早上听卖方医药研究员讲“新冠病毒变异”的事情，讲到“RBD突变”和“Furin毗邻突变”的时候我全程懵逼，每个英文字母和中文都看得懂，就是毛意思都没搞明白
现在彻底明白我对个人投资者讲起“10年期国债到期收益率”的时候大家的痛苦感了，投资这活儿就是在不断承认自己是“菜狗”之后找到自己的“合适能力圈”，然后苟着躲起来的过程
现在彻底明白我对个人投资者讲起“10年期国债到期收益率”的时候大家的痛苦感了，投资这活儿就是在不断承认自己是“菜狗”之后找到自己的“合适能力圈”，然后苟着躲起来的过程
谈谈英国发现的新型冠状病毒SARS-CoV-2的新突变株。美国主流媒体今天的头条新闻都是英国发现了SARS-CoV-2的新突变株，并认为该突变株“传播更迅速”，因此英国首相Boris Johnson采取了更为严格的禁令。昨天这一新毒株的序列被上传，看了一下序列后，我觉得该毒株的流行确实值得警惕。
虽然SARS-CoV-2在不断突变，新亚型也陆续出现，但英国的这一新突变株具有特殊性。这一毒株从9月在英国东南部出现，在英国迅速蔓延，目前已经成为伦敦地区的主要毒株。截止到12月10日英国已检测出46710个该毒株的感染者（图2）。华盛顿邮报援引Boris Johnson在公告中指出的，这一毒株的传播速度可能比之前的毒株高达70%。
从疫情开始就一直追踪病毒进化的英国爱丁堡大学教授Andrew Rambaut等昨天在virological.org上传了对这一新突变株序列的分析（图3），指出这个新毒株有17个特殊突变，被命名为B.1.1.7亚型。我们一直强调SARS-CoV-2最特殊的两点：1. RBD上6个关键的交界面氨基酸与ACE2结合；2. 它具有Furin蛋白酶切割位点（https://t.cn/A6hod9GX）。这一新毒株在RBD的6个关键交界面氨基酸中，发生一个突变N501Y（图4）；而Furin切割位点毗邻位置发生了P681H突变。Furin蛋白酶切割位点对SARS-CoV-2的结合宿主细胞能力影响巨大，Furin切割后的S蛋白稳定性降低，因而暴露出开放结构域，从而使S蛋白与人ACE2受体结合亲和力提高了1000倍（https://t.cn/A6q6Tc0d）。因此，在Furin蛋白酶切割位点附近的突变可能会对病毒的结合能力和传染力产生显著影响。
同时，这一毒株发生了S抗原氨基酸删除突变69-70del，这一突变可能有利于病毒逃逸宿主的免疫反应（图4）。虽然N501Y也出现在了南非，但是这一英国毒株与南非毒株501Y.V2具有多个不同突变。尤其是该英国毒株同时出现了RBD突变和Furin毗邻突变，因此在Nextstrain上可见这两个毒株分属不同进化枝。
这个英国新毒株的复制特点、传播特性和对疫苗接种影响等流行病学意义还尚不清楚。估计很快会有研究人员构建假病毒来研究这一毒株对已知中和抗体、康复者血清和疫苗接种者血清的中和反应及T细胞应答，而相关论文很快会被发表。曾多次提到的Fred Hutch研究所的Trevor Bedford认为这一现象可能是与流感病毒类似的抗原漂移现象（antigenic drift）。抗原漂移是病毒学中一个经典现象，它指病毒在自然流行中，其基因组发生个别突变导致病毒抗原的小幅度变异；这种小幅变异不同于病毒重组，不会对病毒流行产生大范围影响。但如果抗原漂移不断积累，且积累的速率不断增强，那么也许在今后的很长一段时间，人们要像接种季节性流感疫苗一样，每隔一段时间需要重新接种COVID-19疫苗来预防突变株。
@知识分子
虽然SARS-CoV-2在不断突变，新亚型也陆续出现，但英国的这一新突变株具有特殊性。这一毒株从9月在英国东南部出现，在英国迅速蔓延，目前已经成为伦敦地区的主要毒株。截止到12月10日英国已检测出46710个该毒株的感染者（图2）。华盛顿邮报援引Boris Johnson在公告中指出的，这一毒株的传播速度可能比之前的毒株高达70%。
