一年多好像终于平静了 当初那么的喜欢在未见的这一年真的平静了好多 每天还是会想起他只是他在记忆里出现的越来越少 甚至有时好多天我都想不起来 真的的差点以为可能放下了 可那日一见 心里的万般思念 又波涛汹涌而来 怎么也压不住 吃饭的期间 我连半点头都不敢抬 一直低头玩儿手机 假装很平静 却不知再抬头看他一眼 或许眼泪就会止不住的流出来 那么那么爱过的人 而且又爱了那么多年 再见时依旧深爱 原来爱一个人 真的不问原则 不在乎他是怎样的人 只要他出现 那就是最好的
你好22岁的周柯宇
认识你的时候你是18岁，那一年你踏上了海花岛从凛冬到初夏，那一年海风中吹的都是梦想的味道；
19岁的周柯宇开始逐渐变成大明星的模样，拥有了很多第一次，第一次红毯，第一个超大的舞台，第一次个人站台，第一封个人杂志，第一次飞行综艺，这一年在前行中也夹杂着许多委屈，这一年我最大的愿望是希望舞台上永远有只为你亮起的灯；
20岁的周柯宇拥有了第一个个人常驻综艺，走进大众视野后拍摄了第一个角色易扬，第一首cover百万收藏的黄昏晓温暖了一整个冬天，第一首电视剧OST超420w人使用的我的眼里只有你，第一次去海外开演唱会，在盛大的舞台上举办了完美的毕业礼。这一年的你好像终于有机会展露自己的锋芒，我满怀希翼看你奔赴更广阔的天地；
21岁是极速奔跑的一年，这一年你很少停下脚步，你拥有了第一张属于自己的个人专辑，第一次开个人巡演，第一次拍古装，千麟、宋丛一个个角色接踵而至，你的名字再也没有任何前缀你自己“周柯宇”被更多人所熟知，我希望你这一年所有的辛苦可以拾阶而行静待天光；
22岁的周柯宇此刻也在迎接新的挑战，而我永远会是你忠实的粉丝，忠实的观众，忠实支持者，祝你生日快乐，一直快乐，永远快乐！
@周柯宇
.#周柯宇0517生日快乐#
.#周柯宇 廿二共赴漫天星驿#
认识你的时候你是18岁，那一年你踏上了海花岛从凛冬到初夏，那一年海风中吹的都是梦想的味道；
19岁的周柯宇开始逐渐变成大明星的模样，拥有了很多第一次，第一次红毯，第一个超大的舞台，第一次个人站台，第一封个人杂志，第一次飞行综艺，这一年在前行中也夹杂着许多委屈，这一年我最大的愿望是希望舞台上永远有只为你亮起的灯；
20岁的周柯宇拥有了第一个个人常驻综艺，走进大众视野后拍摄了第一个角色易扬，第一首cover百万收藏的黄昏晓温暖了一整个冬天，第一首电视剧OST超420w人使用的我的眼里只有你，第一次去海外开演唱会，在盛大的舞台上举办了完美的毕业礼。这一年的你好像终于有机会展露自己的锋芒，我满怀希翼看你奔赴更广阔的天地；
21岁是极速奔跑的一年，这一年你很少停下脚步，你拥有了第一张属于自己的个人专辑，第一次开个人巡演，第一次拍古装，千麟、宋丛一个个角色接踵而至，你的名字再也没有任何前缀你自己“周柯宇”被更多人所熟知，我希望你这一年所有的辛苦可以拾阶而行静待天光；
22岁的周柯宇此刻也在迎接新的挑战，而我永远会是你忠实的粉丝，忠实的观众，忠实支持者，祝你生日快乐，一直快乐，永远快乐！
@周柯宇
.#周柯宇0517生日快乐#
.#周柯宇 廿二共赴漫天星驿#
昨天上线的这篇《Nature》堪称王炸，虽然“Accelerated Article Preview”不是稀罕事，但是这一年来新冠相关的paper很少出现这种情况。就咱感觉这基本上是给目前的mRNA和全长spike路线敲响丧钟。
https://t.cn/A6HfjnQ0
（Tips：本文有预印本，在图2，需要看机翻的朋友可以点开这个链接：https://t.cn/A6HfjnQW）
先介绍一些术语，以免看不明白，1273（mRNA-1273）是原始株疫苗，351是贝塔，529是BA.1，211是原始株+贝塔二价，214是原始株+BA.1二价，222是原始株+BA.4/5二价；231是BA.5+XBB.1.5，815是XBB.1.5单价。跟在毒株代号后头的Dp，指的是利用磁珠去除对该毒株有中和活性的抗体。
