《无匮能源装置这柄【上方宝剑】杀鸡儆猴地再次宰落一批人！》
以下是米龙创造用于震慑当今科学界所有无脑之人试图反驳无匮能源装置的【一柄宰妖除魔的上方宝剑】，本发明人将其公开悬挂在此处、仅仅是为了警示后来的阅读者们、务必睿智思考然后再行有理依据的反驳。同时，也请大家谅解我这位、被本国科学界因“面子”无视而压郁了整整二十年时间的民间科学爱好者和科学研究者，故而，我说话的语气或许欠缺了十多年前那份应有的客套——
如此愚蠢之人，好意思在这里满口喷粪！
（1）请问：两百年前有大功率可控硅晶闸管的问世吗？
（2）请问：两百年前有变频电动机的问世吗？
（3）请问：两百年前哪本书里明确提出过利用特殊“静摩擦阻力”G储积启动力F1？利用重力飞轮“惯性力”M储积启动力F2？
（4）请问：两百年前哪来预置在飞轮主轴上的变频电动机，并令其达至“变相性省功”的目的？
（5）请问：二百年前哪本书中明确提到过：LC振荡电路能够帮助人类的耗能机械做足运动距离功？
……
瞧瞧吧，你们这群草包憨蛋，又哪里会懂得：被启动力F1一次性克服了的特殊“静摩擦阻力”G储积到的做功电流A，再加上预置在飞轮主轴上的LC脉冲变频电动机“变相性省功”，无疑能达至“以功换力”的目的？？？
话音刚落，还真就来了一位愿意祭刀的呆鱼 ：
【静静v微笑 回复 米龙创造】：
哈哈，楼主每年都会来吧里探个头，拿出来的还是老一套。
关于你在13楼提出的5个问题，后三个的答案我回答你，两百年前可能没有，现在也一定没有。
阻力做功，多是以内能或者热量散发到环境中去了，不仅难收集，效率还特别低。
你的东西要是真的成立，直接拿实物来就行，也省得你每年都搞那么多图片和文字了，这才是无用功。
【米龙创造 回复 静静v微笑】：
我先来帮你分析一下、你自认为回答得了的后三个问题中的第一个问题——
对于智商太低的人米龙创造是允许提出疑问的，但决不能打肿脸充胖子地回答问题。你只要把（图六）和（图七）看清楚、想明白就会知道两者之间是一种等量替换性的关系。
然而，你否定不了（图六）中、被启动力F1克服了的重物负载“静摩擦阻力”G【不需要】（以同样强大之力）重复性再次克服的事实。否则，重力飞轮就储积不起启动力F2形成惯性力M！
如果（图六）中的重力负载“静摩擦阻力”G替换成一台全程拥有闭合通路、“发电就用电”的一台大功率低频发电机产生出的特殊“静摩擦阻力”G，那么，它不仅拥有可等量替换的阻力G，最最关键的是（图七）比（图六）多出了“设定性的做功电流”，而这种电流是可以进行“功率等量替换”应用的！
这种阻力式的“设定电流做功功率”，无疑远远大于个每周期及时补充给重力飞轮“最高那一个转速周期”维持平稳运转的“相对高频小电动力”+N的做功功率！
一个严重缺乏思维能力的人，当你真实面对这样的现象时，你看得到吗？你懂得起吗？？？
接下来，我再来帮你分析一下、你自认为回答得了的后三个问题中的第二个问题——
你的智商实在不敢恭维！
因为，把变频电动机放置在高速运转飞轮主轴之外或放置主轴之上、为重力飞轮及时补充“相对高频小电动力”+N的浅显文字你都理解不了，为什么还要不知羞地说自己能够回答这种问题呢？
请结合相关图解再去好好读读以下文字内容吧：
（6）实验证明：“力”是可以省的，“功”却绝对不能省！
然而，本发明人提到的“变相性省功”，并非是指机械静止性地不做运动功，而是指：被提前设置在高速运转飞轮主轴上的那台变频电动机，它是借助重力飞轮“前期获得的机械外力”储积到的惯性力M和高转速运动功S，巧妙实现了与飞轮同轴同速同频运转的做功状态。故而，这就不需要变频电动机自身提供小力矩的“高频力”、而无**服巨大阻力地去达至这个不可能达至的运转速度。
所以，我们有理由将设置在飞轮主轴上的那台变频电动机、它那种“借力”式的高速运转状态及运动过程，理解为变频电动机的“变相性省功”。
因为，道理很简单：只有达至“变相性省功”的变频电动机，它才能够随时随地地、轻松为“物质激活能量装置”及其【电源性电流功率放大装置】上的重力飞轮，以M-N+N=M>G>N的做功状态提供出“相对高频小电动力”+N补充。
那么，这是否意味着只有将变频电动机设置在高速运转的飞轮主轴上才能“变相性省功”？
请回答“对”或“不对”？
答：对！
最后，我再来帮你分析一下、你自认为回答得了的后三个问题中的第三个问题——
关于你否定的最后一个问题，对你而言实在太艰难。因为，你对基本电学知识和“功”的概念实在太无知！
事实证明：“功”是力对距离的累积。所以，我们在设计齿轮变速箱时，考虑的一定是小齿轮X次带大齿轮的“增时”增距离，还是大齿轮X次带小齿轮的“减时”减距离。
与之同理：调制LC振荡电路振荡频率的大小，也就是“增时”增距离和“减时”减距离。