从疫情开始就一直追踪病毒进化的英国爱丁堡大学教授Andrew Rambaut等昨天在virological.org上传了对这一新突变株序列的分析（图3），指出这个新毒株有17个特殊突变，被命名为B.1.1.7亚型。我们一直强调SARS-CoV-2最特殊的两点：1. RBD上6个关键的交界面氨基酸与ACE2结合；2. 它具有Furin蛋白酶切割位点（https://t.cn/A6hod9GX）。这一新毒株在RBD的6个关键交界面氨基酸中，发生一个突变N501Y（图4）；而Furin切割位点毗邻位置发生了P681H突变。Furin蛋白酶切割位点对SARS-CoV-2的结合宿主细胞能力影响巨大，Furin切割后的S蛋白稳定性降低，因而暴露出开放结构域，从而使S蛋白与人ACE2受体结合亲和力提高了1000倍（https://t.cn/A6q6Tc0d）。因此，在Furin蛋白酶切割位点附近的突变可能会对病毒的结合能力和传染力产生显著影响。
同时，这一毒株发生了S抗原氨基酸删除突变69-70del，这一突变可能有利于病毒逃逸宿主的免疫反应（图4）。虽然N501Y也出现在了南非，但是这一英国毒株与南非毒株501Y.V2具有多个不同突变。尤其是该英国毒株同时出现了RBD突变和Furin毗邻突变，因此在Nextstrain上可见这两个毒株分属不同进化枝。
这个英国新毒株的复制特点、传播特性和对疫苗接种影响等流行病学意义还尚不清楚。估计很快会有研究人员构建假病毒来研究这一毒株对已知中和抗体、康复者血清和疫苗接种者血清的中和反应及T细胞应答，而相关论文很快会被发表。曾多次提到的Fred Hutch研究所的Trevor Bedford认为这一现象可能是与流感病毒类似的抗原漂移现象（antigenic drift）。抗原漂移是病毒学中一个经典现象，它指病毒在自然流行中，其基因组发生个别突变导致病毒抗原的小幅度变异；这种小幅变异不同于病毒重组，不会对病毒流行产生大范围影响。但如果抗原漂移不断积累，且积累的速率不断增强，那么也许在今后的很长一段时间，人们要像接种季节性流感疫苗一样，每隔一段时间需要重新接种COVID-19疫苗来预防突变株。
@知识分子
新冠病毒太狡猾？南开学者发现“自然进化”完全可能！
狡猾的新冠病毒是人造还是自然进化？科学界一直试图用证据说话。
现在，南开大学生命科学学院副教授高山等，在ResearchGate网站发表预印本文章（未经同行评议、未正式发表）《2019新型冠状病毒获得Furin酶切位点的突变模型》给出最新证据：根据他们提出的“非中性突变理论”，蝙蝠携带的冠状病毒有可能通过短期自然进化得到弗林酶切位点。该发现或将从根本上击碎新冠病毒“人造论”。
新冠病毒太狡猾？南开学者发现“自然进化”完全可能！
“人造论”的一个关键“证据”是，新冠病毒基因组疑似含有“弗林”（Furin）酶切位点，该序列在蝙蝠携带的冠状病毒中并不存在，引入它需要插入一段由4个密码子、共12个核苷酸组成的特殊序列。根据传统的分子进化中性学说，短期自然进化几乎没有可能导致如此长的序列插入。中外科学家还发现，弗林酶切位点很可能是导致新冠病毒传染性强的“元凶”之一。
这些巧合给“人造论”甚至“阴谋论”留下了充足的想象空间，英国《每日快报》等媒体曾撰文宣称，上述序列由“设计者”为了增强病毒传染性人为插入。
这段“超长”的特殊序列，真的能证明新冠病毒源于人造吗？高山对科技日报记者继续解释最新发现——
“传统的分子进化中性学说认为，绝大多数基因变异是中性突变，并不改变编码的氨基酸类型，很少出现核苷酸的插入、删除等。但根据我们此前对动物线粒体突变的研究，非中性突变是大量存在的。中性进化学说提出时（1968年）受当时技术限制，无法观察到这些突变，因此出现了统计偏差。”
高山解释，非中性突变中一种名为“短串联重复序列的拷贝数变异（即1个或多个核苷酸重复次数的变异，例如由‘AAA’变为‘AAAAAA’等）”的突变，是导致核苷酸插入、删除的主要原因。
新冠病毒太狡猾？南开学者发现“自然进化”完全可能！
高山表示，通过分析已公开的高通量测序数据，我们发现在新冠病毒相比蝙蝠携带冠状病毒的主要突变位点中，同样大量存在非中性突变。“当前已发布的相关研究都没有考虑这种非中性突变，因此无法解释弗林酶切位点的。”