这个paper的内容是什么呢？就是根据小鼠和智人不同的疫苗接种情况，来判断原始株免疫原罪对异源接种的影响，其中包含了各种不常见的疫苗毒株。小鼠和智人的接种方案详见下文。
疫苗接种次数和种类会影响免疫原罪，根据接种顺序的不同，特异性抗体水平也会不同，小鼠实验结果如图（图3）
原始株spike特异IgG抗体方面，1273/1273和529/1273一致（中位数36%），BA.1特异性IgG方面，529/529和1273/529一致（中位数16%），绝大部分都是交叉中和抗体。
随着接种针数增加，针对某一毒株的特异性抗体比例也在减少，三针小鼠BA.1特异性反应1273/1273/529只有6%，而529/529/529具有19%；
四针小鼠中，1273/1273/529/529和529/529/529/529的BA.1特异性抗体比例分别为5%和20%，而且第二次异源加强后，12只小鼠里仅有8只产生了BA.1 特异性抗体。
这表明先前抗原暴露的数量决定了血清抗体反应，同源异源1：1的情况下能够诱导异源特异性抗体，接种超过两针同源疫苗后，两针异源疫苗仅能部分减轻先前疫苗的原罪，产生少量有助于中和的异源特异性抗体。
未感染的智人队列里（图4），1273/1273/351和1273/1273/211都不能诱导明显的β-spike特异性抗体反应；第三针异源增强不能诱导足够的β特异性抗体，这表明反应是由初级系列即前两针决定的；
到了1273/1273/1273/214（图5），尽管二价苗将原始株和BA.1的结合滴度增加2.8倍和3.1倍，中和滴度增加2.8 倍和 1.8 倍。但基本不诱导BA.1 spike特异性抗体。
换成BA.5的222，结合滴度和中和滴度增加比例更高，但15个人中只有2人检出低水平的BA.5 spike特异性抗体
第五针未感染队列（图6），换成了XBB.1.5疫苗，二价 BA.5/XBB.1.5 疫苗将结合滴度提高至5.7 倍和 6.6 倍，但是诱导的spike特异性IgG超过90%会与原始株和BA.5反应，血清抗体对BA.5和XBB.1.5 spike蛋白的反应性增加，但并未观测到BA.5或XBB.1.5 spike特异性抗体的明显诱导。
换成单价XBB.1.5加强后（图7），针对原始株和XBB.1.5 spike的抗体滴度同样增加4.5 倍和 5.7 倍，中和活性3.0倍和6.6倍，原始株spike特异性抗体从27%降至12%，加强后14名个体仅有3人观察到低水平的XBB.1.5 spike特异性抗体。表明XBB.1.5中和活性完全由原始株spike的交叉抗体所介导
分别比较 NTD、RBD、S2亚基 和spike对中和抗体的影响。去除相应部位的中和抗体后发现，RBD对中和滴度的奉献最大，其次是NTD，而S2亚基没有影响。加强前XBB.1.5的中和滴度较差。
加强后，血清能够中和 XBB.1.5 假病毒，并且这种活性完全由抗 RBD 抗体介导。EG.5.1和BA.2.86同理（图8 图9）。
对比预印本新增了混合免疫的实验。在混合免疫个体中，S2亚基对原始株的中和滴度起到了一定作用。另外使用远缘的非典、MERS和另一款冠状病毒的测试表明，S2亚基对抗原距离更远的血清中和滴度奉献更大。
实验部分到此结束，那能从这个paper得出什么结论呢？首先mRNA疫苗的免疫原罪存在剂数区别，一针mRNA引发的血清反应印迹最小，可通过同种异源加强减少印迹。
两针或超过两针同源，即使是异源接种也只能部分缓解，可能需要同等数量毒株对应的免疫事件提高特异性抗体。
其次，基于接种顺序和接种剂数可以得知，原始株mRNA疫苗对智人的免疫原罪之深难以想象，在曹云龙老师的《Nature》里，两次奥密克戎的免疫事件足以大幅改善灭活疫苗的原罪。
