【《细胞研究》：癌细胞为什么会被“饿死”？】#微博健康在关注#
一说起饿死癌细胞，大家脑子里可能都有个被饿得气息奄奄的癌细胞形象。
然而，实际上，对于癌细胞如何感知到葡萄糖水平降低，然后死亡，目前仍知之甚少。
今天，由厦门大学生命科学学院林圣彩领衔的研究团队，在著名期刊《细胞研究》发表了一项重要研究成果，首次揭示了细胞感知葡萄糖变化，进而影响细胞命运的分子机制[1]。
他们的研究发现，低水平的葡萄糖会导致糖酵解产生的3-磷酸甘油酸（3-PGA）减少，进而促进三磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）与p53蛋白等分子结合，导致p53蛋白的第46位氨基酸被磷酸化，使p53获得促进细胞凋亡的功能，最终导致癌细胞的凋亡。
简单来说，PHGDH通过识别3-PGA水平的变化，感知到了葡萄糖水平的变化，进而将信号传递给p53蛋白，决定癌细胞的生死。他们还认为，这个研究发现的新机制，可能在癌症发生的早期等时间段，发挥清除癌细胞的功能。
这一新发现的机制可能也是热量限制能防癌的原因。所以啊，保持饥饿感也是一件好事儿。
有大量的基础研究发现热量限制可以抑制肿瘤的生长。
还有一些研究将葡萄糖水平的变化，与肿瘤细胞中p53蛋白的水平和活性联系了起来。例如，葡萄糖限制会导致p53的水平升高和激活[2,3]。
从p53激活的角度来说，第15和20位丝氨酸被磷酸化之后，会维持p53的稳定性，进而导致细胞周期停滞，肿瘤生长停止[4]。这也是热量限制抑制肿瘤生长的原因之一。
不过，p53还有一个更强劲的抗癌功能，那就是诱导细胞凋亡。激活这一功能，需要磷酸化p53的第46位丝氨酸。然而，目前还不清楚葡萄糖及其糖酵解代谢产物，是否可以激活p53的这一功能。
林圣彩团队首先证实，5mM以下浓度的葡萄糖确实会导致p53第46位丝氨酸的磷酸化特异性增加。
既然如此，那究竟是葡萄糖自身，还是其代谢产物影响了p53第46位丝氨酸的磷酸化呢？
他们围绕糖酵解通路展开了地毯式排查，最后确定不是葡萄糖，而是其代谢产物3-磷酸甘油酸（3-PGA）在调节p53第46位丝氨酸的磷酸化。
接下来的问题是：究竟是谁通过3-PGA感知到了血糖的变化，最终调节了p53第46位丝氨酸的磷酸化。
三磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）从免疫共沉淀实验中脱颖而出。后续实验证实，PHGDH不仅能与3-PGA结合，而且还能与p53蛋白发生直接的相互作用。
更重要的是，低葡萄糖水平会增强PHGDH与p53的相互作用，而加入3-PGA后，PHGDH与p53的相互作用就会被抑制。
不过，需要注意的是，PHGDH作为一种酶，具有催化活性，是催化3-PGA合成丝氨酸的关键酶。因此，要搞清楚究竟是PHGDH的结合能力，还是它的催化能力在影响p53的磷酸化。
于是，林圣彩团队构建了PHGDH的多种突变体，有的只具有结合能力而失去催化能力，有的则完全失去结合能力。实验结果显示，作为3-PGA的直接感受器，PHGDH将低葡萄糖信号传递给p53只需要其结合能力，而与催化活性无关。
这一发现与之前的认知相反。之前有研究认为，PHGDH通过其催化作用，促进丝氨酸的合成，进而促进肿瘤的生长[5,6]。而这个研究发现，PHGDH的结合功能可以通过p53调节肿瘤的生长。
随着认知被刷新而来的，是PHGDH与3-PGA的结合究竟如何影响了p53第46位丝氨酸的磷酸化。
就在此时，林圣彩团队的注意力落在了20年前的一个研究上。
2004年，他们发现，紫外线诱导的DNA损伤，会导致乙酰转移酶TIP60和激酶HIPK2结合到支架蛋白AXIN上，它们仨再与p53结合，形成一个复合物（AXIN-TIP60-HIPK2-p53），由HIPK2完成对p53第46位丝氨酸的磷酸化[7]。
那么，由PHGDH感知葡萄糖变化引起的p53磷酸化，会在此处与紫外损伤引起的p53磷酸化汇合么？
实验数据表明，二者确实汇合了。