按照高山团队最新提出的“非中性突变理论”，插入的特殊序列可以明显地划分为两段各由6个相同核苷酸组成的序列，并据此推断这两段序列很可能正是分别通过短串联重复序列的拷贝数变异获得。这种插入变异完成后，只需再发生几个中性突变，弗林酶切位点就出现了。
高山特别指出，公开基因组数据库中有大量证据支持上述机制。特别是我们发现一种禽流感病毒通过自然进化插入了一个12个核苷酸的特殊序列，并因此获得弗林酶切位点，该变异也能用“非中性突变理论”进行合理解释。
上述证据，很有力地证明蝙蝠携带的冠状病毒可以“如法炮制”。
“除了自然突变，基因重组也是快速插入较长序列的可能路径。”高山补充道，但根据现有数据，只有慢生单胞菌基因组中含有完全相同的特殊序列，其遗传物质为双链DNA，新冠病毒遗传物质为单链RNA，目前没有任何分子机制支持二者间可以发生基因重组，因此这种可能性基本可以排除。
狡猾的新冠病毒是人造还是自然进化？科学界一直试图用证据说话。
现在，南开大学生命科学学院副教授高山等，在ResearchGate网站发表预印本文章（未经同行评议、未正式发表）《2019新型冠状病毒获得Furin酶切位点的突变模型》给出最新证据：根据他们提出的“非中性突变理论”，蝙蝠携带的冠状病毒有可能通过短期自然进化得到弗林酶切位点。该发现或将从根本上击碎新冠病毒“人造论”。
新冠病毒太狡猾？南开学者发现“自然进化”完全可能！
“人造论”的一个关键“证据”是，新冠病毒基因组疑似含有“弗林”（Furin）酶切位点，该序列在蝙蝠携带的冠状病毒中并不存在，引入它需要插入一段由4个密码子、共12个核苷酸组成的特殊序列。根据传统的分子进化中性学说，短期自然进化几乎没有可能导致如此长的序列插入。中外科学家还发现，弗林酶切位点很可能是导致新冠病毒传染性强的“元凶”之一。
这些巧合给“人造论”甚至“阴谋论”留下了充足的想象空间，英国《每日快报》等媒体曾撰文宣称，上述序列由“设计者”为了增强病毒传染性人为插入。
这段“超长”的特殊序列，真的能证明新冠病毒源于人造吗？高山对科技日报记者继续解释最新发现——
“传统的分子进化中性学说认为，绝大多数基因变异是中性突变，并不改变编码的氨基酸类型，很少出现核苷酸的插入、删除等。但根据我们此前对动物线粒体突变的研究，非中性突变是大量存在的。中性进化学说提出时（1968年）受当时技术限制，无法观察到这些突变，因此出现了统计偏差。”
高山解释，非中性突变中一种名为“短串联重复序列的拷贝数变异（即1个或多个核苷酸重复次数的变异，例如由‘AAA’变为‘AAAAAA’等）”的突变，是导致核苷酸插入、删除的主要原因。
新冠病毒太狡猾？南开学者发现“自然进化”完全可能！
高山表示，通过分析已公开的高通量测序数据，我们发现在新冠病毒相比蝙蝠携带冠状病毒的主要突变位点中，同样大量存在非中性突变。“当前已发布的相关研究都没有考虑这种非中性突变，因此无法解释弗林酶切位点的。”
按照高山团队最新提出的“非中性突变理论”，插入的特殊序列可以明显地划分为两段各由6个相同核苷酸组成的序列，并据此推断这两段序列很可能正是分别通过短串联重复序列的拷贝数变异获得。这种插入变异完成后，只需再发生几个中性突变，弗林酶切位点就出现了。
高山特别指出，公开基因组数据库中有大量证据支持上述机制。特别是我们发现一种禽流感病毒通过自然进化插入了一个12个核苷酸的特殊序列，并因此获得弗林酶切位点，该变异也能用“非中性突变理论”进行合理解释。
上述证据，很有力地证明蝙蝠携带的冠状病毒可以“如法炮制”。
“除了自然突变，基因重组也是快速插入较长序列的可能路径。”高山补充道，但根据现有数据，只有慢生单胞菌基因组中含有完全相同的特殊序列，其遗传物质为双链DNA，新冠病毒遗传物质为单链RNA，目前没有任何分子机制支持二者间可以发生基因重组，因此这种可能性基本可以排除。
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