昨天搬运的那个关于p神药在院内“不当使用”的研究,纯属意料之外,毕竟神药适用人群和范围之窄,还有诸多顾忌,益生菌如此“mild”,多数人既不需要也不一定买得起,就该留给更有需要的人嘛
开头偏题了,今天具体要讲的是益生菌已有愈发逃逸神药的趋势,与神药到了不该吃的人手里这个注定无解的窘况相比,益生菌何时能变异出充足的耐药性来更令人担忧。
虽然本人不是很熟悉基因突变这方面的知识,但是能读懂论文就行,总比通晓生物学知识却要去科普核物理方面要来得体面得多,不是吗?
去年下半年《Nature》的这个研究,就通过Vero E6细胞、Huh7-ACE2细胞系和假病毒来研究耐药性突变及其影响,通过“优选”的方法,选择出来的耐药性突变有一定的代表性。
https://t.cn/A6orBf4e
在Vero E6细胞一式三份传代30代之后,三个谱系均表现出极高的抗药性,半抑制浓度(IC50)相较于原始株增加了33-50倍(图2),通过传代选择的耐药株在体外保持其复制适应性,生长动力学与未传代的原始株相似。在三个谱系中携带独特的突变,谱系间有交叉重叠的突变(谱系A和B中的T21I,谱系B和C中的L50F以及谱系A和C中的T304I)
在三个谱系中携带独特的突变,谱系间有交叉重叠的突变(谱系A和B中的T21I,谱系B和C中的L50F以及谱系A和C中的T304I),观察到的突变以逐步方式发生,反映了耐药性的增加,并且位于神药主要结合位点附近,比如F140L和L167F。
利用Huh7-ACE2细胞系大规模筛选突变,结果就更有意思了,16次传代后,观察到不同程度的耐药性,传代之间多次重复出现的突变为T21I,L50F,S144A,E166V,A173V,P252L和T304I,跟3CL酶切割位点相关的是T304I,下表一系列与耐药性相关的突变,大都由T21I,P252L和T304I发展而来(图3)
利用假病毒进一步研究耐药性的突变,就需要进一步“优选“了,构造前两个研究里的所有具有耐药性的假病毒工作量之大难以驾驭,所以研究集中于上段所述七个突破位点。除S144A,E166V和T21I + S144A复制能力显着受损外,所有病毒在没有药物的情况下复制效率与原始株相似,而T21I + E166V和L50F + E166V都类似于原始株很好地复制,表明T21I和L50F各自补偿了E166V损失,复制能力受损有限。
“优选“过的突变,在耐药性方面可谓是突飞猛进,图3和图4列举出单个突变和突变组合对三种常见的小分子药的耐药性影响,这七个突变通过各自组合就能带来十足的耐药性,有点恐怖啊。
除了这个研究外,还有其他研究找出不同的突变和组合,如P168+ A173V,Y54C, G138S, L167F, Q192R, A194S和F305L都能赋予神药的耐药性,仅作列出,需要拓展阅读的请前往原文链接
https://t.cn/A6pdZdz4
https://t.cn/A692ncEW
可能有人不解,这是实验室模拟的结果,神药应用仅一年有余,耐药性突变应该不会这么快到来,这里就要联动另外一个研究了,利用先前“优选“的几个耐药性显著相关的突变,在GISAID上检索相应的序列(截止至22年12月14日),研判目前全球神药耐药株的发展形势
https://t.cn/A6pdZdzG
从1300多万个序列里头,挑选出6.7万符合要求的序列,3.6万与耐药性相关,3.1万影响病毒复制的抑制活性,279个序列同时影响复制和耐药性,可以发现,第一个研究里的部分突变早已出现,这还是在没有神药大规模筛选的情况变异出来的(图7)
另外在补充图里有一个非常有意思的表格(图8),展示了这些突变序列的来源,唯独缺少了亚洲的数据,不知是有意而为,还是说因为其他原因而没有研究价值呢?