在低葡萄糖水平下，细胞中的TIP60、HIPK2和AXIN水平都上升了。无论是破坏AXIN还是HIPK2，低葡萄糖水平都不能提高p53第46位丝氨酸的磷酸化水平。
在后续的研究中，林圣彩团队很快就发现，PHGDH与3-PGA的结合会阻止PHGDH与AXIN的结合，进而抑制了AXIN-TIP60-HIPK2-p53的形成，阻止p53第46位丝氨酸被磷酸化；而在葡萄糖水平较低的情况下，则相反。
至此，葡萄糖水平调节p53第46位丝氨酸的磷酸化水平，进而影响其调节细胞凋亡的机制就搞清楚了。
在研究的最后，林圣彩团队在肝癌小鼠模型中验证了上述机制的存在。值得一提的是，在肝癌患者的肿瘤组织中，也可以观察到3-PGA与p53第46位丝氨酸磷酸化水平之间的负相关性。
总的来说，林圣彩团队的这个研究表明，生理性低血糖可自主启动PHGDH-AXIN-TIP60-HIPK2-p53复合体的形成，导致p53第46位丝氨酸磷酸化水平增加，进而诱发细胞凋亡。
值得注意的是，已经有研究发现高血糖与肝癌发生有关[8]，而热量限制饮食可以降低肝癌的发生风险[9]。这个发现在一定程度上也解释了这些现象。
来源：奇点网
一说起饿死癌细胞，大家脑子里可能都有个被饿得气息奄奄的癌细胞形象。
然而，实际上，对于癌细胞如何感知到葡萄糖水平降低，然后死亡，目前仍知之甚少。
今天，由厦门大学生命科学学院林圣彩领衔的研究团队，在著名期刊《细胞研究》发表了一项重要研究成果，首次揭示了细胞感知葡萄糖变化，进而影响细胞命运的分子机制[1]。
他们的研究发现，低水平的葡萄糖会导致糖酵解产生的3-磷酸甘油酸（3-PGA）减少，进而促进三磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）与p53蛋白等分子结合，导致p53蛋白的第46位氨基酸被磷酸化，使p53获得促进细胞凋亡的功能，最终导致癌细胞的凋亡。
简单来说，PHGDH通过识别3-PGA水平的变化，感知到了葡萄糖水平的变化，进而将信号传递给p53蛋白，决定癌细胞的生死。他们还认为，这个研究发现的新机制，可能在癌症发生的早期等时间段，发挥清除癌细胞的功能。
这一新发现的机制可能也是热量限制能防癌的原因。所以啊，保持饥饿感也是一件好事儿。
有大量的基础研究发现热量限制可以抑制肿瘤的生长。
还有一些研究将葡萄糖水平的变化，与肿瘤细胞中p53蛋白的水平和活性联系了起来。例如，葡萄糖限制会导致p53的水平升高和激活[2,3]。
从p53激活的角度来说，第15和20位丝氨酸被磷酸化之后，会维持p53的稳定性，进而导致细胞周期停滞，肿瘤生长停止[4]。这也是热量限制抑制肿瘤生长的原因之一。
不过，p53还有一个更强劲的抗癌功能，那就是诱导细胞凋亡。激活这一功能，需要磷酸化p53的第46位丝氨酸。然而，目前还不清楚葡萄糖及其糖酵解代谢产物，是否可以激活p53的这一功能。
林圣彩团队首先证实，5mM以下浓度的葡萄糖确实会导致p53第46位丝氨酸的磷酸化特异性增加。
既然如此，那究竟是葡萄糖自身，还是其代谢产物影响了p53第46位丝氨酸的磷酸化呢？
他们围绕糖酵解通路展开了地毯式排查，最后确定不是葡萄糖，而是其代谢产物3-磷酸甘油酸（3-PGA）在调节p53第46位丝氨酸的磷酸化。
接下来的问题是：究竟是谁通过3-PGA感知到了血糖的变化，最终调节了p53第46位丝氨酸的磷酸化。
三磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）从免疫共沉淀实验中脱颖而出。后续实验证实，PHGDH不仅能与3-PGA结合，而且还能与p53蛋白发生直接的相互作用。
更重要的是，低葡萄糖水平会增强PHGDH与p53的相互作用，而加入3-PGA后，PHGDH与p53的相互作用就会被抑制。
不过，需要注意的是，PHGDH作为一种酶，具有催化活性，是催化3-PGA合成丝氨酸的关键酶。因此，要搞清楚究竟是PHGDH的结合能力，还是它的催化能力在影响p53的磷酸化。