尽管输入LC的微小电流，并不能以振荡之后获得的微小脉冲信号电流去直接带动变频电动机运转做功，但它却能利用自己【做足了变频振荡功】的状态，借助大功率可控硅晶闸管有效切分桥式电路中的电流，令其形成脉冲做功电流而带动变频电动机做功运转。
被LC振荡电路调制出的微小信号电流，它既可以象（图八）那样、切分的是外源性桥式直流电流；也可以象（图九）那样、切分的是可无限循环回馈的自储性桥式直流电流。
面对如此详尽的解析，凡是正常人都应该能够理解了吧？？？
朋友，千万不要说米龙创造还是在老生长谈，这可是广东省科学技术厅【招集业内专家】作出过【已鉴定，待完善】批复的重大科学发明噢～
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（5）请问：二百年前哪本书中明确提到过：LC振荡电路能够帮助人类的耗能机械做足运动距离功？
……
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如果（图六）中的重力负载“静摩擦阻力”G替换成一台全程拥有闭合通路、“发电就用电”的一台大功率低频发电机产生出的特殊“静摩擦阻力”G，那么，它不仅拥有可等量替换的阻力G，最最关键的是（图七）比（图六）多出了“设定性的做功电流”，而这种电流是可以进行“功率等量替换”应用的！
这种阻力式的“设定电流做功功率”，无疑远远大于个每周期及时补充给重力飞轮“最高那一个转速周期”维持平稳运转的“相对高频小电动力”+N的做功功率！
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因为，道理很简单：只有达至“变相性省功”的变频电动机，它才能够随时随地地、轻松为“物质激活能量装置”及其【电源性电流功率放大装置】上的重力飞轮，以M-N+N=M>G>N的做功状态提供出“相对高频小电动力”+N补充。
那么，这是否意味着只有将变频电动机设置在高速运转的飞轮主轴上才能“变相性省功”？
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与之同理：调制LC振荡电路振荡频率的大小，也就是“增时”增距离和“减时”减距离。
尽管输入LC的微小电流，并不能以振荡之后获得的微小脉冲信号电流去直接带动变频电动机运转做功，但它却能利用自己【做足了变频振荡功】的状态，借助大功率可控硅晶闸管有效切分桥式电路中的电流，令其形成脉冲做功电流而带动变频电动机做功运转。
被LC振荡电路调制出的微小信号电流，它既可以象（图八）那样、切分的是外源性桥式直流电流；也可以象（图九）那样、切分的是可无限循环回馈的自储性桥式直流电流。
面对如此详尽的解析，凡是正常人都应该能够理解了吧？？？
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【炎症因子IL-6让潜藏的“罕见病”无处遁形 | 资讯】
自1997年科学家与自身炎症性疾病的斗争正式拉开序幕，20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。浙江大学生命科学研究院周青团队的最新研究，有望为此类疾病的临床诊治提供更加精准的方案。
从出生起大部分时间在医院度过、每周总有几天要发烧……由于基因突变使其编码蛋白发生改变，导致固有免疫功能失调而引起全身性炎症，加之其遗传性特点，不少幼小生命降生后不久，就不得不忍受自身炎症性疾病的折磨。
早在20世纪初，作为自身炎症性疾病的一种，家族性地中海热(FMF)就已见诸报端，直至1997年科学家发现其致病基因——地中海热基因MEFV，人类与自身炎症性疾病的斗争才正式拉开序幕。20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。
近日，浙江大学生命科学研究院研究员周青实验团队在国际顶级期刊《自然》在线刊登的学术文章中表示，通过对一位自身炎症性疾病患儿发病分子机制的解析，他们首次发现，人类受体相互作用蛋白激酶(RIPK1)变异可以导致自身炎症性疾病，并为该患儿找到了致病机制，有望为此类自身炎症性疾病的临床诊治提供更加精准的治疗方案。
从患者体内发现基因突变位点
“很多自身炎症性疾病是一类单基因的遗传病，已有约40种致病基因被发现，除了周期性、反复性发烧外，还伴随皮疹、关节炎等症状。”周青向科技日报记者解释道，国内也有很多不明原因的发烧病例，一般被认为是感染引起的，很少与遗传病联系起来，所以在治疗上以抗生素类药物为主，却并无疗效。
据了解，由于自身炎症性疾病症状涉及多系统，多种表现并不特异，患者常常因为不明原因发热、皮疹或者关节炎等症状往返于感染科、皮肤科、免疫科、血液科等科室，更由于对该病症的诊断手段缺乏，临床医生认识不足，许多患者长期被误诊或者漏诊。