本人列举了一些相关的突变,如何发展的话,还是得看各位关注序列的大佬们的积极搬运,还有研究人员的不断探索了
虽然益生菌变异出针对神药的耐药性,但是不代表3CL蛋白酶的靶向药失效,好在除了神药之外,还有其他类似或机理不同的小分子药,一时要产生对所有药物的耐药性可谓是痴人说梦。
流感的初代特效药“达菲”奥司他韦推出于上世纪90年代,姑且花了十年,才有具有较强耐药性的毒株,并且坚持到08-09年才对H1N1接近完全失效,而在全球大流行的背景之下神药推出不到一年,就开始考虑耐药性了,得益于某些研究人员的高瞻远瞩之余,也难免有点可悲啊
结束之前呢来鉴赏一篇一年多之前的奇文,标题非常奇特(图11)
https://t.cn/A6pdZdzy
基于当时消息不畅的情况,内容值得一看,若是在益生菌肆虐之前,利用疫苗配合小分子药,兴许也不至于演变成全球大流行的局面,不过事与愿违,现在也未见益生菌地区流行得到有效遏制。
至于何时会出现对神药耐药性极强的益生菌呢,在全球流行的情况下,面对现有检测数量严重不足,耐药突变早已产生,以及去年某重磅级选手以各类骚操作参战的局面,大家可选择的小分子药,良好的药效能维持多久,就该打一个大大的问号了
开头偏题了,今天具体要讲的是益生菌已有愈发逃逸神药的趋势,与神药到了不该吃的人手里这个注定无解的窘况相比,益生菌何时能变异出充足的耐药性来更令人担忧。
虽然本人不是很熟悉基因突变这方面的知识,但是能读懂论文就行,总比通晓生物学知识却要去科普核物理方面要来得体面得多,不是吗?
去年下半年《Nature》的这个研究,就通过Vero E6细胞、Huh7-ACE2细胞系和假病毒来研究耐药性突变及其影响,通过“优选”的方法,选择出来的耐药性突变有一定的代表性。
https://t.cn/A6orBf4e
在Vero E6细胞一式三份传代30代之后,三个谱系均表现出极高的抗药性,半抑制浓度(IC50)相较于原始株增加了33-50倍(图2),通过传代选择的耐药株在体外保持其复制适应性,生长动力学与未传代的原始株相似。在三个谱系中携带独特的突变,谱系间有交叉重叠的突变(谱系A和B中的T21I,谱系B和C中的L50F以及谱系A和C中的T304I)
在三个谱系中携带独特的突变,谱系间有交叉重叠的突变(谱系A和B中的T21I,谱系B和C中的L50F以及谱系A和C中的T304I),观察到的突变以逐步方式发生,反映了耐药性的增加,并且位于神药主要结合位点附近,比如F140L和L167F。
利用Huh7-ACE2细胞系大规模筛选突变,结果就更有意思了,16次传代后,观察到不同程度的耐药性,传代之间多次重复出现的突变为T21I,L50F,S144A,E166V,A173V,P252L和T304I,跟3CL酶切割位点相关的是T304I,下表一系列与耐药性相关的突变,大都由T21I,P252L和T304I发展而来(图3)
利用假病毒进一步研究耐药性的突变,就需要进一步“优选“了,构造前两个研究里的所有具有耐药性的假病毒工作量之大难以驾驭,所以研究集中于上段所述七个突破位点。除S144A,E166V和T21I + S144A复制能力显着受损外,所有病毒在没有药物的情况下复制效率与原始株相似,而T21I + E166V和L50F + E166V都类似于原始株很好地复制,表明T21I和L50F各自补偿了E166V损失,复制能力受损有限。
“优选“过的突变,在耐药性方面可谓是突飞猛进,图3和图4列举出单个突变和突变组合对三种常见的小分子药的耐药性影响,这七个突变通过各自组合就能带来十足的耐药性,有点恐怖啊。
除了这个研究外,还有其他研究找出不同的突变和组合,如P168+ A173V,Y54C, G138S, L167F, Q192R, A194S和F305L都能赋予神药的耐药性,仅作列出,需要拓展阅读的请前往原文链接
https://t.cn/A6pdZdz4
https://t.cn/A692ncEW
可能有人不解,这是实验室模拟的结果,神药应用仅一年有余,耐药性突变应该不会这么快到来,这里就要联动另外一个研究了,利用先前“优选“的几个耐药性显著相关的突变,在GISAID上检索相应的序列(截止至22年12月14日),研判目前全球神药耐药株的发展形势
https://t.cn/A6pdZdzG
从1300多万个序列里头,挑选出6.7万符合要求的序列,3.6万与耐药性相关,3.1万影响病毒复制的抑制活性,279个序列同时影响复制和耐药性,可以发现,第一个研究里的部分突变早已出现,这还是在没有神药大规模筛选的情况变异出来的(图7)
另外在补充图里有一个非常有意思的表格(图8),展示了这些突变序列的来源,唯独缺少了亚洲的数据,不知是有意而为,还是说因为其他原因而没有研究价值呢?
