经济”发布重要文件,可以预见,未来东中西部地区通过园区共建来联合招商将成为一种主流形式。

典型案例
桂东地区飞地经济是由广西梧州与广东肇庆,以及广西贺州与广东肇庆分别联合建立的两个特殊园区,开展跨区域全产业链布局集群发展。这种飞地经济园区,是在广东广西省区战略合作框架,梧州贺州与肇庆地市贺州框架,以及边界接壤地区区县合作框架等三级合作框架下的产物。合作双方实行园区共管,资源共享,政策共享,通过市场化运作的方式,最终实现多方合作共赢的目标。

4、重资本轻资产
招商引资模式
商务部、国家发改委等13个部委联合印发通知,向全国复制推广构建开放型经济新体制综合试点形成的首批典型经验和模式。其中包括“重资本轻资产”招商模式,就是通过设立产业引导资金,与金融、投资机构合作设立产业发展基金等方式,实现“重资本运营”;通过为入驻企业配套建设标准厂房、职工宿舍等,减轻企业非生产性投入,缩短外来投资的项目建设周期,达到“轻资产招商”。

典型案例
南昌高新区着眼产业集群发展,积极推进“重资本、轻资产”招商,出台政策鼓励区内企业间协作配套,对采购生产配套的区内企业,按采购金额分别给予采购方和供货方1%金额补贴,单个企业补贴总额最高可达500万元,与多个企业配套的还可分别享受补贴。该政策推动了产业链进一步延伸,吸引了配套企业落户,同时加速了产业集群形成,降低了企业成本,形成了产业发展良性循环。
高新区还设立了40亿元的高新区产业发展基金,2016年以来为招商引资项目获得引导资金25.4亿元;设立了总金额不低于6.5亿元的产业发展扶持专项资金,覆盖了全区主导产业。在人才引进方面,该区制订了扶持战略性新兴产业人才引进的措施,根据重点企业的具体需求,编制了人才紧缺专业及岗位需求目录,对符合目录和申报条件的人才,给予两年的安家补助或房租补助。

5、招商引资PPP模式
PPP模式(公共私营合作制):这种模式的开发区通常确定一个较长的运营期限,划清政府与市场边界,严格界定好角色权益,使有能力、专业化的园区运营商、服务商成为参与开发区市场化运营的重要力量。
典型案例
以河北廊坊为例,全市已有采取PPP模式建设的开发区11个,内含“区中园”17个,战略投资企业有华夏幸福基业、宏泰集团、中太集团、百川集团和荣盛集团5家,投资合作开发企业18家,大部分运营状况良好。再以最近备受关注的雄安新区为例,雄安初期建设投资或达5000亿,PPP成招商引资重要工具。雄安新区的建设不单意在做好城市基础设施配套和公共服务的建设,更多的还是要通过更好的服务和配套设施来推进地区内的招商引资和人才引进工作,即利用好政策和城市基础优势发展经济才是雄安新区设立的真正目的。PPP可帮助雄安新区在有限的财力下快速建设基础设施与公共服务相关项目,让地区的竞争力在尽可能短的时间内快速提升,进而使雄安新区可以更为顺利地招商引资、吸引人才。

6、产业链招商模式
产业链招商是一个高效的方法,也是当今各地最为重视、使用最为频繁的招商方法。主要就是围绕某个产业的上下游行业进行招商。一系列相互关联项目构成产业链。要研究和分析产业发展和转移规律,准备和推出一批产业链招商项目材料。要策划与创造项目、筛选与储备项目、包装与推广项目、运做与落实项目、建成与投产项目,最终实现项目赢利。

典型案例
作为先进制造业集聚高地,杭州经济技术开发区现已集聚了40多个国家和地区的700余家外商投资企业。奕真生物、辉瑞生物、美国礼来、默沙东、雅培、康莱特药业、九源基因、艾博生物、澳亚生物、创新生物、铭众生物、健培科技等企业先后落户开发区,基于开发区现有的产业优势,打通上下游产业链,园区内大健康产业集群已经形成。
据统计,全球前十大药企中,已有一半在杭州经济技术开发区投资。目前,开发区正在打造成集生物制药产业上游研发智库、中游智能制造以及下游智慧医疗于一体的产业小镇,并以产业服务生活为核心理念,打造中国生物医药产业产城融合示范区的“杭州东部医药港小镇”,已被列入杭州市特色小镇。“十三五”期间,开发区将以东部医药港小镇建设为载体,全力打造生物医药全产业链生态体系。随着开发区生物医药产业规划的出炉,一个500亿级规模的生物医药产业集群正在崛起。

【直播预告】镇长直播“带货”啦!快吃下这颗来自镇长的安利~

是不是以为自己看错了?NO!请相信自己的眼睛!直播不再是“网红大佬”的专属了!没错!镇长的直播首秀即将开启!当仁不让,为合庆蔬果界的“新晋网红”们代言吆喝!