“我们去年收治的一位小患者，在没有感染的情况下，反复周期性发烧，接受了全外显子测序检测后仍然无法确诊病因，传统的治疗方法效果一直不理想。”复旦大学附属儿科医院王晓川主任告诉记者，他们推测孩子很可能患有自身炎症性疾病，而且发生了一个尚未被发现和阐明的新基因突变。在征得监护人同意后，医院将患儿的基因组数据交由周青实验室团队重新解析。
实验团队发现，该患儿体内的RIPK1基因发生了突变，导致其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点上发生氨基酸变化，使得RIPK1无法被正常切割，这种改变破坏了RIPK1正常的激活模式，使其活性增加，在某种程度上促进了细胞的凋亡和程序性坏死。
“RIPK1蛋白是调控细胞凋亡、细胞程序性坏死以及炎症信号通路的关键分子，参与胚胎发育、造血系统发育以及免疫稳态维持等多种重要生物学过程，由于细胞的‘生死’平衡被打破，患儿体内炎症因子水平异常升高，并自发产生发烧等炎症表型。”周青表示，团队还发现患儿不同种类的细胞对相同的RIPK1突变有不同的应对措施，提示人体的不同组织和细胞在相同基因型下可以表现出截然不同的表型，这一发现丰富了人类RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。
“易容”逃脱的RIPK1引发细胞死亡
此前，国际权威学术期刊曾报道过小鼠RIPK1突变会导致胚胎期死亡、小鼠RIPK1蛋白的切割对抑制细胞凋亡和坏死起重要作用。对于人类RIPK1切割位点发生变异对控制细胞程序性死亡的重要信号通路和人类健康的影响还未有报道。
“在正常情况下，这种蛋白会被切割，不会引起炎症反应;而无法被正常切割的RIPK1蛋白会引起自身激酶活性的提高，进而导致其介导的细胞凋亡、细胞程序性坏死增加，引起炎症因子的释放，导致炎症反应。”周青介绍道，正如打蛇打七寸，要切割RIPK1蛋白这根“导火线”也必须精准到切割位点。“人体RIPK1蛋白中间结构中有一个名为蛋白酶Caspase-8的切割位点，RIPK1就是在这个关键的‘点’被切割成为两个短片段，不再具有激酶活性。”
据介绍，人体正常情况下，全长的和切割的RIPK1并存，不会发生健康问题。在RIPK1发生突变的病人体内，全长的RIPK1蛋白比例提高，切割的RIPK1减少了。在对致病机制的研究中，科研人员发现患者体内的RIPK1蛋白在这个位点发生了氨基酸突变，使得原本应该被切割的它“毫发无损”，仍然处于全长蛋白状态，就像做了个整容术，“切割机”认不出来也就无从下手。
“这种新型自身炎症性疾病的发病机制是一个恶性循环。”周青说，由于发生基因突变导致RIPK1蛋白无法被蛋白酶精准定位切割，这样一来，它就持续处于激活的状态，导致更多细胞的凋亡和坏死，细胞的凋亡与坏死可激活炎症因子的释放，增加的炎症因子又进一步促进了细胞的死亡。
科研人员在对该患儿的血清和外周血单核细胞研究中，均发现了较高水平的炎症因子。“IL-6、TNF这些炎症因子含量都超级高，特别是病人发烧的时候。”同样在老鼠细胞中也发现，携带有RIPK1该位点突变的小鼠细胞对刺激更敏感，会释放更高水平的炎症因子，同时更趋向于细胞死亡。
“我们还得到了加拿大一个患有相似疾病表型的家系：一位35岁的妇女和她三个儿子患有不明原因的反复发烧，伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。全外显子测序数据的分析结果显示，该家系的RIPK1基因也携带有相同位点的突变。”周青说，团队对两个家系基因组的数据分析和功能实验结果，都证明了RIPK1因为该位点的获得功能性突变导致了疾病。
让潜藏的“罕见病”无处遁形
在这项研究中，科研人员发现炎症因子IL-6在病人体内大量表达及其引发机制，于是在临床中建议使用针对IL-6受体的抑制剂。事实上，对于治疗自身炎症疾病针对不同的炎症反应通路，已经研发出多种不同的生物抑制剂。
“如果能够确定是哪种炎症因子或者哪条炎症信号通路引起的疾病，意味着能够对症下药。”周青介绍道，团队研究进一步发现，皮肤成纤维细胞内，RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下调，细胞内的还原性谷胱甘肽(GSH)含量高，活性氧(ROS)含量低，这些变化部分解释了细胞对不同死亡形式的抵抗。这一现象提示，为应对RIPK1变异导致的对多种刺激的高敏感性，患儿成纤维细胞发展出多种补偿机制来维持机体稳态。
“现有的情况是，在正式治疗前，临床对自身炎症性疾病的整体认识和诊断水平还有待提升。”王晓川说，自身炎症性疾病虽因其遗传性难以根治，但找到致病机理对症下药后，患者通过定期用药也能正常工作、生活。