本人列举了一些相关的突变,如何发展的话,还是得看各位关注序列的大佬们的积极搬运,还有研究人员的不断探索了
虽然益生菌变异出针对神药的耐药性,但是不代表3CL蛋白酶的靶向药失效,好在除了神药之外,还有其他类似或机理不同的小分子药,一时要产生对所有药物的耐药性可谓是痴人说梦。
流感的初代特效药“达菲”奥司他韦推出于上世纪90年代,姑且花了十年,才有具有较强耐药性的毒株,并且坚持到08-09年才对H1N1接近完全失效,而在全球大流行的背景之下神药推出不到一年,就开始考虑耐药性了,得益于某些研究人员的高瞻远瞩之余,也难免有点可悲啊
结束之前呢来鉴赏一篇一年多之前的奇文,标题非常奇特(图11)
https://t.cn/A6pdZdzy
基于当时消息不畅的情况,内容值得一看,若是在益生菌肆虐之前,利用疫苗配合小分子药,兴许也不至于演变成全球大流行的局面,不过事与愿违,现在也未见益生菌地区流行得到有效遏制。
至于何时会出现对神药耐药性极强的益生菌呢,在全球流行的情况下,面对现有检测数量严重不足,耐药突变早已产生,以及去年某重磅级选手以各类骚操作参战的局面,大家可选择的小分子药,良好的药效能维持多久,就该打一个大大的问号了
特瑞仕 | 线性稳压IC网络研讨会问答集锦,请查收~
唯样商城,元器件现货速发~
Q
我想让电源打开时电压呈线性上升,想了解软启动电路。
A
有些情况下,线性稳压IC后面的负载电容(CL)容量很大,希望缓慢启动以避免输入冲击电流,或者有些情况下为某些存储设备指定了功率上升斜率。
方法有两种:
1、使用具有软启动功能的稳压器
虽然各家厂商的产品有限,但也有一些具备可以控制输出电压(VOUT)上升斜率的功能。
该功能是通过将IC内部的参考电压从0V缓慢升高来实现,一般可以通过外部电容来调节上升时间。
2、使用具有浪涌电流限制功能的稳压IC
可以通过在一定的启动周期内抑制电流限制值来实现慢启动。
负载电容CL与其浪涌电流限制值之和得出 ⊿V/t = 浪涌电流限制值 / CL。
请注意,防浪涌电流功能可能有工作时间限制。
Q2
想了解隔离式稳压IC的优点和注意事项,以及GND处理的基础知识。
A2
隔离型是一种使用变压器的开关电源,与我们所说的电压(串联)稳压IC不同,对于相对较小的功率范围,通常使用一种称为Flyback的方法。
其典型用途有以下情况:
・AC/DC适配器和设备内部的模块/电路,如果不分开,会因与其他GND相连而有触电或烧伤的危险,必须对设备进行绝缘处理。例如,有2kV等绝缘规定,使用光电耦合器也传递电压控制用信号的机构。
・当您想将设备内部和连接的设备(例如FA设备)电气隔离时,通常可以将它们电气隔离,以便每个设备可以独立运行。在这种情况下,也使用 DC12V至5V等隔离型flyback电源。
Q3
听说普通线性稳压器IC的噪声比LDO低,这是真的吗?