而即使以毒攻毒，两次奥密克戎mRNA疫苗接触对智人的效果依旧拙计。.现在智人对奥密克戎的加强剂的抗体反应，都源自历史原始株疫苗接种。
最后，决定交叉中和抗体结合能力的，是spike蛋白上的RBD结合域，而非整个spike蛋白，NTD提供了一小部分中和能力，而S2亚基对抗原距离较远的毒株有一定效果，也许未来能派上用场。
这些结论对咱们有啥启示？免疫事件较少的情况下，接种疫苗不能先考虑原罪过强的mRNA，应该优选RBD路线，全长spike要往后稍稍。
接种过多针mRNA的朋友该怎么办？要么更换抗原路线，要么照旧接种原始株疫苗靠交叉抗体摆烂，要么放任自流彻底摆脱免疫原罪，又或者多接种最新款疫苗洗掉原罪，反正带英有自费接种，将来也会推广到全球。
然而只依赖中和能力不够强的交叉抗体抵御感染，那抗体提供的保护力相当有限，疫苗效力只会愈发拉跨；就算能够自费接种，去年流行XBB.1.5，今年流行的是JN.1，刚洗完一个又要面对另一个，这已经不是吃尾气的程度了。
其实科学界未尝没有认识到全长spike蛋白的问题，先前有一篇《PNAS》就对S2亚基路线进行探讨，结果不怎么乐观（图10）；Moderna也对NTD和RBD路线的疫苗展开研究，可惜到了24年，要想推出上市可没有21年这么容易。
https://t.cn/A6HfjnQl
这个paper算是给Moderna的mRNA新冠疫苗一个大逼兜。但至少Moderna留了一条后路（图11），不知道Pfizer打算怎么解决原罪问题呢？
https://t.cn/A6j7lF8E
mRNA的免疫原罪花了4年多才勉强搞明白，到现在为止也没有很好的解决方案，现在mRNA仿佛智子一般，既锁定了大部分智人的体液免疫，也锁死了新冠疫苗的发展，即使目前有很多新路线的在研疫苗，但重新开始改善疫苗原罪又谈何容易。
好在，咱所处的这片土地，至少给咱提供了不少选择，真好。
https://t.cn/A6HfjnQ0
（Tips：本文有预印本，在图2，需要看机翻的朋友可以点开这个链接：https://t.cn/A6HfjnQW）
先介绍一些术语，以免看不明白，1273（mRNA-1273）是原始株疫苗，351是贝塔，529是BA.1，211是原始株+贝塔二价，214是原始株+BA.1二价，222是原始株+BA.4/5二价；231是BA.5+XBB.1.5，815是XBB.1.5单价。跟在毒株代号后头的Dp，指的是利用磁珠去除对该毒株有中和活性的抗体。
这个paper的内容是什么呢？就是根据小鼠和智人不同的疫苗接种情况，来判断原始株免疫原罪对异源接种的影响，其中包含了各种不常见的疫苗毒株。小鼠和智人的接种方案详见下文。
疫苗接种次数和种类会影响免疫原罪，根据接种顺序的不同，特异性抗体水平也会不同，小鼠实验结果如图（图3）
原始株spike特异IgG抗体方面，1273/1273和529/1273一致（中位数36%），BA.1特异性IgG方面，529/529和1273/529一致（中位数16%），绝大部分都是交叉中和抗体。
随着接种针数增加，针对某一毒株的特异性抗体比例也在减少，三针小鼠BA.1特异性反应1273/1273/529只有6%，而529/529/529具有19%；
四针小鼠中，1273/1273/529/529和529/529/529/529的BA.1特异性抗体比例分别为5%和20%，而且第二次异源加强后，12只小鼠里仅有8只产生了BA.1 特异性抗体。
这表明先前抗原暴露的数量决定了血清抗体反应，同源异源1：1的情况下能够诱导异源特异性抗体，接种超过两针同源疫苗后，两针异源疫苗仅能部分减轻先前疫苗的原罪，产生少量有助于中和的异源特异性抗体。
未感染的智人队列里（图4），1273/1273/351和1273/1273/211都不能诱导明显的β-spike特异性抗体反应；第三针异源增强不能诱导足够的β特异性抗体，这表明反应是由初级系列即前两针决定的；