“当前，学界正加强对自身炎症性疾病致病机理的探索，本次研究是首次发现细胞坏死、细胞凋亡会引起自身炎症性疾病，后续有望从更多临床案例中推导出其他因细胞凋亡引发该病症的致病基因，完善致病基因的家族谱系。”周青表示。
自身炎症性疾病虽被称为罕见病，但其实也有相对庞大的群体。周青介绍说，自己之前做的另一项腔隙性卒中和结节性多动脉炎(DADA2)病例研究，刚开始只有9个病人，但是论文发表后，全世界又相继发现四百多病例。“按照其基因致病突变位点在中国人群的频率推算，可能有将近几十万病人。”
“面对庞大的病人群体，探究人类遗传病致病基因和解析致病机理的科研任务重大而紧急。”周青表示，在层出不穷的“基因奥秘”面前，不仅需要有顶尖的技术支持，更需要社会多方面的联合力量，共同推动科研和临床的发展，造福更多被自身炎症性疾病折磨的病人。
来源：科技日报
自1997年科学家与自身炎症性疾病的斗争正式拉开序幕，20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。浙江大学生命科学研究院周青团队的最新研究，有望为此类疾病的临床诊治提供更加精准的方案。
从出生起大部分时间在医院度过、每周总有几天要发烧……由于基因突变使其编码蛋白发生改变，导致固有免疫功能失调而引起全身性炎症，加之其遗传性特点，不少幼小生命降生后不久，就不得不忍受自身炎症性疾病的折磨。
早在20世纪初，作为自身炎症性疾病的一种，家族性地中海热(FMF)就已见诸报端，直至1997年科学家发现其致病基因——地中海热基因MEFV，人类与自身炎症性疾病的斗争才正式拉开序幕。20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。
近日，浙江大学生命科学研究院研究员周青实验团队在国际顶级期刊《自然》在线刊登的学术文章中表示，通过对一位自身炎症性疾病患儿发病分子机制的解析，他们首次发现，人类受体相互作用蛋白激酶(RIPK1)变异可以导致自身炎症性疾病，并为该患儿找到了致病机制，有望为此类自身炎症性疾病的临床诊治提供更加精准的治疗方案。
从患者体内发现基因突变位点
“很多自身炎症性疾病是一类单基因的遗传病，已有约40种致病基因被发现，除了周期性、反复性发烧外，还伴随皮疹、关节炎等症状。”周青向科技日报记者解释道，国内也有很多不明原因的发烧病例，一般被认为是感染引起的，很少与遗传病联系起来，所以在治疗上以抗生素类药物为主，却并无疗效。
据了解，由于自身炎症性疾病症状涉及多系统，多种表现并不特异，患者常常因为不明原因发热、皮疹或者关节炎等症状往返于感染科、皮肤科、免疫科、血液科等科室，更由于对该病症的诊断手段缺乏，临床医生认识不足，许多患者长期被误诊或者漏诊。
“我们去年收治的一位小患者，在没有感染的情况下，反复周期性发烧，接受了全外显子测序检测后仍然无法确诊病因，传统的治疗方法效果一直不理想。”复旦大学附属儿科医院王晓川主任告诉记者，他们推测孩子很可能患有自身炎症性疾病，而且发生了一个尚未被发现和阐明的新基因突变。在征得监护人同意后，医院将患儿的基因组数据交由周青实验室团队重新解析。
实验团队发现，该患儿体内的RIPK1基因发生了突变，导致其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点上发生氨基酸变化，使得RIPK1无法被正常切割，这种改变破坏了RIPK1正常的激活模式，使其活性增加，在某种程度上促进了细胞的凋亡和程序性坏死。
“RIPK1蛋白是调控细胞凋亡、细胞程序性坏死以及炎症信号通路的关键分子，参与胚胎发育、造血系统发育以及免疫稳态维持等多种重要生物学过程，由于细胞的‘生死’平衡被打破，患儿体内炎症因子水平异常升高，并自发产生发烧等炎症表型。”周青表示，团队还发现患儿不同种类的细胞对相同的RIPK1突变有不同的应对措施，提示人体的不同组织和细胞在相同基因型下可以表现出截然不同的表型，这一发现丰富了人类RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。
“易容”逃脱的RIPK1引发细胞死亡
此前，国际权威学术期刊曾报道过小鼠RIPK1突变会导致胚胎期死亡、小鼠RIPK1蛋白的切割对抑制细胞凋亡和坏死起重要作用。对于人类RIPK1切割位点发生变异对控制细胞程序性死亡的重要信号通路和人类健康的影响还未有报道。
“在正常情况下，这种蛋白会被切割，不会引起炎症反应;而无法被正常切割的RIPK1蛋白会引起自身激酶活性的提高，进而导致其介导的细胞凋亡、细胞程序性坏死增加，引起炎症因子的释放，导致炎症反应。”周青介绍道，正如打蛇打七寸，要切割RIPK1蛋白这根“导火线”也必须精准到切割位点。“人体RIPK1蛋白中间结构中有一个名为蛋白酶Caspase-8的切割位点，RIPK1就是在这个关键的‘点’被切割成为两个短片段，不再具有激酶活性。”