A3
不是。LDO是一种稳压IC,可以使用输入电压(VIN )到输出电压(VOUT)的极限,并使用 Pch FET 或 PNP Tr 进行输出。需要输入和输出之间存在电压差。此输出格式与电路噪声无关。
VOUT上的噪声分为两部分。
・从VIN 到VOUT的外部噪声
这取决于稳压器的 PSRR(电源纹波抑制比)性能,在电气规格中通常表示为 1kHz 时的值。所谓的高速稳压器具有良好的 PSRR 和来自VIN的低噪声。反之,这对低消费类型不利。
・稳压器产生的热噪声
现代“低噪声 LDO”通常被称为抑制这种热噪声。它源自内部差分放大器电路、将来自VOUT的电压分压到其中的反馈电阻以及参考电压源产生的热噪声。这种噪声在高速型中比在低功率型中相对较小,它是通过抑制或消除电阻值,设计放大器电路的常数,并在参考电压源中插入滤波器来实现。
唯样商城,元器件现货速发~
Q
我想让电源打开时电压呈线性上升,想了解软启动电路。
A
有些情况下,线性稳压IC后面的负载电容(CL)容量很大,希望缓慢启动以避免输入冲击电流,或者有些情况下为某些存储设备指定了功率上升斜率。
方法有两种:
1、使用具有软启动功能的稳压器
虽然各家厂商的产品有限,但也有一些具备可以控制输出电压(VOUT)上升斜率的功能。
该功能是通过将IC内部的参考电压从0V缓慢升高来实现,一般可以通过外部电容来调节上升时间。
2、使用具有浪涌电流限制功能的稳压IC
可以通过在一定的启动周期内抑制电流限制值来实现慢启动。
负载电容CL与其浪涌电流限制值之和得出 ⊿V/t = 浪涌电流限制值 / CL。
请注意,防浪涌电流功能可能有工作时间限制。
Q2
想了解隔离式稳压IC的优点和注意事项,以及GND处理的基础知识。
A2
隔离型是一种使用变压器的开关电源,与我们所说的电压(串联)稳压IC不同,对于相对较小的功率范围,通常使用一种称为Flyback的方法。
其典型用途有以下情况:
・AC/DC适配器和设备内部的模块/电路,如果不分开,会因与其他GND相连而有触电或烧伤的危险,必须对设备进行绝缘处理。例如,有2kV等绝缘规定,使用光电耦合器也传递电压控制用信号的机构。
・当您想将设备内部和连接的设备(例如FA设备)电气隔离时,通常可以将它们电气隔离,以便每个设备可以独立运行。在这种情况下,也使用 DC12V至5V等隔离型flyback电源。
Q3
听说普通线性稳压器IC的噪声比LDO低,这是真的吗?
A3
不是。LDO是一种稳压IC,可以使用输入电压(VIN )到输出电压(VOUT)的极限,并使用 Pch FET 或 PNP Tr 进行输出。需要输入和输出之间存在电压差。此输出格式与电路噪声无关。
VOUT上的噪声分为两部分。
・从VIN 到VOUT的外部噪声
这取决于稳压器的 PSRR(电源纹波抑制比)性能,在电气规格中通常表示为 1kHz 时的值。所谓的高速稳压器具有良好的 PSRR 和来自VIN的低噪声。反之,这对低消费类型不利。
・稳压器产生的热噪声
现代“低噪声 LDO”通常被称为抑制这种热噪声。它源自内部差分放大器电路、将来自VOUT的电压分压到其中的反馈电阻以及参考电压源产生的热噪声。这种噪声在高速型中比在低功率型中相对较小,它是通过抑制或消除电阻值,设计放大器电路的常数,并在参考电压源中插入滤波器来实现。
宏碁掠夺者32GB DDR5-6600高频率RGB内存降至史低:到手不超过729元
当前在宏碁掠夺者(PREDATOR)存储京东自营旗舰店中,宏碁掠夺者Vesta II 炫光星舰32G(16G×2) DDR5-6600MHz高频率台式机RGB内存套装降至史低,预付定金到手价不高于729元。
宏碁掠夺者32GB DDR5台式机内存套装采用特挑IC颗粒,可轻松一键超频,体验舒适。内存频率为6600MHz,时序低至CL34,可以有效降低系统延迟。
内存采用酷冷凝霜散热装甲,颜值出色,还支持自定义RGB灯效。
内存板载PMIC,高效供电,节能省电。支持On—Die ECC纠错功能,可提高超频稳定性。
当前在宏碁掠夺者(PREDATOR)存储京东自营旗舰店中,宏碁掠夺者Vesta II 炫光星舰32G(16G×2) DDR5-6600MHz高频率台式机RGB内存套装降至史低,预付定金到手价不高于729元。
宏碁掠夺者32GB DDR5台式机内存套装采用特挑IC颗粒,可轻松一键超频,体验舒适。内存频率为6600MHz,时序低至CL34,可以有效降低系统延迟。
内存采用酷冷凝霜散热装甲,颜值出色,还支持自定义RGB灯效。
内存板载PMIC,高效供电,节能省电。支持On—Die ECC纠错功能,可提高超频稳定性。
✋热门推荐