于是，林圣彩团队构建了PHGDH的多种突变体，有的只具有结合能力而失去催化能力，有的则完全失去结合能力。实验结果显示，作为3-PGA的直接感受器，PHGDH将低葡萄糖信号传递给p53只需要其结合能力，而与催化活性无关。
这一发现与之前的认知相反。之前有研究认为，PHGDH通过其催化作用，促进丝氨酸的合成，进而促进肿瘤的生长[5,6]。而这个研究发现，PHGDH的结合功能可以通过p53调节肿瘤的生长。
随着认知被刷新而来的，是PHGDH与3-PGA的结合究竟如何影响了p53第46位丝氨酸的磷酸化。
就在此时，林圣彩团队的注意力落在了20年前的一个研究上。
2004年，他们发现，紫外线诱导的DNA损伤，会导致乙酰转移酶TIP60和激酶HIPK2结合到支架蛋白AXIN上，它们仨再与p53结合，形成一个复合物（AXIN-TIP60-HIPK2-p53），由HIPK2完成对p53第46位丝氨酸的磷酸化[7]。
那么，由PHGDH感知葡萄糖变化引起的p53磷酸化，会在此处与紫外损伤引起的p53磷酸化汇合么？
实验数据表明，二者确实汇合了。
在低葡萄糖水平下，细胞中的TIP60、HIPK2和AXIN水平都上升了。无论是破坏AXIN还是HIPK2，低葡萄糖水平都不能提高p53第46位丝氨酸的磷酸化水平。
在后续的研究中，林圣彩团队很快就发现，PHGDH与3-PGA的结合会阻止PHGDH与AXIN的结合，进而抑制了AXIN-TIP60-HIPK2-p53的形成，阻止p53第46位丝氨酸被磷酸化；而在葡萄糖水平较低的情况下，则相反。
至此，葡萄糖水平调节p53第46位丝氨酸的磷酸化水平，进而影响其调节细胞凋亡的机制就搞清楚了。
在研究的最后，林圣彩团队在肝癌小鼠模型中验证了上述机制的存在。值得一提的是，在肝癌患者的肿瘤组织中，也可以观察到3-PGA与p53第46位丝氨酸磷酸化水平之间的负相关性。
总的来说，林圣彩团队的这个研究表明，生理性低血糖可自主启动PHGDH-AXIN-TIP60-HIPK2-p53复合体的形成，导致p53第46位丝氨酸磷酸化水平增加，进而诱发细胞凋亡。
值得注意的是，已经有研究发现高血糖与肝癌发生有关[8]，而热量限制饮食可以降低肝癌的发生风险[9]。这个发现在一定程度上也解释了这些现象。
来源：奇点网
【研究发现，老年人的杀伤性 T 细胞会被次优版本所取代，导致免疫力差】
杀伤性 T 细胞（又称 CD8+ 或细胞毒性 T 细胞）拥有特殊的分子武器，能直接攻击和摧毁被病毒等外来入侵者感染的其他细胞。因此，它们在免疫系统中发挥着至关重要的作用。
有关杀伤性T细胞作用的研究很多，但对它们如何在整个生命周期中进化和发挥作用却知之甚少。现在，在由彼得-多尔蒂感染与免疫研究所（Peter Doherty Institute for Infection and Immunity）和新南威尔士大学悉尼分校（University of New South Wales Sydney）领导的一项研究中，研究人员对新生儿、学龄儿童、成年人和 60 岁及以上成年人体内杀伤性 T 细胞的差异进行了研究，以了解年龄如何影响我们对流感病毒的免疫力。
该研究的第一作者卡罗琳-范德桑特（Carolien van de Sandt）说："根据以往的研究，我们预计老年人的杀伤性T细胞会因为疲惫或'沉睡'而变得不那么有效。然而，出乎我们意料的是，我们在儿童和成人身上检测到的非常有效的杀伤性 T 细胞在老年人身上似乎真的消失了，取而代之的是次优细胞。这几乎就好比你用菜刀取代了罗马士兵的宝剑，他们可以学会如何使用它，但它永远不会像宝剑那样高效。"
研究人员发现，总杀伤性 T 细胞的数量在新生儿中最低，在儿童中增加，在成年期达到顶峰。而流感病毒特异性杀伤T细胞在新生儿和儿童中最少，在成人中达到高峰，在老年人中减少。
他们对按年龄分类的细胞进行了基因表达分析，发现新生儿和儿童的流感特异性杀伤 T 细胞在基因上与老年人相似。但是，与维持免疫控制、抗炎细胞因子和控制T细胞分化有关的标记物在成人流感特异性T细胞中高度表达，在儿童和老年人中不太明显，而在新生儿中则不存在。
研究人员说，他们的这一世界首次发现极大地促进了我们对免疫力如何随生命周期变化的理解，并有可能推动疫苗的开发。