据介绍，人体正常情况下，全长的和切割的RIPK1并存，不会发生健康问题。在RIPK1发生突变的病人体内，全长的RIPK1蛋白比例提高，切割的RIPK1减少了。在对致病机制的研究中，科研人员发现患者体内的RIPK1蛋白在这个位点发生了氨基酸突变，使得原本应该被切割的它“毫发无损”，仍然处于全长蛋白状态，就像做了个整容术，“切割机”认不出来也就无从下手。
“这种新型自身炎症性疾病的发病机制是一个恶性循环。”周青说，由于发生基因突变导致RIPK1蛋白无法被蛋白酶精准定位切割，这样一来，它就持续处于激活的状态，导致更多细胞的凋亡和坏死，细胞的凋亡与坏死可激活炎症因子的释放，增加的炎症因子又进一步促进了细胞的死亡。
科研人员在对该患儿的血清和外周血单核细胞研究中，均发现了较高水平的炎症因子。“IL-6、TNF这些炎症因子含量都超级高，特别是病人发烧的时候。”同样在老鼠细胞中也发现，携带有RIPK1该位点突变的小鼠细胞对刺激更敏感，会释放更高水平的炎症因子，同时更趋向于细胞死亡。
“我们还得到了加拿大一个患有相似疾病表型的家系：一位35岁的妇女和她三个儿子患有不明原因的反复发烧，伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。全外显子测序数据的分析结果显示，该家系的RIPK1基因也携带有相同位点的突变。”周青说，团队对两个家系基因组的数据分析和功能实验结果，都证明了RIPK1因为该位点的获得功能性突变导致了疾病。
让潜藏的“罕见病”无处遁形
在这项研究中，科研人员发现炎症因子IL-6在病人体内大量表达及其引发机制，于是在临床中建议使用针对IL-6受体的抑制剂。事实上，对于治疗自身炎症疾病针对不同的炎症反应通路，已经研发出多种不同的生物抑制剂。
“如果能够确定是哪种炎症因子或者哪条炎症信号通路引起的疾病，意味着能够对症下药。”周青介绍道，团队研究进一步发现，皮肤成纤维细胞内，RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下调，细胞内的还原性谷胱甘肽(GSH)含量高，活性氧(ROS)含量低，这些变化部分解释了细胞对不同死亡形式的抵抗。这一现象提示，为应对RIPK1变异导致的对多种刺激的高敏感性，患儿成纤维细胞发展出多种补偿机制来维持机体稳态。
“现有的情况是，在正式治疗前，临床对自身炎症性疾病的整体认识和诊断水平还有待提升。”王晓川说，自身炎症性疾病虽因其遗传性难以根治，但找到致病机理对症下药后，患者通过定期用药也能正常工作、生活。
“当前，学界正加强对自身炎症性疾病致病机理的探索，本次研究是首次发现细胞坏死、细胞凋亡会引起自身炎症性疾病，后续有望从更多临床案例中推导出其他因细胞凋亡引发该病症的致病基因，完善致病基因的家族谱系。”周青表示。
自身炎症性疾病虽被称为罕见病，但其实也有相对庞大的群体。周青介绍说，自己之前做的另一项腔隙性卒中和结节性多动脉炎(DADA2)病例研究，刚开始只有9个病人，但是论文发表后，全世界又相继发现四百多病例。“按照其基因致病突变位点在中国人群的频率推算，可能有将近几十万病人。”
“面对庞大的病人群体，探究人类遗传病致病基因和解析致病机理的科研任务重大而紧急。”周青表示，在层出不穷的“基因奥秘”面前，不仅需要有顶尖的技术支持，更需要社会多方面的联合力量，共同推动科研和临床的发展，造福更多被自身炎症性疾病折磨的病人。
来源：科技日报
@华阳佳园社区居民
今日健康小贴士
不明原因反复发烧 可能是基因突变在“捣乱”
自1997年科学家与自身炎症性疾病的斗争正式拉开序幕，20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。浙江大学生命科学研究院周青团队的最新研究，有望为此类疾病的临床诊治提供更加精准的方案。
从出生起大部分时间在医院度过、每周总有几天要发烧……由于基因突变使其编码蛋白发生改变，导致固有免疫功能失调而引起全身性炎症，加之其遗传性特点，不少幼小生命降生后不久，就不得不忍受自身炎症性疾病的折磨。
早在20世纪初，作为自身炎症性疾病的一种，家族性地中海热（FMF）就已见诸报端，直至1997年科学家发现其致病基因——地中海热基因MEFV，人类与自身炎症性疾病的斗争才正式拉开序幕。20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。