到了1273/1273/1273/214（图5），尽管二价苗将原始株和BA.1的结合滴度增加2.8倍和3.1倍，中和滴度增加2.8 倍和 1.8 倍。但基本不诱导BA.1 spike特异性抗体。
换成BA.5的222，结合滴度和中和滴度增加比例更高，但15个人中只有2人检出低水平的BA.5 spike特异性抗体
第五针未感染队列（图6），换成了XBB.1.5疫苗，二价 BA.5/XBB.1.5 疫苗将结合滴度提高至5.7 倍和 6.6 倍，但是诱导的spike特异性IgG超过90%会与原始株和BA.5反应，血清抗体对BA.5和XBB.1.5 spike蛋白的反应性增加，但并未观测到BA.5或XBB.1.5 spike特异性抗体的明显诱导。
换成单价XBB.1.5加强后（图7），针对原始株和XBB.1.5 spike的抗体滴度同样增加4.5 倍和 5.7 倍，中和活性3.0倍和6.6倍，原始株spike特异性抗体从27%降至12%，加强后14名个体仅有3人观察到低水平的XBB.1.5 spike特异性抗体。表明XBB.1.5中和活性完全由原始株spike的交叉抗体所介导
分别比较 NTD、RBD、S2亚基 和spike对中和抗体的影响。去除相应部位的中和抗体后发现，RBD对中和滴度的奉献最大，其次是NTD，而S2亚基没有影响。加强前XBB.1.5的中和滴度较差。
加强后，血清能够中和 XBB.1.5 假病毒，并且这种活性完全由抗 RBD 抗体介导。EG.5.1和BA.2.86同理（图8 图9）。
对比预印本新增了混合免疫的实验。在混合免疫个体中，S2亚基对原始株的中和滴度起到了一定作用。另外使用远缘的非典、MERS和另一款冠状病毒的测试表明，S2亚基对抗原距离更远的血清中和滴度奉献更大。
实验部分到此结束，那能从这个paper得出什么结论呢？首先mRNA疫苗的免疫原罪存在剂数区别，一针mRNA引发的血清反应印迹最小，可通过同种异源加强减少印迹。
两针或超过两针同源，即使是异源接种也只能部分缓解，可能需要同等数量毒株对应的免疫事件提高特异性抗体。
其次，基于接种顺序和接种剂数可以得知，原始株mRNA疫苗对智人的免疫原罪之深难以想象，在曹云龙老师的《Nature》里，两次奥密克戎的免疫事件足以大幅改善灭活疫苗的原罪。
而即使以毒攻毒，两次奥密克戎mRNA疫苗接触对智人的效果依旧拙计。.现在智人对奥密克戎的加强剂的抗体反应，都源自历史原始株疫苗接种。
最后，决定交叉中和抗体结合能力的，是spike蛋白上的RBD结合域，而非整个spike蛋白，NTD提供了一小部分中和能力，而S2亚基对抗原距离较远的毒株有一定效果，也许未来能派上用场。
这些结论对咱们有啥启示？免疫事件较少的情况下，接种疫苗不能先考虑原罪过强的mRNA，应该优选RBD路线，全长spike要往后稍稍。
接种过多针mRNA的朋友该怎么办？要么更换抗原路线，要么照旧接种原始株疫苗靠交叉抗体摆烂，要么放任自流彻底摆脱免疫原罪，又或者多接种最新款疫苗洗掉原罪，反正带英有自费接种，将来也会推广到全球。
然而只依赖中和能力不够强的交叉抗体抵御感染，那抗体提供的保护力相当有限，疫苗效力只会愈发拉跨；就算能够自费接种，去年流行XBB.1.5，今年流行的是JN.1，刚洗完一个又要面对另一个，这已经不是吃尾气的程度了。
其实科学界未尝没有认识到全长spike蛋白的问题，先前有一篇《PNAS》就对S2亚基路线进行探讨，结果不怎么乐观（图10）；Moderna也对NTD和RBD路线的疫苗展开研究，可惜到了24年，要想推出上市可没有21年这么容易。
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好在，咱所处的这片土地，至少给咱提供了不少选择，真好。
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