"我们的研究结果表明，如果我们想通过接种疫苗来增强杀伤性T细胞，那么接种疫苗的时机可能对维持这些最佳杀伤性T细胞直至老年起着至关重要的作用，"该研究的通讯作者凯瑟琳-凯齐耶斯卡（Katherine Kedzierska）说。"这项研究是老年免疫研究的一个转折点。它具有深远的意义，为开发更好的疫苗和针对不同年龄组的疗法提供了新的可能性。"
这项研究发表在《自然-免疫学》杂志上。
杀伤性 T 细胞（又称 CD8+ 或细胞毒性 T 细胞）拥有特殊的分子武器，能直接攻击和摧毁被病毒等外来入侵者感染的其他细胞。因此，它们在免疫系统中发挥着至关重要的作用。
有关杀伤性T细胞作用的研究很多，但对它们如何在整个生命周期中进化和发挥作用却知之甚少。现在，在由彼得-多尔蒂感染与免疫研究所（Peter Doherty Institute for Infection and Immunity）和新南威尔士大学悉尼分校（University of New South Wales Sydney）领导的一项研究中，研究人员对新生儿、学龄儿童、成年人和 60 岁及以上成年人体内杀伤性 T 细胞的差异进行了研究，以了解年龄如何影响我们对流感病毒的免疫力。
该研究的第一作者卡罗琳-范德桑特（Carolien van de Sandt）说："根据以往的研究，我们预计老年人的杀伤性T细胞会因为疲惫或'沉睡'而变得不那么有效。然而，出乎我们意料的是，我们在儿童和成人身上检测到的非常有效的杀伤性 T 细胞在老年人身上似乎真的消失了，取而代之的是次优细胞。这几乎就好比你用菜刀取代了罗马士兵的宝剑，他们可以学会如何使用它，但它永远不会像宝剑那样高效。"
研究人员发现，总杀伤性 T 细胞的数量在新生儿中最低，在儿童中增加，在成年期达到顶峰。而流感病毒特异性杀伤T细胞在新生儿和儿童中最少，在成人中达到高峰，在老年人中减少。
他们对按年龄分类的细胞进行了基因表达分析，发现新生儿和儿童的流感特异性杀伤 T 细胞在基因上与老年人相似。但是，与维持免疫控制、抗炎细胞因子和控制T细胞分化有关的标记物在成人流感特异性T细胞中高度表达，在儿童和老年人中不太明显，而在新生儿中则不存在。
研究人员说，他们的这一世界首次发现极大地促进了我们对免疫力如何随生命周期变化的理解，并有可能推动疫苗的开发。
"我们的研究结果表明，如果我们想通过接种疫苗来增强杀伤性T细胞，那么接种疫苗的时机可能对维持这些最佳杀伤性T细胞直至老年起着至关重要的作用，"该研究的通讯作者凯瑟琳-凯齐耶斯卡（Katherine Kedzierska）说。"这项研究是老年免疫研究的一个转折点。它具有深远的意义，为开发更好的疫苗和针对不同年龄组的疗法提供了新的可能性。"
这项研究发表在《自然-免疫学》杂志上。
#安士微后生元#
世界三大权威杂志之一——Cell子刊最新报道：后生元或可助力癌症免疫治疗
过去十年，微生物与癌症之间的联系，已经得到充分的证实。
有大量研究表明，微生物被证明在恶性疾病的发病机制和病程中发挥着作用。
此次研究表明：
1、 微生物群通过其代谢输出（后生元）改善癌症免疫治疗
2、 后生元诱导（人类白细胞抗原）HLA上调并增强T细胞对癌细胞的识别
3、 与后生元联合治疗可控制小鼠模型中的肿瘤生长
4、 NLRC5蛋白分子是生后介导的HLA I类表达上调的关键参与者
世界三大权威杂志之一——Cell子刊最新报道：后生元或可助力癌症免疫治疗
过去十年，微生物与癌症之间的联系，已经得到充分的证实。
有大量研究表明，微生物被证明在恶性疾病的发病机制和病程中发挥着作用。
此次研究表明：
1、 微生物群通过其代谢输出（后生元）改善癌症免疫治疗
2、 后生元诱导（人类白细胞抗原）HLA上调并增强T细胞对癌细胞的识别
3、 与后生元联合治疗可控制小鼠模型中的肿瘤生长
4、 NLRC5蛋白分子是生后介导的HLA I类表达上调的关键参与者
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