近日，浙江大学生命科学研究院研究员周青实验团队在国际顶级期刊《自然》在线刊登的学术文章中表示，通过对一位自身炎症性疾病患儿发病分子机制的解析，他们首次发现，人类受体相互作用蛋白激酶（RIPK1）变异可以导致自身炎症性疾病，并为该患儿找到了致病机制，有望为此类自身炎症性疾病的临床诊治提供更加精准的治疗方案。
从患者体内发现基因突变位点
“很多自身炎症性疾病是一类单基因的遗传病，已有约40种致病基因被发现，除了周期性、反复性发烧外，还伴随皮疹、关节炎等症状。”周青向科技日报记者解释道，国内也有很多不明原因的发烧病例，一般被认为是感染引起的，很少与遗传病联系起来，所以在治疗上以抗生素类药物为主，却并无疗效。
据了解，由于自身炎症性疾病症状涉及多系统，多种表现并不特异，患者常常因为不明原因发热、皮疹或者关节炎等症状往返于感染科、皮肤科、免疫科、血液科等科室，更由于对该病症的诊断手段缺乏，临床医生认识不足，许多患者长期被误诊或者漏诊。
“我们去年收治的一位小患者，在没有感染的情况下，反复周期性发烧，接受了全外显子测序检测后仍然无法确诊病因，传统的治疗方法效果一直不理想。”复旦大学附属儿科医院王晓川主任告诉记者，他们推测孩子很可能患有自身炎症性疾病，而且发生了一个尚未被发现和阐明的新基因突变。在征得监护人同意后，医院将患儿的基因组数据交由周青实验室团队重新解析。
实验团队发现，该患儿体内的RIPK1基因发生了突变，导致其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点上发生氨基酸变化，使得RIPK1无法被正常切割，这种改变破坏了RIPK1正常的激活模式，使其活性增加，在某种程度上促进了细胞的凋亡和程序性坏死。
“RIPK1蛋白是调控细胞凋亡、细胞程序性坏死以及炎症信号通路的关键分子，参与胚胎发育、造血系统发育以及免疫稳态维持等多种重要生物学过程，由于细胞的‘生死’平衡被打破，患儿体内炎症因子水平异常升高，并自发产生发烧等炎症表型。”周青表示，团队还发现患儿不同种类的细胞对相同的RIPK1突变有不同的应对措施，提示人体的不同组织和细胞在相同基因型下可以表现出截然不同的表型，这一发现丰富了人类RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。
“易容”逃脱的RIPK1引发细胞死亡
此前，国际权威学术期刊曾报道过小鼠RIPK1突变会导致胚胎期死亡、小鼠RIPK1蛋白的切割对抑制细胞凋亡和坏死起重要作用。对于人类RIPK1切割位点发生变异对控制细胞程序性死亡的重要信号通路和人类健康的影响还未有报道。
“在正常情况下，这种蛋白会被切割，不会引起炎症反应；而无法被正常切割的RIPK1蛋白会引起自身激酶活性的提高，进而导致其介导的细胞凋亡、细胞程序性坏死增加，引起炎症因子的释放，导致炎症反应。”周青介绍道，正如打蛇打七寸，要切割RIPK1蛋白这根“导火线”也必须精准到切割位点。“人体RIPK1蛋白中间结构中有一个名为蛋白酶Caspase-8的切割位点，RIPK1就是在这个关键的‘点’被切割成为两个短片段，不再具有激酶活性。”
据介绍，人体正常情况下，全长的和切割的RIPK1并存，不会发生健康问题。在RIPK1发生突变的病人体内，全长的RIPK1蛋白比例提高，切割的RIPK1减少了。在对致病机制的研究中，科研人员发现患者体内的RIPK1蛋白在这个位点发生了氨基酸突变，使得原本应该被切割的它“毫发无损”，仍然处于全长蛋白状态，就像做了个整容术，“切割机”认不出来也就无从下手。
“这种新型自身炎症性疾病的发病机制是一个恶性循环。”周青说，由于发生基因突变导致RIPK1蛋白无法被蛋白酶精准定位切割，这样一来，它就持续处于激活的状态，导致更多细胞的凋亡和坏死，细胞的凋亡与坏死可激活炎症因子的释放，增加的炎症因子又进一步促进了细胞的死亡。
科研人员在对该患儿的血清和外周血单核细胞研究中，均发现了较高水平的炎症因子。“IL-6、TNF这些炎症因子含量都超级高，特别是病人发烧的时候。”同样在老鼠细胞中也发现，携带有RIPK1该位点突变的小鼠细胞对刺激更敏感，会释放更高水平的炎症因子，同时更趋向于细胞死亡。
“我们还得到了加拿大一个患有相似疾病表型的家系：一位35岁的妇女和她三个儿子患有不明原因的反复发烧，伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。全外显子测序数据的分析结果显示，该家系的RIPK1基因也携带有相同位点的突变。”周青说，团队对两个家系基因组的数据分析和功能实验结果，都证明了RIPK1因为该位点的获得功能性突变导致了疾病。
让潜藏的“罕见病”无处遁形
