英国人排的全球最聪明，智商最高国家城市排行榜。我们可以看到，智商最高的前四个都是华人国家地区，新加坡，中国，香港，中国台湾，厉害了，大中华威武。还有 韩国，日本，儒家文化圈。新加坡也是厉害，那么小的地方竟然占两项第一。
日本排名第一，瑞士排名第二，我国排名第三，美国第四，荷兰第五。
这种排名是根据三项指标，首先是根据诺贝尔获奖人数，获奖人数越多，排名越靠前。然后是根据国民的智力智商，智商越高，排名越靠前。最后是根据每个国家或城市小学生的考试成绩，成绩越好，排名越靠前。
日本排名第一，瑞士排名第二，我国排名第三，美国第四，荷兰第五。
这种排名是根据三项指标，首先是根据诺贝尔获奖人数，获奖人数越多，排名越靠前。然后是根据国民的智力智商，智商越高，排名越靠前。最后是根据每个国家或城市小学生的考试成绩，成绩越好，排名越靠前。
今天BNT162b1疫苗在中国的I期临床试验结果，发表在了Nature Med上。
一
首先大家要理清楚几家公司和这个疫苗的关系。这个mRNA疫苗的核心技术掌握在德国BioNTech手里，美国辉瑞和中国复星则负责疫苗的临床试验开展、各国上市申请等。
按照时间来算，复星跟BioNTech的签约还比辉瑞更早几天，大中华地区（中国大陆+港澳台地区）的上市申请和销售都归复星，辉瑞拿到的合同是大中华地区以外的国家。
所以从本质上来说，辉瑞/BioNTech疫苗和复星/BioNTech疫苗（复必泰）是同一种疫苗。
有人问为啥复星不一口气把全世界的销售权全签下来，根据小道消息，这背后主要有两个原因。
第一，复星最早跟BioNTech接触的时候是2020年2月初，当时中国的疫情最严重，所以签中国的总代也算合情合理。新冠疫情后来在全球发展成现在这个样子，出乎了大多数人（包括专业人士）的意料。
第二，复星也不是不想签全世界，是确实没有辉瑞这种能力。医药本身是重监管的一个领域，在国际上市的话，没有很强的government relationship是做不下来的，整个上市过程需要技术和市场的多维运作和协调能力，复星在这方面和辉瑞还是有着巨大差距的。
二
还有很重要的一点，实际上辉瑞干的活比复星多很多，这个疫苗生产的关键工艺是靠辉瑞解决的。
作为一种mRNA疫苗，辉瑞疫苗的生产工艺和传统疫苗有很大的区别。在过去的半年时间内，辉瑞的工程师通过不断改进工艺，将疫苗的生产周期从一开始的120天压缩到了64天，从而有效提高了疫苗的供应速度。
可能有人觉得两个月也挺长的。那么我们做个对比，一支普通流感疫苗的生产周期，大概需要4~6个月时间。
辉瑞疫苗的生产比较复杂，而且分散在美国（或德国）多个地方，可以分为以下四个步骤：
1. 复制DNA
地点：密苏里州圣路易斯工厂
时间：17天
这一步结束后，产品将被运到马萨诸塞州
2. DNA→mRNA
地点：马萨诸塞州
时间：16天
这一步结束后，产品将被运到密歇根州
3. 添加LNP（脂质纳米颗粒）
地点：密歇根州
时间：12天
4. 测试并封装
地点：密歇根州
时间：19天
具体每一步做什么，可以看一下图1~图4（图源WSJ，Chrome浏览器翻译，可点击大图）。这其中最关键的一步是第3步，添加LNP，LNP也是目前mRNA疫苗制造中最稀缺的成分。
现在全球的辉瑞疫苗中，辉瑞和BioNTech的产量大概是1：1，两个公司都在扩大自己的合作公司，向传统的制药巨头默沙东、赛诺菲和诺华也加入了辉瑞疫苗的生产当中，预计可以实现今年生产20亿支疫苗的目标。
三
说完了辉瑞疫苗如何生产出来，我们再说说疫苗本身。
关于Nature这个研究结果我就不展开说了，我觉得现在公布这个研究，值得解析的点不是很多，连真实世界研究都出来大把了，再去看I期研究没啥大意思。就好比林皇现在都称霸欧洲了，你还搁这儿评论他小时候指导C罗踢球的视频。
这边说点别的，就是BNT162b1，有相关了解的朋友可能会发现，它并不是现在广泛使用的BNT162b2（注意看最后一位数字）。
实际上，在BioNTech最早选择出的四种候选疫苗中，除了BNT162b2，还有另外三种分别是BNT162a1、BNT162b1和BNT162c2，这四种候选疫苗的主要区别在于抗原靶点和剂数（图5）。