浦东新区第十二届农产品博览会开幕啦!2020年7月18日(周六)傍晚18时~19时,合庆镇党委副书记、镇长沈旗峰即将变身“带货主播”,登陆浦东融媒体中心《云看》直播,为合庆特色农产品代言!

哪些是被镇长pick到的“幸运儿”!先来看看庆庆的剧透!

“合庆红”火龙果:你知道吗?国内首个火龙果研究所——上海市火龙果研究所就坐落在我们合庆,专注于火龙果的种植及培育研究、火龙果深加工产业研究。合庆火龙果庄园的火龙果满满高科技:使用雨水净化灌溉、不用化肥农药,使用臭氧水消毒杀菌;有机肥种植。为了保证甜度口感,一个枝条只保留一颗果。看看大棚内舒适的生长环境和大气的“果均居住面积”,就知道一定是一颗颗“幸福的火龙果”!闲暇亲子时光,来火龙果庄园亲手“0距离”采摘也是不错的体验!直播现场还有惊喜活动,送出火龙果盆栽和游园券,千万不要错过哦!

品名:“合庆红”火龙果
单位:上海合庆火龙果产业股份有限公司
包装:2只装,产品净重1.2kg
价格:原价88元(包邮)/农博会期间折扣价八折 70元
直播间特别福利:前20位下单购买的观众,买一送二;前21-40位下单购买的观众,买一送一;前41-100位下单购买的观众,买二送一。

合庆红火龙果酵素饮品&代餐粉:作为新新健康人类,你一定听说过酵素!精选合庆火龙果庄园优质火龙果纯果肉发酵,添加多种益生菌,历经3年发酵而成,过程中156次检测,保证产品安全性和有效成分含量。富含11种短链脂肪酸,小分子易吸收,为人体健康助力。

品名:合庆红火龙果酵素饮品
单位:上海合庆火龙果科技开发有限公司
包装:50毫升*2瓶
价格:原价128元(包邮)/农博会期间折扣价八折100元
直播间特别福利:直播间折扣价99元;前30位下单购买的观众买二送一。

而代餐粉更是减肥人群的最爱!先进冻干浓缩工艺,锁住新鲜营养,遇水复苏。高蛋白低脂肪,5小时强饱腹感,高膳食纤维,均衡供能,轻松减脂。
品名:合庆红火龙果代餐粉
单位:上海合庆火龙果科技开发有限公司
包装:26g*10包
价格:原价128元(包邮)/农博会期间折扣价八折100元
直播间特别福利:直播间折扣价99元;前30位下单购买的观众买二送一。

水蜜桃、翠冠梨&葡萄:有一种水果,每到这个季节,在上海的各个水果店都占据了C位,那就是水蜜桃!我们合庆也是生产水蜜桃的主要街镇之一,金杏香果业专业合作社培育的水蜜桃果大质优,荣获上海市及浦东新区评比金奖;醉妃缘蔬果专业合作社的水蜜桃有绿色食品认证,荣获浦东新区银奖;地杰蔬果专业合作社获得“上海市信得过果园”称号,生产的水蜜桃也是芬芳诱人!

此外,葡萄、翠冠梨等夏季水果也是很多人的心头好!来直播间,让你感受“一夏甜蜜”!

品名:翠冠梨
单位:上海醉妃缘蔬果专业合作社
包装:2.5KG
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品名:醉金香葡萄
单位:上海醉妃缘蔬果专业合作社
包装:2.5KG
价格:原价120元(包邮)/农博会期间折扣价八折100元
直播间特别福利:直播间折扣价88元;前15位下单购买的观众,免费赠送一份;前16-35位下单购买的观众,买一送二;前36-105位下单购买的观众,买一送一。

品名:醉妃缘水蜜桃
单位:上海醉妃缘蔬果专业合作社
包装:2.5KG
价格:原价150元(包邮)/农博会期间折扣价八折118元
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品名:地杰翠冠梨礼盒
单位:上海地杰蔬果专业合作社
包装:5KG
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品名:地杰蜜桃礼盒
单位:上海地杰蔬果专业合作社
包装:2.5KG
价格:原价156元(包邮)/农博会期间折扣价八折118元
直播间特别福利:前30位下单购买的观众买二送一。

品名:地杰葡萄礼盒
单位:上海地杰蔬果专业合作社
包装:4KG
价格:原价126元(包邮)/农博会期间折扣价八折99元
直播间特别福利:前30位下单购买的观众买二送一。

品名:金杏香水蜜桃礼盒
单位:上海金杏香果业专业合作社
包装:3KG
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直播间特别福利:前30位下单购买的观众,买二送一。

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