在这项研究中，科研人员发现炎症因子IL-6在病人体内大量表达及其引发机制，于是在临床中建议使用针对IL-6受体的抑制剂。事实上，对于治疗自身炎症疾病针对不同的炎症反应通路，已经研发出多种不同的生物抑制剂。
“如果能够确定是哪种炎症因子或者哪条炎症信号通路引起的疾病，意味着能够对症下药。”周青介绍道，团队研究进一步发现，皮肤成纤维细胞内，RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下调，细胞内的还原性谷胱甘肽（GSH）含量高，活性氧（ROS）含量低，这些变化部分解释了细胞对不同死亡形式的抵抗。这一现象提示，为应对RIPK1变异导致的对多种刺激的高敏感性，患儿成纤维细胞发展出多种补偿机制来维持机体稳态。
“现有的情况是，在正式治疗前，临床对自身炎症性疾病的整体认识和诊断水平还有待提升。”王晓川说，自身炎症性疾病虽因其遗传性难以根治，但找到致病机理对症下药后，患者通过定期用药也能正常工作、生活。
“当前，学界正加强对自身炎症性疾病致病机理的探索，本次研究是首次发现细胞坏死、细胞凋亡会引起自身炎症性疾病，后续有望从更多临床案例中推导出其他因细胞凋亡引发该病症的致病基因，完善致病基因的家族谱系。”周青表示。
自身炎症性疾病虽被称为罕见病，但其实也有相对庞大的群体。周青介绍说，自己之前做的另一项腔隙性卒中和结节性多动脉炎（DADA2）病例研究，刚开始只有9个病人，但是论文发表后，全世界又相继发现四百多病例。“按照其基因致病突变位点在中国人群的频率推算，可能有将近几十万病人。”
“面对庞大的病人群体，探究人类遗传病致病基因和解析致病机理的科研任务重大而紧急。”周青表示，在层出不穷的“基因奥秘”面前，不仅需要有顶尖的技术支持，更需要社会多方面的联合力量，共同推动科研和临床的发展，造福更多被自身炎症性疾病折磨的病人。来源于科普中国。
今日健康小贴士
不明原因反复发烧 可能是基因突变在“捣乱”
自1997年科学家与自身炎症性疾病的斗争正式拉开序幕，20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。浙江大学生命科学研究院周青团队的最新研究，有望为此类疾病的临床诊治提供更加精准的方案。
从出生起大部分时间在医院度过、每周总有几天要发烧……由于基因突变使其编码蛋白发生改变，导致固有免疫功能失调而引起全身性炎症，加之其遗传性特点，不少幼小生命降生后不久，就不得不忍受自身炎症性疾病的折磨。
早在20世纪初，作为自身炎症性疾病的一种，家族性地中海热（FMF）就已见诸报端，直至1997年科学家发现其致病基因——地中海热基因MEFV，人类与自身炎症性疾病的斗争才正式拉开序幕。20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。
近日，浙江大学生命科学研究院研究员周青实验团队在国际顶级期刊《自然》在线刊登的学术文章中表示，通过对一位自身炎症性疾病患儿发病分子机制的解析，他们首次发现，人类受体相互作用蛋白激酶（RIPK1）变异可以导致自身炎症性疾病，并为该患儿找到了致病机制，有望为此类自身炎症性疾病的临床诊治提供更加精准的治疗方案。
从患者体内发现基因突变位点
“很多自身炎症性疾病是一类单基因的遗传病，已有约40种致病基因被发现，除了周期性、反复性发烧外，还伴随皮疹、关节炎等症状。”周青向科技日报记者解释道，国内也有很多不明原因的发烧病例，一般被认为是感染引起的，很少与遗传病联系起来，所以在治疗上以抗生素类药物为主，却并无疗效。
据了解，由于自身炎症性疾病症状涉及多系统，多种表现并不特异，患者常常因为不明原因发热、皮疹或者关节炎等症状往返于感染科、皮肤科、免疫科、血液科等科室，更由于对该病症的诊断手段缺乏，临床医生认识不足，许多患者长期被误诊或者漏诊。
“我们去年收治的一位小患者，在没有感染的情况下，反复周期性发烧，接受了全外显子测序检测后仍然无法确诊病因，传统的治疗方法效果一直不理想。”复旦大学附属儿科医院王晓川主任告诉记者，他们推测孩子很可能患有自身炎症性疾病，而且发生了一个尚未被发现和阐明的新基因突变。在征得监护人同意后，医院将患儿的基因组数据交由周青实验室团队重新解析。
实验团队发现，该患儿体内的RIPK1基因发生了突变，导致其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点上发生氨基酸变化，使得RIPK1无法被正常切割，这种改变破坏了RIPK1正常的激活模式，使其活性增加，在某种程度上促进了细胞的凋亡和程序性坏死。