比如BNT162b1设计的抗原靶点是RBD三聚体，而BNT162b2用的则是使用S-2P 技术的S蛋白全长（图6），简单来说，RBD是S蛋白的其中一部分，也是新冠病毒连接宿主细胞的关键部位。
BNT162b1和BNT162b2都通过了早期的临床试验，但最终进入III期临床并成功上市的是BNT162b2。
辉瑞和BioNTech最终放弃BNT162b1的原因有几个。
保护力：两者大体相同。在完整接种疫苗7天后，两个疫苗激发的中和抗体GMT基本一致，达到康复者血清的3.8倍（18~55岁人群）。而在细胞免疫方面，由于使用了更完整的抗原（BNT162b2是S蛋白全长，BNT162b1只是其中一部分），BNT162b2诱导了更强的CD4+和CD8+T细胞反应（图7、图8）。
副作用：BNT162b1更大一些，这是后来被放弃的重要原因。在I期临床试验当中，在同样剂量组打完第二针出现发热38~38.9℃，BNT162b1的出现概率分别是75%（中青年组）和33%（老年组），而BNT162b2的出现概率分别是17%和8%（图9）。而在严重的全身不良反应方面，BNT162b2的出现概率也比BNT162b1更低一些。
那么BNT162b2就没有缺点了吗？也不是。还是跟它的抗原有关。使用了更长的抗原（表达S蛋白全长），这也就意味着该mRNA更不稳定，在体内更容易讲解，所以BNT162b2的保存温度达到了非常苛刻的零下70℃。
我们再举个栗子，Moderna疫苗。同样使用S蛋白全长的一代目1273，需要零下20℃保存，而正在研发的二代目1283可以在2~8℃的普通冰箱保存，原因就在于二代目采取了缩短的抗原。
虽然保存条件苛刻，但是由于相似的保护力和更小的副作用，辉瑞和BioNTech最终还是选择了BNT162b2。
所以，这也是我个人认为Nature这篇论文意义不大的原因，因为走到最后的并不是BNT162b1这个疫苗，而是最终经历了II/III期临床试验、并在真实世界研究中交出高分答卷的BNT162b2。
期待复必泰在中国大陆的早日上市。
#庄医生的疫情笔记# #健康科普季#
一
首先大家要理清楚几家公司和这个疫苗的关系。这个mRNA疫苗的核心技术掌握在德国BioNTech手里，美国辉瑞和中国复星则负责疫苗的临床试验开展、各国上市申请等。
按照时间来算，复星跟BioNTech的签约还比辉瑞更早几天，大中华地区（中国大陆+港澳台地区）的上市申请和销售都归复星，辉瑞拿到的合同是大中华地区以外的国家。
所以从本质上来说，辉瑞/BioNTech疫苗和复星/BioNTech疫苗（复必泰）是同一种疫苗。
有人问为啥复星不一口气把全世界的销售权全签下来，根据小道消息，这背后主要有两个原因。
第一，复星最早跟BioNTech接触的时候是2020年2月初，当时中国的疫情最严重，所以签中国的总代也算合情合理。新冠疫情后来在全球发展成现在这个样子，出乎了大多数人（包括专业人士）的意料。
第二，复星也不是不想签全世界，是确实没有辉瑞这种能力。医药本身是重监管的一个领域，在国际上市的话，没有很强的government relationship是做不下来的，整个上市过程需要技术和市场的多维运作和协调能力，复星在这方面和辉瑞还是有着巨大差距的。
二
还有很重要的一点，实际上辉瑞干的活比复星多很多，这个疫苗生产的关键工艺是靠辉瑞解决的。
作为一种mRNA疫苗，辉瑞疫苗的生产工艺和传统疫苗有很大的区别。在过去的半年时间内，辉瑞的工程师通过不断改进工艺，将疫苗的生产周期从一开始的120天压缩到了64天，从而有效提高了疫苗的供应速度。
可能有人觉得两个月也挺长的。那么我们做个对比，一支普通流感疫苗的生产周期，大概需要4~6个月时间。
辉瑞疫苗的生产比较复杂，而且分散在美国（或德国）多个地方，可以分为以下四个步骤：
1. 复制DNA
地点：密苏里州圣路易斯工厂
时间：17天
这一步结束后，产品将被运到马萨诸塞州
2. DNA→mRNA
地点：马萨诸塞州
时间：16天
这一步结束后，产品将被运到密歇根州
3. 添加LNP（脂质纳米颗粒）
地点：密歇根州
时间：12天
4. 测试并封装
地点：密歇根州
时间：19天
具体每一步做什么，可以看一下图1~图4（图源WSJ，Chrome浏览器翻译，可点击大图）。这其中最关键的一步是第3步，添加LNP，LNP也是目前mRNA疫苗制造中最稀缺的成分。