“RIPK1蛋白是调控细胞凋亡、细胞程序性坏死以及炎症信号通路的关键分子，参与胚胎发育、造血系统发育以及免疫稳态维持等多种重要生物学过程，由于细胞的‘生死’平衡被打破，患儿体内炎症因子水平异常升高，并自发产生发烧等炎症表型。”周青表示，团队还发现患儿不同种类的细胞对相同的RIPK1突变有不同的应对措施，提示人体的不同组织和细胞在相同基因型下可以表现出截然不同的表型，这一发现丰富了人类RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。
“易容”逃脱的RIPK1引发细胞死亡
此前，国际权威学术期刊曾报道过小鼠RIPK1突变会导致胚胎期死亡、小鼠RIPK1蛋白的切割对抑制细胞凋亡和坏死起重要作用。对于人类RIPK1切割位点发生变异对控制细胞程序性死亡的重要信号通路和人类健康的影响还未有报道。
“在正常情况下，这种蛋白会被切割，不会引起炎症反应；而无法被正常切割的RIPK1蛋白会引起自身激酶活性的提高，进而导致其介导的细胞凋亡、细胞程序性坏死增加，引起炎症因子的释放，导致炎症反应。”周青介绍道，正如打蛇打七寸，要切割RIPK1蛋白这根“导火线”也必须精准到切割位点。“人体RIPK1蛋白中间结构中有一个名为蛋白酶Caspase-8的切割位点，RIPK1就是在这个关键的‘点’被切割成为两个短片段，不再具有激酶活性。”
据介绍，人体正常情况下，全长的和切割的RIPK1并存，不会发生健康问题。在RIPK1发生突变的病人体内，全长的RIPK1蛋白比例提高，切割的RIPK1减少了。在对致病机制的研究中，科研人员发现患者体内的RIPK1蛋白在这个位点发生了氨基酸突变，使得原本应该被切割的它“毫发无损”，仍然处于全长蛋白状态，就像做了个整容术，“切割机”认不出来也就无从下手。
“这种新型自身炎症性疾病的发病机制是一个恶性循环。”周青说，由于发生基因突变导致RIPK1蛋白无法被蛋白酶精准定位切割，这样一来，它就持续处于激活的状态，导致更多细胞的凋亡和坏死，细胞的凋亡与坏死可激活炎症因子的释放，增加的炎症因子又进一步促进了细胞的死亡。
科研人员在对该患儿的血清和外周血单核细胞研究中，均发现了较高水平的炎症因子。“IL-6、TNF这些炎症因子含量都超级高，特别是病人发烧的时候。”同样在老鼠细胞中也发现，携带有RIPK1该位点突变的小鼠细胞对刺激更敏感，会释放更高水平的炎症因子，同时更趋向于细胞死亡。
“我们还得到了加拿大一个患有相似疾病表型的家系：一位35岁的妇女和她三个儿子患有不明原因的反复发烧，伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。全外显子测序数据的分析结果显示，该家系的RIPK1基因也携带有相同位点的突变。”周青说，团队对两个家系基因组的数据分析和功能实验结果，都证明了RIPK1因为该位点的获得功能性突变导致了疾病。
让潜藏的“罕见病”无处遁形
在这项研究中，科研人员发现炎症因子IL-6在病人体内大量表达及其引发机制，于是在临床中建议使用针对IL-6受体的抑制剂。事实上，对于治疗自身炎症疾病针对不同的炎症反应通路，已经研发出多种不同的生物抑制剂。
“如果能够确定是哪种炎症因子或者哪条炎症信号通路引起的疾病，意味着能够对症下药。”周青介绍道，团队研究进一步发现，皮肤成纤维细胞内，RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下调，细胞内的还原性谷胱甘肽（GSH）含量高，活性氧（ROS）含量低，这些变化部分解释了细胞对不同死亡形式的抵抗。这一现象提示，为应对RIPK1变异导致的对多种刺激的高敏感性，患儿成纤维细胞发展出多种补偿机制来维持机体稳态。
“现有的情况是，在正式治疗前，临床对自身炎症性疾病的整体认识和诊断水平还有待提升。”王晓川说，自身炎症性疾病虽因其遗传性难以根治，但找到致病机理对症下药后，患者通过定期用药也能正常工作、生活。
“当前，学界正加强对自身炎症性疾病致病机理的探索，本次研究是首次发现细胞坏死、细胞凋亡会引起自身炎症性疾病，后续有望从更多临床案例中推导出其他因细胞凋亡引发该病症的致病基因，完善致病基因的家族谱系。”周青表示。
自身炎症性疾病虽被称为罕见病，但其实也有相对庞大的群体。周青介绍说，自己之前做的另一项腔隙性卒中和结节性多动脉炎（DADA2）病例研究，刚开始只有9个病人，但是论文发表后，全世界又相继发现四百多病例。“按照其基因致病突变位点在中国人群的频率推算，可能有将近几十万病人。”
“面对庞大的病人群体，探究人类遗传病致病基因和解析致病机理的科研任务重大而紧急。”周青表示，在层出不穷的“基因奥秘”面前，不仅需要有顶尖的技术支持，更需要社会多方面的联合力量，共同推动科研和临床的发展，造福更多被自身炎症性疾病折磨的病人。来源于科普中国。
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