现在全球的辉瑞疫苗中，辉瑞和BioNTech的产量大概是1：1，两个公司都在扩大自己的合作公司，向传统的制药巨头默沙东、赛诺菲和诺华也加入了辉瑞疫苗的生产当中，预计可以实现今年生产20亿支疫苗的目标。
三
说完了辉瑞疫苗如何生产出来，我们再说说疫苗本身。
关于Nature这个研究结果我就不展开说了，我觉得现在公布这个研究，值得解析的点不是很多，连真实世界研究都出来大把了，再去看I期研究没啥大意思。就好比林皇现在都称霸欧洲了，你还搁这儿评论他小时候指导C罗踢球的视频。
这边说点别的，就是BNT162b1，有相关了解的朋友可能会发现，它并不是现在广泛使用的BNT162b2（注意看最后一位数字）。
实际上，在BioNTech最早选择出的四种候选疫苗中，除了BNT162b2，还有另外三种分别是BNT162a1、BNT162b1和BNT162c2，这四种候选疫苗的主要区别在于抗原靶点和剂数（图5）。
比如BNT162b1设计的抗原靶点是RBD三聚体，而BNT162b2用的则是使用S-2P 技术的S蛋白全长（图6），简单来说，RBD是S蛋白的其中一部分，也是新冠病毒连接宿主细胞的关键部位。
BNT162b1和BNT162b2都通过了早期的临床试验，但最终进入III期临床并成功上市的是BNT162b2。
辉瑞和BioNTech最终放弃BNT162b1的原因有几个。
保护力：两者大体相同。在完整接种疫苗7天后，两个疫苗激发的中和抗体GMT基本一致，达到康复者血清的3.8倍（18~55岁人群）。而在细胞免疫方面，由于使用了更完整的抗原（BNT162b2是S蛋白全长，BNT162b1只是其中一部分），BNT162b2诱导了更强的CD4+和CD8+T细胞反应（图7、图8）。
副作用：BNT162b1更大一些，这是后来被放弃的重要原因。在I期临床试验当中，在同样剂量组打完第二针出现发热38~38.9℃，BNT162b1的出现概率分别是75%（中青年组）和33%（老年组），而BNT162b2的出现概率分别是17%和8%（图9）。而在严重的全身不良反应方面，BNT162b2的出现概率也比BNT162b1更低一些。
那么BNT162b2就没有缺点了吗？也不是。还是跟它的抗原有关。使用了更长的抗原（表达S蛋白全长），这也就意味着该mRNA更不稳定，在体内更容易讲解，所以BNT162b2的保存温度达到了非常苛刻的零下70℃。
我们再举个栗子，Moderna疫苗。同样使用S蛋白全长的一代目1273，需要零下20℃保存，而正在研发的二代目1283可以在2~8℃的普通冰箱保存，原因就在于二代目采取了缩短的抗原。
虽然保存条件苛刻，但是由于相似的保护力和更小的副作用，辉瑞和BioNTech最终还是选择了BNT162b2。
所以，这也是我个人认为Nature这篇论文意义不大的原因，因为走到最后的并不是BNT162b1这个疫苗，而是最终经历了II/III期临床试验、并在真实世界研究中交出高分答卷的BNT162b2。
期待复必泰在中国大陆的早日上市。
#庄医生的疫情笔记# #健康科普季#
【爱马仕第一季度收入增长44%，亚洲市场表现亮眼】4月22日，爱马仕（HERMÈS）发布2021年第一季度财报。报告期内，爱马仕收入为20.84亿欧元，按固定汇率增长44%，与2019年第一季度相比，有机收入增长了33%，财报称这主要得益于亚洲市场和日本市场的出色表现。
第一季度，受大中华地区高度活跃的各类活动以及韩国、泰国、新加坡和澳大利亚持续举办的活动推动，除日本以外的亚洲市场收入同比增长94%；日本市场实现了20%的稳定增长。另外，欧洲大部分国家第一季度仍受到疫情限制，游客流量下降，不过部分下滑被当地忠诚度较高的客户和在线销售增长抵消。https://t.cn/A6cWtNl6
第一季度，受大中华地区高度活跃的各类活动以及韩国、泰国、新加坡和澳大利亚持续举办的活动推动，除日本以外的亚洲市场收入同比增长94%；日本市场实现了20%的稳定增长。另外，欧洲大部分国家第一季度仍受到疫情限制，游客流量下降，不过部分下滑被当地忠诚度较高的客户和在线销售增长抵消。https://t.cn/A6cWtNl6
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